經(jīng)支氣管鏡肺減容術治療晚期肺氣腫的研究進展

1、河北醫(yī)科大學碩士學位論文經(jīng)支氣管鏡肺減容術治療晚期肺氣腫的研究進展姓名：秦文文申請學位級別：碩士專業(yè)：內科學指導教師：金普樂20100301中 文 摘 要 經(jīng)支氣管鏡肺減容術治療晚期肺氣腫的研究進展摘 要慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive disease,COPD)是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率和死亡率均高，并呈逐年上升趨勢。該疾病呈緩慢進展，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量。COPD既往主要以藥物治療和期待療法為主，但對于終末期的COPD患者,內科治療的效果并不明顯。肺減容術(lung volume reduction surgery，LVRS)可明顯改善晚期肺氣

2、腫患者的肺功能，但由于其適應癥較窄，術后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率較高，術式復雜等不足限制了其在臨床的應用。經(jīng)支氣管鏡肺減容術(bronchoscopic lung volume reduction,BLVR)以其微創(chuàng)，適應癥擴大，操作相對簡單，并發(fā)癥和死亡率降低等優(yōu)點引起了世界醫(yī)學界的廣泛興趣和研究。BLVR已經(jīng)表現(xiàn)出了巨大的前景，主要有三種方法被醫(yī)學界所接受并達到了進一步的臨床試驗階段。包括1、氣道內安置單向活瓣，通過阻斷吸氣加速肺萎陷，2、應用射頻導管制造氣道內旁路，通過延長呼氣時間，排空靶區(qū)內的氣體，3、氣道內應用生物封堵劑使過度充氣的肺形成瘢痕而萎陷。目前有限的臨床資料可以證實這三種技術安

3、全有效，但是與LVRS相比還是缺乏持久的功效，對于BLVR適應癥的選擇，精化治療策略，操作安全性，作用機制，短期和長期的療效，還需要進一步的研究和觀察。今后的研究結果將會證實BLVR是否比LVRS更安全有效。關鍵詞：支氣管鏡；肺減容術；肺氣腫1英 文 摘 要 The development of Bronchoscopic Lung Volume Reductionin Severe EmphysemaABSTRACTCOPD is a chronic respiratory system disease,with raising high morbidity and mortality.It

4、 progresses slow,but seriously affecting the patients work ability and life quality.Previously,the treatment of COPD mainly depend on the durgs and expectant treatments,but it has less effect with advanced emphysema patients.Lung volume reduction surgery (LVRS) produces physiological,symptomatic,and

5、 survival benefits in selected patients with advanced emphysema.However as it is associated with significant morbidity,mortality,cost,and complicated modus operandi,BLVR depend on its nonsurgical,convenience,more indications and less complications have been developed and studied.Three bronchoscopic

6、lung volume reduction (BLVR) approaches have shown promise and reached later-stage clinical trials.These include the following: (1) placement of endobronchial one-way valves designed to promote atelectasis by blocking inspiratory flow; (2) formation of airway bypass tracts using a radiofrequency cat

7、heter designed to facilitate emptying of damaged lung regions with long expiratory times;and (3) instillation of biological adhesives designed to collapse and remodel hyperinflated lung.The limited clinical data currently available suggest that all three techniques are reasonably safe.However,effica

8、cy signals have been substantially smaller and less durable than those observed after LVRS.Studies to optimize patient selection,refine treatment strategies,characterize procedural safety,elucidate mechanisms of action, and characterize short- and longer-term effectiveness of these approaches are on

9、going.Results will be available over the next few years and will determinewhether BLVR represents a safe and effective alternative to LVRS.Key words：bronchoscopic lung volume reduction; Severe Emphysema;2英 文 摘 要 endobronchial valves;airway bypass3綜 述 綜述經(jīng)支氣管鏡肺減容術治療晚期肺氣腫的研究進展慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructi

10、ve disease,COPD)是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，患病人數(shù)多，其致殘率和病死率均高，并呈逐年上升趨勢。該疾病呈緩慢進展，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量。據(jù)統(tǒng)計，目前，COPD已成為全球第4位的致死原因。在中國死因順位中居第3。由于COPD嚴重危害人類健康，已引起了世界各國政府及衛(wèi)生機構的重視并加大了防治的研究力度。COPD既往主要以藥物治療和期待療法為主，但對于終末期的COPD患者，內科治療的效果并不明顯。1957年Brantigan1等首次報道了肺減容手術治療重度肺氣腫,但由于當時技術條件有限,術后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率很高,此方法和理論并沒有被當時醫(yī)學界所接受。直到1995年C

11、ooper等2在前人Brantigan等研究的基礎上，重新提出并改進肺減容術(lung volume reduction surgery，LVRS)這一方法治療COPD,減少了術后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，取得了顯著的近期療效，隨后大量臨床研究也進一步證實了其有效性3，這樣LVRS才在世界醫(yī)學界得到應用、研究與推廣。2003年，美國國家肺氣腫治療試驗(national emphysema treatment trial,NETT)研究結果認為4，LVRS對于非均一型肺氣腫可明顯改善肺功能，對其治療肺氣腫的評價基本趨于一致，但其不適用于均一型及非常嚴重的肺氣腫患者，所以由于LVRS適應癥較窄，術后并

