脈絡(luò)膜新生血管性疾病的治療現(xiàn)狀

1、    【關(guān)鍵詞】  脈絡(luò)膜    【關(guān)鍵詞】  脈絡(luò)膜；新生血管性疾??；治療0引言新生血管生成是指由已存在的血管床產(chǎn)生新的毛細(xì)血管芽的過程1. 根據(jù)發(fā)生時(shí)間和部位不同，對(duì)機(jī)體可能有利，也可能造成病理性損害. 新生血管可以在虹膜睫狀體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜及視盤等幾乎所有的眼內(nèi)成熟組織中出現(xiàn)，由其引發(fā)的出血、滲出及增生等一系列病理改變，可以導(dǎo)致眼部結(jié)構(gòu)和功能的破壞，嚴(yán)重?fù)p害視功能. 人類對(duì)新生血管的認(rèn)識(shí)已有130余年的歷史2，隨著相關(guān)學(xué)科技術(shù)的發(fā)展，對(duì)新生血管發(fā)生機(jī)制研究的逐步深入，極大地提高了眼部新

2、生血管性疾病的防治水平.     脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是眼內(nèi)新生血管的重要表現(xiàn)形式之一，與眼部多種疾病有關(guān)，如年齡相關(guān)性黃斑變性(agerelated macular degeneration, AMD)，特發(fā)性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、眼組織胞漿菌病、高度近視黃斑變性，以及眼部腫瘤和眼外傷等. 其中AMD是發(fā)達(dá)國(guó)家老年人視力喪失的首要原因3. CNV常累及黃斑，引起反復(fù)出血、滲出、瘢痕形成，嚴(yán)重?fù)p害中心視力. 迄今為止，CNV相關(guān)疾病的治療仍是眼科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一.1傳統(tǒng)激光療法上個(gè)世紀(jì)60年代

3、開始利用激光熱效應(yīng)使CNV閉塞，同時(shí)光凝使視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,  RPE)產(chǎn)生瘢痕，從而減少血管生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，致使新生血管萎縮. 最初，激光光凝僅用于治療邊界清楚的黃斑中心凹外和旁中心凹的CNV，經(jīng)多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)具有延緩視力下降的作用4-5. 近年來，由于靛青綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)技術(shù)的逐漸普及，人們嘗試在ICGA的引導(dǎo)下，用激光治療邊界不清，即所謂隱匿型CNV，取得了一定的效果6-7. 但是，由于CNV常位于旁中心凹或中心凹下，傳統(tǒng)的光凝治療會(huì)同時(shí)損傷CN

4、V淺層的視網(wǎng)膜，而使視力得不到應(yīng)有的提高，使這一療法的臨床應(yīng)用受到限制. Desatnik等8利用ICGA及激光共焦掃描檢眼鏡辨認(rèn)滲出性AMD中CNV的滋養(yǎng)血管，通過光凝中心凹外的CNV滋養(yǎng)血管，使CNV閉塞，可同時(shí)保存中心視力，為光凝治療CNV相關(guān)疾病開辟了新的思路. 但存在的問題是可見滋養(yǎng)血管的CNV病例極少，適應(yīng)證較窄.2經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼∣osterhuis等9最初運(yùn)用810 nm紅外半導(dǎo)體激光，通過散大的瞳孔治療人脈絡(luò)膜黑色素瘤，并將這一技術(shù)命名為經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy, TTT).  Reichei等10應(yīng)用TTT治

5、療了AMD患者眼內(nèi)隱匿性CNV，治療后病變滲漏明顯減少. TTT治療采用波長(zhǎng)810 nm的半導(dǎo)體紅外激光，強(qiáng)度低、光斑大、曝光時(shí)間較長(zhǎng)，通過瞳孔將長(zhǎng)脈沖激光的熱能輸送到脈絡(luò)膜和RPE，達(dá)到封閉CNV的目的. 紅外激光較傳統(tǒng)的激光組織穿透性強(qiáng)，更易達(dá)到脈絡(luò)膜組織，降低了對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮的損傷；另外，其溫度升高較為溫和，對(duì)鄰近組織損傷不大，可應(yīng)用于黃斑下CNV. TTT治療方法簡(jiǎn)單，價(jià)格經(jīng)濟(jì)，國(guó)內(nèi)有多家醫(yī)院采用TTT治療各類CNV相關(guān)疾病，并取得一定療效. 我科已采用TTT治療AMD，高度近視黃斑病變和特發(fā)性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等患者500余例，總有效率達(dá)85%以上. 其中隨訪滲出性AMD患者35例43

6、只眼，治療后20/43眼（46.5%）CNV滲漏完全停止，18/43眼（41.9%）滲漏明顯減少；11/43眼（26.0%）視力提高，29/43眼（67.0%）視力無變化，效果滿意. 但此療法的隨訪時(shí)間尚短，還有待進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步觀察其療效.3光動(dòng)力療法光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)是應(yīng)用具有光化學(xué)作用的光激活光敏感劑治療疾病的一種方法. 通過靜脈內(nèi)注射光敏劑，光敏劑選擇性地與CNV內(nèi)皮結(jié)合，在特定波長(zhǎng)的光線照射下，激發(fā)產(chǎn)生單態(tài)氧，使血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒，隨后啟動(dòng)凝血機(jī)制，從而使CNV閉塞11. 美國(guó)FDA于2000年批

