藥品生產(chǎn)管理(二)

1、第六講 藥品生產(chǎn)管理(二)回顧藥品生產(chǎn)企業(yè)“一證一照”及審批權(quán)限GMP概念GMP“四個一切”基本原則“六個所有”的要求5P要求本堂課知識目標(biāo)掌握掌握GMP潔凈區(qū)潔凈級別等級、個人健康及衛(wèi)生要求、生產(chǎn)管理要求、GMP認(rèn)證權(quán)限熟悉熟悉潔凈室工藝衛(wèi)生要求、生產(chǎn)質(zhì)量管理要求了解了解廠房要求與GMP認(rèn)證程序。 第五章第五章 藥品生產(chǎn)管理（二）藥品生產(chǎn)管理（二）一、一、GMP適用范圍及實施精髓適用范圍及實施精髓1、適用范圍適用范圍：藥物制劑生產(chǎn)的全過程藥物制劑生產(chǎn)的全過程原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵工序：精制、干燥、包裝原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵工序：精制、干燥、包裝2、實施GMP的精髓GMP有章可循有據(jù)可查照章辦事GMP目的

2、示意圖二、二、GMP的主要內(nèi)容的主要內(nèi)容（一）（一）機構(gòu)與人員機構(gòu)與人員 （二）（二）廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 （三）（三） 設(shè)備設(shè)備（四）（四） 物料物料（五）（五）衛(wèi)生衛(wèi)生（六）驗證（六）驗證（七）文件（七）文件（八）（八）生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理（九）質(zhì)量管理（九）質(zhì)量管理（十）銷售和回收（十）銷售和回收（十一）投訴和不良反應(yīng)報告（十一）投訴和不良反應(yīng)報告（十二）自檢（十二）自檢（十三）（十三） 附則附則 （一）機構(gòu)與人員（一）機構(gòu)與人員管理要點：管理要點：建立獨立權(quán)威的建立獨立權(quán)威的質(zhì)量管理機構(gòu)質(zhì)量管理機構(gòu)，并配備，并配備合適的人員。合適的人員。制定權(quán)責(zé)明晰的部門職責(zé)，使各部門協(xié)制定權(quán)責(zé)明晰的部門

3、職責(zé)，使各部門協(xié)調(diào)合作，高效運轉(zhuǎn)。調(diào)合作，高效運轉(zhuǎn)。加強人員的培訓(xùn)設(shè)計，提高人員的素質(zhì)。加強人員的培訓(xùn)設(shè)計，提高人員的素質(zhì)。 人員資質(zhì)要求表人員培訓(xùn)潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)0.5 5 浮游菌/ m3沉降菌/皿100級3,50005110,000級350,0002,0001003100,000級3,500,00020,00050010空氣潔凈度劃分為四個級別空氣潔凈度劃分為四個級別 （二）廠房與設(shè)施藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度級別要求凈度級別要求（1）無菌藥品與非無菌）無菌藥品與非無菌藥品藥品（2）最終滅菌與非最終）最終滅菌與非最終滅菌滅菌廠房要求廠房要求（1）

4、一般要求）一般要求（2）潔凈廠房要求潔凈廠房要求 溫濕度要求溫濕度要求：無特殊要求時，溫度應(yīng)控制在1826，相對濕度控制在45%65%。 壓差壓差：相鄰房間靜壓差：相鄰房間靜壓差應(yīng)大于應(yīng)大于5帕帕 ，與室外大，與室外大于于10帕帕 照明照明：300勒克斯勒克斯 設(shè)施：設(shè)施：緩沖設(shè)施、地漏緩沖設(shè)施、地漏問題問題（3）特殊產(chǎn)品要求-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品青霉素類避孕藥品激素類抗腫瘤類藥品放射性藥品（4）生物制品（5）中藥：中藥前處理與制劑生產(chǎn)要嚴(yán)格分開GMP 車 間 圖固體GMP車間圖（三) 設(shè)備（四） 物料（原料、輔料、包裝材料）（五）衛(wèi)生（Hygiene） 潔凈室（區(qū)）工藝衛(wèi)生要求 1、進(jìn)入人員：限