12、發(fā)癥發(fā)生率及死亡率較高，術式復雜等不足限制了其在臨床的應用。經(jīng)支氣管鏡肺減容術(bronchoscopic lung volume reduction,BLVR)以其微創(chuàng)，適應癥擴大，操作相對簡單，并發(fā)癥和死亡率降低等優(yōu)點引起了世界醫(yī)學界的廣泛興趣和研究。1 概念慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的肺部疾病,氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展。其重要病理變化為肺氣腫。肺氣腫(Emphysema)是以肺部終末細支氣管遠端氣腔出現(xiàn)異常持久的擴張，并伴有肺泡壁和細支氣管的破壞而無明顯的肺纖維化。肺氣腫分為均一型和非均一型兩類，當病變部位存在區(qū)域性差異，如4綜 述 同一肺葉、同側肺的不同

13、肺葉或者雙側肺的不同肺葉存在差異稱為非均一型肺氣腫；當氣腫性破壞遍及全肺，各區(qū)域病變嚴重程度相似時，稱為均一型肺氣腫?？赏ㄟ^胸部CT和肺掃描來確定其類型。BLVR已經(jīng)表現(xiàn)出了巨大的前景，達到了進一步的臨床試驗階段，有三種技術方法包括：(1)、氣道內安置單向活瓣，通過阻斷吸氣加速肺萎陷；(2)、應用射頻導管制造氣道內旁路，通過延長呼氣時間，排空靶區(qū)內的氣體；(3)、氣道內應用生物封堵劑使過度充氣的肺形成瘢痕而萎陷。目前有限的臨床資料可以證實這三種技術比較安全有效，但是與LVRS相比還是缺乏持久的功效。對于適應癥的選擇，精化治療步驟，操作安全性，作用機制，療效持久等還需要進一步的研究。2 經(jīng)支氣管

14、鏡肺減容術機制實驗和臨床研究表明經(jīng)支氣管鏡肺減容(bronchoscopic lung volume reduction,BLVR)的機制是基于LVRS治療肺氣腫的理論5-9：、切除嚴重病變的肺組織，使肺的彈性回縮力增加，牽拉小氣道復張，氣道阻力降低，優(yōu)化呼吸力學，改善患者呼吸順應性，提高動態(tài)肺功能； 、切除嚴重病變的肺組織,減少無效腔，解除余肺受壓，改善通氣/血流比值；使胸腔負壓降低,肺血管阻力及右心負荷下降，增加灌注，改善左室功能，提高靜態(tài)肺功能。3 經(jīng)支氣管鏡肺減容術介紹3.1 靶區(qū)支氣管內置入單向活瓣主要有兩種:單向活瓣(emphasys endobronchial valve,EBV

15、)和螺旋傘狀支架(spiration intra-bronchial valve,IBV)。支氣管內單向活瓣(EBV)是由Emphasys Medical公司(Redwood City, California, USA)生產(chǎn)的,如圖1所示。此裝置的主體由硅制成，外邊為一個鎳鈦合金的支架，用以維持其形態(tài)，其近端有一個硅制的帶4個鰭片的密封圈，內部有一個硅制的鴨嘴狀單向活瓣。此活瓣在吸氣時關閉，使氣體無法繼續(xù)進入過度膨脹的靶區(qū)肺組織，呼氣時開放，使得氣體和遠端分泌物能夠排出。通過不斷改進更新, EBV已經(jīng)有多種產(chǎn)品和不同大小型號可供選擇。具體活瓣尺寸可以通過專用的氣管鏡下測量裝置丈量目標支氣管內徑

16、來做決定。圖2是第三代EBV.5綜 述 螺旋傘狀支架(IBV)如圖3所示,是一種經(jīng)支氣管鏡置入的單向活瓣，由鎳鈦合金構成基本框架，遠端有5個固定錨，近端有呈放射狀張開的支架，支架被高分子化合物覆蓋并形成傘狀結構。如果通過支氣管鏡的置放裝置抓緊活瓣的中心柱，活瓣就會像傘一樣被輕松收起并輕易取出。目前北美正在進行多中心臨床試驗，以進一步確定該支架的臨床價值。放置活瓣裝置時先通過纖維支氣管鏡引入導絲，通過導絲置入放送器(圖4)，將活瓣放置于靶區(qū)肺組織相應的段或亞段支氣管內，并可以通過活檢鉗改變活瓣的位置或將其移除。Fig.1 Emphasys second-generation endobronch

17、ial valveFig.2 Emphasys third-generation endobronchial valve6綜 述Fig.3 Spiration intrabronchial umbrella valveFig.4 Device-loading and catheter-delivery system單向活瓣法是通過纖支鏡和定位導管裝置將單向活瓣置入到靶支氣管內,使靶區(qū)呈單向通氣,即只允許氣體和分泌物自靶區(qū)排出，并阻止氣體吸入,使無功能的肺氣腫部位萎陷，達到肺減容的目的。術后血流灌注重新分布，改善通氣/血流比值，且分泌物容易排出，不易引起感染。Fann等10報道了一組8只羊的動物

18、實驗，共放置了35個EBV活瓣，經(jīng)尸解后發(fā)現(xiàn)放置活瓣的支氣管遠端肺組織83%出現(xiàn)了萎陷。該作者又于2003年11報道了用9只正常羊進行BLVR的實驗，共在段支氣管放置了40個活瓣，在6個月之后行解剖學和組織學檢查，除了3個活瓣咳出之外，其余活瓣均完好位于氣管腔內。組織學檢查36個活瓣遠側有肺膨脹不全。在這36個活瓣遠側，有6處發(fā)生肺炎，1處發(fā)生局限性膿腫，總計占19%。另7綜 述 有4處輕微炎癥，占11%。綜合分析后作者認為，通過置入單向活瓣造成人工肺膨脹不全從而形成肺減容的方法是可行的，且?guī)Щ畎甑闹Ъ芫哂性试S支氣管分泌物外排和遠側減壓的優(yōu)勢。Mink等12通過6只健康狗動物實驗證實螺旋傘狀支

19、架可以使肺總量較基礎值減少13%，殘氣量減少5%，達到肺減容的目的。Gonzalez等13將螺旋傘狀支架置入到5頭豬的上葉段支氣管內, 術后4-6天剖胸觀察, 證實這種活瓣減容效果確切, 且無并發(fā)癥發(fā)生。螺旋傘狀支架可以使靶區(qū)黏液較容易地流出, 避免阻塞性炎癥的發(fā)生。Dillard等14通過羊和狗兩種動物實驗證實了螺旋傘狀支架放置6個月后，對于氣道壁的損傷僅為輕度或中度,并不影響氣道的正常生理功能。而且支架取出后氣道損傷部位經(jīng)過一段時間可以恢復。國內孟愛宏15等報道了一組10只羊的實驗，用木瓜蛋白酶制備肺氣腫模型，應用單向活瓣支架置入靶區(qū)支氣管，通過CT掃描對比和病理結果，顯示出支架位于支氣管

20、內功能良好，未見氣管黏膜明顯反應性增生，遠端支氣管所屬區(qū)域肺段萎陷。顯微鏡下可見肺組織不張、實變,少量出血和纖維細胞增生，較術前靶區(qū)肺組織有明顯改變。Snell等16在3只羊體內成功的進行了動物實驗后，首先將Emphasys的第一代產(chǎn)品用于臨床，他選擇了10例重度肺氣腫患者，選擇雙肺上葉肺段支氣管為靶區(qū)，在全麻下利用支氣管鏡和球囊導管測量，給每例患者放置4-11個支架以堵塞靶肺，共置入了66個EBV。術后并發(fā)癥有COPD癥狀加重3例，無癥狀局部氣胸、下葉肺炎各1例。1個月后結果顯示，DLco上升，上葉核素肺灌注百分比下降，F(xiàn)EV1、FVC、TLC、RV及6MWD在30天后無顯著性差異，癥狀改善

21、者4例，雖然影像學變化不明顯，但是該實驗顯示支氣管內活瓣置入具有一定的安全性和可行性。作者認為這是一個簡單,有希望的肺減容術的新方法，并且對標準LVRS不適合者亦可用本法處理，擴大了適應癥的范圍。Toma等17、18分析認為Snell使用EBV行肺減容術未能出現(xiàn)預期的影像學肺不張的原因可能是活瓣的關閉功能不全所致。他將Emphasys第二代產(chǎn)品應用于臨床試驗研究，8例患者在全麻及機械通氣下經(jīng)纖維支氣管鏡共向上葉段支氣管及分支內置入了25個EBV。術后4周檢測肺功能,平均8綜 述 FEV1、DLco均上升，RV、6MWD及生活質量評分無明顯變化。CT檢查有4位患者局部肺體積有縮小，該4例患者的肺

22、功能顯示大幅度提高。但部分未見肺容積減少的患者同樣出現(xiàn)FEV1和DLco能力上升。他認為EBV置入術可以改善通氣/血流比值。術后有2例出現(xiàn)氣胸，均出現(xiàn)于肺不張形成之后，提示可能是由于肺組織容積急劇減少引起肺撕裂所致；有3例COPD加重；無死亡。4周后所有患者行局麻下纖維支氣管鏡檢查，發(fā)現(xiàn)所有活瓣的位置均正常，但除1例患者的活瓣是在吸氣時關閉、呼氣時開放外，其余在吸氣、呼氣時均關閉。綜合分析只有1例BLVR治療結果較為滿意，而其它7例不夠理想。作者認為這可能與活瓣密封不良,靶肺段與非靶肺段之間的側支通氣等有關，在指出利用單向活瓣BLVR還需進一步研究發(fā)展的同時，也肯定了該方法的安全性和可操作性。