5、人、服裝潔凈、不得化妝、不得裸手觸藥。 2、進(jìn)入物料、容器、工具：緩沖室內(nèi)消毒處理 3、傳遞窗（或氣閘）：強調(diào)二門聯(lián)鎖，不能同時打開 4、更換生產(chǎn)品種：強調(diào)清場與消毒 5、生產(chǎn)記錄：強調(diào)用圓珠筆 6、局部凈化設(shè)施：提前5-10分鐘車間人員進(jìn)出潔凈生產(chǎn)區(qū)的程序個人衛(wèi)生要求1、體檢2、一般生產(chǎn)區(qū)個人衛(wèi)生：健康、工衣、無傳染性疾?。◤娬{(diào)皮膚病、傷口、過敏人員不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)）3、潔凈區(qū)個人衛(wèi)生：除上述要求外，直接接觸藥品生產(chǎn)人員不得化妝和佩戴飾物10000級以上區(qū)域的潔凈工服應(yīng)在潔凈室內(nèi)洗滌、干燥。（六）驗證 （1）前驗證（prospective validation）在新產(chǎn)品、新處方、新

6、工藝、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用前，必須針對其是否達(dá)到設(shè)定的要求而進(jìn)行的驗證。 （2）回顧性驗證(retrospective validation) 以積累的生產(chǎn)、檢驗和其他有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝的全過程，證實其控制條件的有效性，通常用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。 （3）同步驗證(concurrent validation)生產(chǎn)過程中，在某項工藝運行的同時進(jìn)行的驗證，以證明該工藝達(dá)到預(yù)期要求。該驗證適用于對所驗證的產(chǎn)品工藝有一定的經(jīng)驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟?？捎糜诜菬o菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。 （4）再驗證(revalidation) 系指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施

7、及設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的重復(fù)驗證。 （七）文件 規(guī)定了生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件及制度等的要求。（八）生產(chǎn)管理 防止藥品被污染和混淆的措施：1、生產(chǎn)用水管理 2、生產(chǎn)批次管理3、生產(chǎn)操作管理4、物料平衡管理5、清場管理 防止藥品被污染和混淆的措施之一：生產(chǎn)用水管理1、生產(chǎn)用水的分類按制備方法和水質(zhì)可分為飲用水、純水（去離子水、蒸餾水）2、適用范圍：在藥品生產(chǎn)中，飲用水一般用于原料藥生產(chǎn)的配料，容器、設(shè)備的初洗等。蒸餾水一般用于原料藥的精制，制劑的配料，容器的精洗，藥品檢驗試驗用水等。3、生產(chǎn)用水的制備純水制備工藝：原水預(yù)處理電滲析樹脂離子交換純水4、生產(chǎn)用水的維護(hù)在室溫下貯存、輸送

8、純水、注射用水的設(shè)備、管道應(yīng)每周清洗一次、滅菌一次。防止藥品被污染和混淆的措施之二：生產(chǎn)批次管理 1、 批的定義 在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。生產(chǎn)的每批藥品均應(yīng)指定生產(chǎn)批號。2、批號的編碼方式：年-月-日（流水號）。常用六位數(shù)字表示，前二位為年份，中間二位為月份，后二位為日期或流水號，如：950720批 。3、批生產(chǎn)記錄要求防止藥品被污染和混淆的措施之三：生產(chǎn)操作管理 工序銜接合理 生產(chǎn)區(qū)域?qū)Ｒ?生產(chǎn)前檢查 狀態(tài)標(biāo)志明確 及時清洗設(shè)施 中藥材處理 防止藥品被污染和混淆的措施之四：物料平衡管理物料平衡定義：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與

9、實際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差 防止藥品被污染和混淆的措施之五：清場管理清場涉及至少4個方面： 物料（原輔料、半成品、包裝材料、成品、剩余的材料、散裝品、印刷的標(biāo)志物等）。 生產(chǎn)指令、生產(chǎn)記錄等書面文字材料。 生產(chǎn)中的各種狀態(tài)標(biāo)志等。 清潔衛(wèi)生工作。 三、GMP認(rèn)證管理認(rèn)證機構(gòu)1、SFDA的GMP認(rèn)證中心負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、生物制品和進(jìn)口藥品的GMP認(rèn)證2、省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、生物制品的初審和其他藥品的GMP認(rèn)證認(rèn)證程序（P104）監(jiān)督管理：有效期5年。藥品生產(chǎn)概述藥品生產(chǎn)管理 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP認(rèn)證管理藥品生產(chǎn)特點藥品生產(chǎn)企業(yè)的特征藥品生產(chǎn)企業(yè)的法制管理 藥品生產(chǎn)質(zhì)