23、Wan IY等19首次集中報道了全世界7個國家，9個中心應用EBV進行BLVR的多中心人群的臨床研究，共有98例患者接受了該項治療。其中共放置支架396個，放置位置以單側肺葉為主(49.0%)，大多數(shù)放置在右上葉(39.8%)，并分別在術后30天和90天行肺功能、體描儀、DLco和運動耐力試驗等檢查。術后結果：RV降低，F(xiàn)EV1、FVC、6MWD增加，DLco亦有改善的趨勢，運動耐力有所提高。術后并發(fā)癥：感染5例，再次開胸或開胸引流3例，漏氣（7天）/氣胸6例，短期死亡1例，其他包括COPD加重、植入物易位、胸腔積液、頻繁咳嗽等共23例。術后結論：接受單側治療患者的療效顯著高于接受雙側治療的患

24、者，接受1葉完全治療患者的療效顯著高于僅接受1或2個支氣管肺段治療的患者。作者通過研究發(fā)現(xiàn)內鏡下完全肺葉封堵并不能直接產(chǎn)生肺葉萎陷或肺不張。葉間旁路的存在已被描述并為133Xe通氣閃爍圖所證實，不同患者的旁路通氣程度有所不同。理論上旁路阻力大小的測定有助于我們分層或選擇病例行BVRS或LVRS?？梢酝ㄟ^Xe閃爍圖和MRI檢查測定旁路阻力幫助我們預測支氣管鏡下肺減容的效果20。國內臨床研究現(xiàn)狀：王萍21等對1名慢性阻塞性肺氣腫患者進行單向活瓣法肺減容術取得了良好的近期效果。范勇22等報道使用自主專利的支氣管內單向活瓣治療7例嚴重患者效果良好。劉澤民等23報道使用自主研制的單向活瓣治療4例COPD

25、患者術后肺功能有所改善。9綜 述 單向活瓣法治療是目前樣本量最大的一個研究,取得了滿意的效果。國外學者已經(jīng)進行了單向活瓣肺減容術多中心(20個中心)的隨機實驗，證實了這種方法的有效性和安全性，該方法已得到國際認可，具有一定的應用前景24。國內目前尚缺乏國外那樣的多中心、大病例數(shù)的隨機對照研究。3.2 支氣管旁路通氣法支氣管管壁射頻開窗聯(lián)合支架置入，是在纖維支氣管鏡下，于選定的支氣管內的靶位點上利用射頻消融等方式建立氣腫肺組織與支氣管的通路，并置入支架，增加呼氣氣流，減少因小氣道塌陷造成的阻塞性通氣功能障礙的一種微創(chuàng)肺減容術。Choong25等研制出針-球囊聯(lián)合裝置, 2006年報道了動物實驗，

26、研究了經(jīng)紫杉醇洗脫后的支架的開放情況。于將狗全麻后，在纖維支氣管鏡下選擇段及亞段支氣管壁作為靶點，為避免損傷氣道血管，用微型多普勒探頭，22- guage的探針打孔形成通道，通道內置入3mm*3mm的球形可擴張的硅酮橡膠覆膜的不銹鋼支架。將50支未經(jīng)紫杉醇處理的支架和107支經(jīng)紫杉醇處理過的支架安置在25只狗體內。固定的時間間隔行纖維支氣管鏡檢查以評估支架開放情況。觀察1、4、8及12周的情況，對照組支架通暢率分別為10%、0、0、0；而紫杉醇組通暢率100%、96%、76%、65%。紫杉醇組支架最長開放時間達18周。放置支架過程中，8例有小范圍出血；無氣胸及死亡；無遲發(fā)并發(fā)癥。沒有觀察到與紫

27、杉醇有關的毒性作用。結果證明在動物體內安放支架是安全可行的；同時證明了經(jīng)紫杉醇處理過的支架可以顯著延長開放時間。Rendina等26在Lausberg等人對旁路通氣法的體外研究的基礎上, 將此方法試驗性的應用于人體。他們認為將旁路通氣法應用于體內操作安全的關鍵是實施肺實質與大氣道建立旁路的同時要避損傷鄰近的血管。方法全過程分為三步：選擇纖維支氣管鏡的靶區(qū)；應用多普勒導管探測血管并盡量避開它們；用探頭建立通道。10例因為肺癌將要行肺葉切除術的患者和5例因為肺氣腫而將要行肺移植的患者自愿接受了實驗。肺癌患者，旁路通氣操作在將要被切除的肺段或肺葉的氣管與肺實質間建立，在開胸后10綜 述 肺葉或肺段切

28、除前完成；肺氣腫患者，操作則是在將要被移除的肺段或肺葉中進行，于移除前完成。29個旁路在肺葉切除術的患者體內建立, 18 個旁路在肺移植的患者體內建立。術中除2例微量出血外，無意外和并發(fā)癥發(fā)生。試驗證明支氣管旁路術可以在人體內安全的實施，也為以后更多的臨床試驗提供了依據(jù)。Macklem PT等27進行了19例病人的臨床報道，方法同樣分為三步：選擇纖維支氣管鏡的靶區(qū)；應用多普勒導管探測血管并盡量避開它們；用探頭建立通道。其中8人是均一性肺氣腫，并存在顯著的過度充氣（TLC>30%預計值）。通過6個月的觀察，RV（-1.1L）,VC（+189ml），呼吸困難癥狀（MRC呼吸困難評分）和HRQ

29、OL得到改善。目前沒有死亡病例報道。結果顯示，從呼吸困難評分和肺生理學（FEV1,FVC,RV）觀察，支氣管旁路通氣法在人體內安全有效，但療效沒有持續(xù)到30天。已報道的旁路通氣法的臨床經(jīng)驗非常有限。初步證實短期內安全有效，肺組織內廣泛的旁路通氣的存在也影響了此方法的療效。283.3 支氣管封堵術支氣管封堵術是用與生物相容和生物可降解的物質“組織封閉劑”，使過度膨脹的肺組織人為的造成局部炎癥和瘢痕，使靶區(qū)肺萎陷伴灶性纖維化，肺總量下降，呼吸功能改善，達到肺減容的目的。該方法由Ingenito等29于2001年首次報道。BLVR萎陷靶區(qū)肺組織的方法如下：向靶區(qū)內注入純氧,純氧可以促進肺泡萎陷；用抗

30、肺泡表面活性物質的溶液沖洗靶區(qū),從而降低呼吸道穩(wěn)定性；用負壓吸引吸除殘余的肺泡表面活性物質且加速肺泡萎陷；用組織相容性好的纖維生物凝膠進行封閉靶區(qū)呼吸道，增加肺泡萎陷的形成。將12只綿羊經(jīng)木瓜蛋白酶誘導形成肺氣腫模型,平均分為3組分別行外科肺減容術、氣道內注入封閉劑BLVR組和單純支氣管鏡插入。實驗結果顯示,BLVR組術后TLC和RV均較術前明顯減少,與LVRS組結果相似。病理證實，BLVR組術后肺功能的改善是由于靶區(qū)肺不張和瘢痕組織的形成所致。但是灌洗加封閉組肺泡自然萎陷率低僅有11只(11/20,占55%) ,且有3只(3/11,占15%)靶區(qū)出現(xiàn)無菌11綜 述 性膿腫。Ingenito等

31、認為膿腫可能來自封閉劑基質纖維降解產(chǎn)物導致的液化壞死,或是凝膠集結部位產(chǎn)生的局部壓力和黏膜擴張超過毛細血管的灌注壓導致的局部缺血壞死。為提高萎陷率并避免無菌性膿腫, Ingenito等30于2003年報道了另一項實驗。步驟方法如下: 靶區(qū)肺段內注入胰蛋白酶溶液去掉上皮細胞，2分鐘后吸除；注入p H7.4的含熱滅活胎牛血清的沖洗液,中和殘留的胰蛋白酶溶液，2分鐘后吸除；盡量吸除殘液后,同時注入纖維蛋白水凝膠混懸液和凝血酶封閉靶區(qū)。6只羊用木瓜蛋白酶誘導出肺氣腫后,每只羊選6個肺段做肺減容術。結果顯示,術后9周,動物的TLC減少16%，RV減少55% ,DLco有所改善。病理示91%(33/36)

32、的靶區(qū)發(fā)生肺組織收縮及瘢痕形成。由于此方法注射量小，未發(fā)現(xiàn)膿腫。該動物實驗提示,該種肺減容術具有良好的有效性和安全性,為進一步臨床應用研究提供了方向。國內動物實驗研究狀況：楊和平等31向犬的靶支氣管內注入5%四環(huán)素混懸液，使靶區(qū)肺組織萎陷而達到肺減容目的。王萬勝等32用碘油栓塞靶支氣管，并用球囊封堵靶區(qū)，動物實驗取得了較好的肺減容效果。作者認為此實驗避免化學封堵物引起的阻塞性肺炎。董永華等33將無水乙醇混入碘油制成乳劑注入靶區(qū),用骨水泥封堵近端支氣管,取得了較好的肺減容效果。沈利明等34分別用不同直徑螺圈與NBCA膠、生物蛋白膠組合對16只兔分4組進行研究。得出結論認為適度大小的螺圈和NBCA

33、膠可保證較牢靠的固定,NBCA膠比生物蛋白膠更能有效地造成靶肺組織萎陷，達到肺減容術的目的。Reilly J,Washko G35等，2007年報道了在國際上首次應用組織工程學原理完成BLVR的臨床試驗。參加臨床試驗的6個晚期肺氣腫的病人是自愿的，且經(jīng)過嚴格適應癥的篩選。平均分為兩組，第一組病人行單側肺葉的兩個肺段手術，第二組行單側肺葉的四個肺段手術。具體步驟：首先將10mL引物溶液(5000U豬胰蛋白酶)注入于選擇好的亞段支氣管,分離上皮細胞使肺表面活性物質失活,2min后吸出。然后注入10mL沖洗液(Roswell Park Memorial Institute1640細胞培養(yǎng)基),30s

34、后吸出。最后應用雙腔管同時注入纖維蛋白原混懸液(266mg人纖維蛋白原, 913mg 聚左旋賴氨酸溴化氫,911mg鯊硫酸軟骨素鈉,14mg鹽酸四環(huán)素)及凝血酶(人凝12綜 述 血酶1000 IU,414mg氯化鈣)于相同部位,就地聚合形成纖維蛋白水粘膠封堵靶支氣管。實驗結果：6個病人（年齡在57-73歲之間）都能耐受手術，且無嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，所有的病人術后1天后都被要求出院，并進行了3個月的隨訪。通過嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，肺功能測試，癥狀，運動能力等方面進行評估。兩組病人治療療效均較明顯，但第二組比第一組獲益更多。結論：初步試驗顯示應用生物制劑行BLVR對于適當選擇的病人是安全有效的。3個月

35、的隨訪，病人沒有發(fā)生與BLVR相關的嚴重不良反應，被評價是安全有效的。作者認為由于應用組織封閉劑治療晚期肺氣腫，化學物質會對人體造成損傷，所以選擇病人時要嚴格，慎重。國內臨床研究狀況：劉澤民36等發(fā)表了支氣管封堵術治療2例COPD患者的臨床報道。纖維支氣管鏡抽吸肺大炮內的氣體，纖支鏡下用生物膠封堵靶區(qū)支氣管，導致靶區(qū)肺不張，達到肺減容的目的。術后24h和4周監(jiān)測結果顯示: 靶區(qū)實現(xiàn)肺不張，肺功能，血氣分析，6MWD等指標均有改善，取得了較好的肺減容的目的。李志波37等報道了，用紅霉素作為靶區(qū)肺泡沖洗液，ZT生物膠封堵支氣管，行BLVR治療重度COPD21例，取得了較好的肺減容效果。以上這些通過

36、使靶肺組織纖維化，形成瘢痕或肺萎陷實現(xiàn)肺減容的動物實驗和臨床試驗盡管都不同程度的顯示了較好的近期療效,但是還沒有大樣本，隨機，多中心的臨床試驗結果評價,同時,該方法的長期安全性評估尚無相關結果公布,尤其是應用化學物質在肺內誘導產(chǎn)生的瘢痕組織是否具有潛在的惡變風險,最為人們關注。3.4 BLVR與LVRS對比LVRS適應癥：美國國家肺氣腫治療試驗(NETT)38、39的研究指出,用LVRS治療高風險COPD患者(高風險指: FEV1低于預計值20%,且CT顯示氣腫呈均勻分布或CO彌散率不超過預計值的20%等情況)，術后30d死亡率為16%，而內科治療類似的病例30d內死亡率為0。以肺上葉病變?yōu)橹?/p>

37、的非均一型、小葉中心型肺氣腫患者和低運動能力的肺氣腫患者能從手術中獲益,表現(xiàn)出比內科治療更好的預后。而以非上葉病變?yōu)橹鞯暮透哌\動能力的患者則不能從手術中獲益,反而有增加死亡風險的可能。因此應用13綜 述 LVRS治療高風險COPD患者時必須保持小心謹慎,這些病人術后有很高的死亡風險,而且似乎也不能從術中獲益。BLVR適應癥：支氣管內置入單向活瓣適用于上葉病變?yōu)橹鞯姆蔷恍头螝饽[患者；支氣管開窗術理論上適用于均一型和非均一型肺氣腫患者，目前主要研究的是均一型肺氣腫；支氣管封堵術可能更適用于非均一型肺氣腫患者。Ciccone等40對250名患者行LVRS，所用方法都是經(jīng)胸骨正中切開術式，所選病人絕

38、大多數(shù)都符合LVRS納入標準的。Wan等18收集了7個國家9個機構共98例用BLVR治療的晚期肺氣腫病人,絕大多數(shù)病人都符合LVRS納入標準的,都是用Emphasys公司生產(chǎn)的支氣管單向活瓣進行治療的。國內鄒雷41通過研究上述文獻總結了BLVR和LVRS術后肺功能和并發(fā)癥的比較。術后肺功能比較：BLVR和LVRS短期內對患者的呼吸功能（FEV1,RV,DLco，6MMD）都有明顯的改善，且療效相似，但LVRS的效果更明顯。術后并發(fā)癥的比較：從感染，短期死亡，漏氣（>7天）/氣胸，再次開胸或開胸引流及其他并發(fā)癥幾方面來對比，BLVR的各項并發(fā)癥的發(fā)生率均較LVRS低，特別是對于LVRS來說

39、最常見的術后漏氣達45.2%,BLVR只有6.1% ,大大低于LVRS。短期死亡率LVRS為4.8%,而BLVR為1%,且BLVR能大大縮短患者的住院時間，減輕病人經(jīng)濟負擔。從以上兩方面比較，BLVR的優(yōu)勢是非常明顯的，但兩者都需要循證醫(yī)學的大樣本，多中心的隨機對照試驗的證實，及遠期療效的觀察。 4 總結與展望LVRS經(jīng)歷的時間較長，各方面的研究較透徹,其療效也被多數(shù)學者所接受，在終末期肺氣腫治療上有其獨有的特點，同時對其缺點也有充分的認識。作為LVRS 的延伸和創(chuàng)新，BLVR 尚處于動物實驗和臨床試驗階段，諸多問題有待闡明。第一，BLVR治療肺氣腫的機制尚不明確。與直觀的切除病變肺組織相比，

40、能否能起到相同的改善呼吸力學狀況的作用，尚待證實。第二，理想的無創(chuàng)性或微創(chuàng)性手術應能替代開放式LVRS ,并14綜 述 在此基礎上拓寬手術適應證，由于處于起步階段，病例數(shù)量少，幾種方法之間也無橫向比較結果, 需要循證醫(yī)學的大樣本，多中心的隨機對照試驗的證實，及遠期療效的觀察。而肺功能一旦再次衰退,可否重復治療等問題均待解決。第三，由于臨床病例少且觀察期短,術后并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重性易被低估。如置入物和藥液引發(fā)的炎癥、變態(tài)反應、細胞突變；置入物移位、破碎等；全麻等其他風險也不容忽視。第四，肺內廣泛存在的側支通氣也會影響內置活瓣和支架的療效。第五，BLVR的合理手術方式有待探討并加以統(tǒng)一。但BLV

41、R以微創(chuàng)，設備簡單，適應癥擴大，患者易接受，可重復性操作性，術后并發(fā)癥和病死率少等優(yōu)勢逐漸展現(xiàn)出它良好的發(fā)展前景。總之，無論哪一種肺減容術，都只是一種姑息性的治療措施，它無法從根本上干預COPD的病理生理變化，要達到治愈該種疾病的目的，尚須人們進一步對其發(fā)病機制、病理生理和治療手段上進行深入研究。但是BLVR的快速發(fā)展，為COPD的治療提供了更多的選擇，為肺氣腫的治療學領域開辟一條新的道路?？梢灶A見的是，BLVR將改變目前重度肺氣腫的治療現(xiàn)狀，為臨床醫(yī)生提供更多的選擇，為更多的患者提供更好的治療，這一治療方式不但對臨床醫(yī)學研究產(chǎn)生重大變革，對相關基礎研究也將產(chǎn)生重要的促進作用。參考文獻1 Br

42、antigan OC，Mueller E.Surgical treatment of pulmonary emphysemaJ.Ann Surg, 1957, 23 (9) : 789-8042 Cooper JD, Trulock EP, Triantafillou AN, et al. Bilateral pneumonectomy( volume reduction ) for chronic obstructive pulmonarydiseaseJ. J Thorac Cardiovasc Surg, 1995, 109 (1) : 106-1193 Criner GJ, Cordo

43、va FC, Furukawa S, et al. Prospective randomized trialcomparing bilateral lung volume reduction surgery to pulmonary rehabilitation in severe chronic obstructive pulmonary diseaseJ. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160 (6) : 2018-20274 NETT research group.A randomized trial comparing lung volumeredu

44、ction surgery with medical therapy for severe emphysema.N Engl J Med,2003,348:2059-207315綜 述 5 Martinez FJ,De Oca MM,Whyte RI ,et a1. Lung volume reductionimproves dyspnea, dynamic hyperinflation,and respiratory muscle function. Am J Respir Crit Care Med,1997,55:l984- l9906 Jubmn A, Laghi F, Mazur M

45、, et a1. Partitioning of lung and chest wallmechanics before and after lung volume reduction surgery. Am J Respir Crit Care Med,1998,158:306- 3107 Sciurba FC,Rogers RM, Keenan RJ,et a1.Improvement In pulmonaryfunction and elastic recoil after lung volume reduction surgery for diffuse emphysema. N En

46、gl J Med,2003,334:l095- 10998 Jorgensen K,Houltz E,Westfelt U,et al.Effect of lung volume reductionsurgery on left ventricular diastolic fill-ing and dimensions in patients with severe emphysemaJ.Chest,2003,124(5):18639 Vibneswaran WT,Chomka EV,Jelnin V,et al.Cardiac morphyology in lungvolume reduct

47、ion surgery for end-stage emphysemaJ.Asian Cardiovasc Thorac Ann,2003,11(1):4810 Fann JI,Berry GJ,Burdon TA. Lung volume reduction usingbronchoscopically deployed endobronchial valve devicesabstract.Am J Respir Crit Care Med ,2003 ,167 (suppl) :A53211 Fann JI,Gerald JB,Thomas AB.Bronchoscopic approa

48、ch to lung volumereduction ng a valve device.J Bronchol,2003,10:253-25912 Mink SN,Dillard DH,Gonzalez X,et al.Lung volume reduction byremovable intrabronchial valve in dogs.Chest,2003,124:12413 Gonzalez X, Dillard DH,DeVore LJ, et al. Evaluation of bronchoscop icand surgical lung volume reduction as

49、 single or combined proceduresabstract. Chest, 2002, 122 ( Suppl) : 192 s - 193 s14 Dillard DH,Treuting P,Gonzalez X,et al.Histological evaluation ofbronchial airways during implant and after removal of intra-bronchial valves used for volume reduction in two animal models.Chest,2004, 126:82415 孟愛宏,

50、張霄鵬. 應用氣管內單向活瓣支架治療慢性阻塞性肺疾病的實驗研究.中國全科醫(yī)學，2009，25（6）：1077-108016綜 述 16 Snell GI ,Holsworth L ,Borrill ZL ,et al . The potential for bronchoscopiclung volume reduction using bronchial prostheses : a pilot study.Chest , 2003 ,124 :1073-108017 Toma TP,Hopkinson NS,Hillier J,et al.Bronchoscopic volume redu

51、ctionwith valve implants in patients with severe emphysema.Lancet, 2003,361: 931-93318 Toma TP,Polkey MI,Goldstraw PG,et al.Methodological aspects ofbronchoscopic lung volume reduction with a proprietary system. Respiration, 2003,70:658-66419 Wan IY,Toma TP,Geddes DM,Snell G,Williams T,Venuta F,YimA

52、P.Bronchoscopic lung volume reduction for end-stage emphysema:report on the first 98 patients. Chest,2006,129:51852620 Salanitri J,Kalff V,Kelly M,et a1. 133Xenon ventilation scintigraphyapplied to bronchoscopic lung volume reduction techniques for emphysema: relevance of interlobar collaterals.Inte

53、rm Med J ,2005,35:97- 103危重監(jiān)護雜志，2006，5:202-20322 范勇，吳琦，梁春寶.單向活瓣支架介入治療重度肺氣腫的臨床研究.介入放射學雜志，2008，17:186-18923 劉澤民，孟俊義，孟秀英.支氣管鏡堵塞肺減容術4例短期效果觀察.中國誤診學雜志，2008，24：6030-603124 Leroy S, Marquette CH. VENT: international study of bronchoscopic lungvolume reduction as a palliative treatment for emphysema J. Rev M

54、al Resp ir, 2004, 21: 1144 - 115225 Choong CK, Phan L, Massetti P, et al . A Prolongation of patency ofairway bypass stents with use of drug- eluting stents . J Thorac Cardiovasc Surg, 2006,131:60- 6426 Rendina EA, De Giacomo T, Venuta F, et a1. Feasibility and safety of theairway bypass procedure f

55、or patients with emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg 2003,125:1294- 129917綜 述 27 Macklem PT, Cardosa P, Snell G, Hopkins P, Sybrecht GW, PierceJ,Cooper JD. Airway bypass: a new treatment for emphysemaabstract.Proc Am Thorac Soc 2006;167:A72628 Fessler HE. Collateral ventilation, the bane of bronchos

56、copic volumereduction. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:42342429 Ingenito EP, Reilly JJ,Mentzer SJ, et al. Bronchoscopic volume reduction:a safe and effective alternative to surgical therapy for emphysemaJ. Am J Respir Critic Care Med, 2001, 164 (2):295-30130 Ingenito EP,Berger RL, Henderson AC,

57、et al. Bronchoscopic lung volumereduction using tissue engineering principlesJ. Am J Respir Critic Care Med, 2003, 167 (5) : 771-77831 楊和平 ,戴曉天,等.經(jīng)纖支鏡行肺減容術機制初步探討。重慶醫(yī)學，2008 ,37(2):119-12132 王萬勝,姚玖,王萬勤,等.碘油栓塞肺減容術的實驗研究。安徽醫(yī)科大學學報,2005 ;40 :528-53133 董永華,董偉華,李惠民,等.支氣管栓塞肺減容術實驗研究的初步報告。第二軍醫(yī)大學學報,2004,25:985-9

58、8834 沈利明, 周大勇,等.螺圈加膠水法封堵兔肺支氣管的實驗研究。介入放射學雜志，2006，15（1）：32-3535 Reilly J, Washko G, Pinto-Plata V, Velez E, Kenney L, Berger R, CelliB.Biological lung volume reduction: a new bronchoscopic therapy for advanced emphysema. Chest 2007;131:1108111336 劉澤民，齊占春，等.纖支鏡下生物膠支氣管堵塞肺減容術治療COPD 2例分析.中國誤診學雜志，2010；10 (1)：213-21437 李志波，林淑媚，等.經(jīng)支氣管鏡醫(yī)用ZT生物膠肺減容術的臨床研究.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（16）：18-1938 National Emphysema Treatment