7、準(zhǔn)用維速達(dá)爾(商品名visudyne，化學(xué)名verteporfin)光敏劑治療AMD等CNV相關(guān)疾病，并已完成包括TAP(treatment  of  AMD with PDT)和VIP(verteporfin in PDT)在內(nèi)的多項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，表明PDT治療組在視力、對(duì)比敏感度及CNV滲漏等方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)了PDT治療的安全性及有效性12. 國(guó)內(nèi)自2000年開始采用這一療法治療合并CNV的AMD患者，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間已逾4年13，取得了較好的療效. 影響PDT治療視力預(yù)后的因素有治療前視力、CNV大小、CNV治療后熒光素眼底血管造影 (

8、fundusfluorescein angiography, FFA) 變化、CNV的FFA分型以及CNV病程等14. 雖然采用PDT治療CNV更具特異性，但由于PDT所用光敏劑價(jià)格昂貴，且需要重復(fù)治療，限制了許多發(fā)展中國(guó)家CNV患者的應(yīng)用. 另外，CNV復(fù)發(fā)也是目前存在的主要問題之一. 4手術(shù)療法近年來，由于眼顯微手術(shù)的發(fā)展，使CNV的手術(shù)治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，特別是玻璃體切除術(shù)可去除大面積的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下出血，有益于阻止光感受器的損害；可以在黃斑區(qū)施行黃斑下CNV膜剝除，同時(shí)進(jìn)行自體或同種異體的色素上皮移植術(shù)15；還可以行黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)，以保持光感受器的功能等. 但由于手術(shù)操作復(fù)雜，并發(fā)癥多，各

9、研究組病例選擇差異大，因而對(duì)視功能恢復(fù)的遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)也不一. 19992003年，美國(guó)眼科學(xué)會(huì)組織發(fā)起的黃斑下手術(shù)臨床試驗(yàn)(submacular surgery trials, SST)，對(duì)黃斑下手術(shù)治療CNV的有效性及安全性做出了評(píng)價(jià). 最終的結(jié)果證實(shí)黃斑下手術(shù)對(duì)于治療CNV并無明顯優(yōu)勢(shì)，不能提高患者與視力相關(guān)的生活質(zhì)量，術(shù)中術(shù)后的并發(fā)癥也極大地影響了手術(shù)的效果及預(yù)后. 只有對(duì)視力低于4.3，伴有黃斑區(qū)大片出血的AMD患者，黃斑下手術(shù)才可顯著降低患者視力嚴(yán)重下降的機(jī)率. 目前CNV手術(shù)療法的安全性和有效性遭到質(zhì)疑，因而應(yīng)充分權(quán)衡利弊，慎行黃斑下手術(shù).5放射療法    CN

10、V的放射治療包括外照射治療和放射敷貼治療16. 其原理是當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂或處于S期的早期時(shí)，放射線照射可破壞DNA，使這些細(xì)胞在下次有絲分裂中死亡，從而有效地抑制細(xì)胞增生. 新生血管形成早期必須先有內(nèi)皮細(xì)胞向周圍組織移行和增生，放射線照射通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，達(dá)到抑制新生血管生成的目的17. 國(guó)外多中心大樣本臨床資料顯示，針對(duì)AMD引起的CNV患者，外照射治療后中度視力下降與AMD的自然病程相似，引起嚴(yán)重視力下降的可能性減少了一半，在維持或提高視力方面效果有限18. 運(yùn)用Sr90放射敷貼治療合并CNV的AMD患者，在短期內(nèi)具有延緩視力下降的作用，而12 mo后的療效與對(duì)照組沒有顯著差異1

11、9. 目前，放射療法治療CNV相關(guān)疾病仍處于臨床探索階段，其療效及安全性有待進(jìn)一步研究.6藥物治療CNV的發(fā)生及發(fā)展過程中，有多種細(xì)胞因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與其調(diào)控20. 目前已發(fā)現(xiàn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainduced factor, HIF)和血管生成素(angiopoietin, Ang)等在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，以及PKC，MAPK和Ca2等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在CNV的生成過程中發(fā)揮著重要的作用21-22. 隨著研究的深入，采用新生血管抑制因子對(duì)抗新生血管的生長(zhǎng)，已成為治療CNV的新策略2

12、3-24.Macugen是一種抗VEGF適體(an aptamer inhibitor of VEGF)，能夠特異性抑制細(xì)胞外VEGF的活性，美國(guó)FDA于2005年批準(zhǔn)Macugen應(yīng)用于臨床. 多中心的臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于滲出型AMD患者，Macugen有延緩視力下降的作用25. 早期診斷與及時(shí)給予Macugen治療，能夠獲得更好的預(yù)后視力26. Lucentis是VEGF單克隆抗體的重組活性片斷(rhu FabV2)，該藥物也已進(jìn)入臨床試驗(yàn). 對(duì)于合并CNV的AMD患者，單獨(dú)或聯(lián)合使用Lucentis有望成為新的治療選擇27. 此外，針對(duì)CNV進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物還有Anecortave28等

13、.     由于新生血管的形成是多種分子共同作用的結(jié)果，分子間的相互作用又錯(cuò)綜復(fù)雜，針對(duì)單一細(xì)胞因子/通路開發(fā)的藥物防治效果往往有限. 積極尋找調(diào)控新生血管生成的關(guān)鍵因子/通路，對(duì)于CNV的防治具有重要意義. 7展望目前臨床上常用的PDT和TTT等療法，主要針對(duì)的是CNV晚期的并發(fā)病變. 而基于對(duì)CNV生成機(jī)制的研究，尋找針對(duì)CNV病因、抑制新生血管生成的有效療法，將為未來從根本上治愈CNV相關(guān)疾病提供可能. 新生血管生長(zhǎng)是一個(gè)較為長(zhǎng)期的過程，采用新生血管抑制因子治療CNV需要尋找更為有效的方式. 隨著材料科學(xué)的發(fā)展，基于大分子多聚體材料的眼內(nèi)緩釋、靶向

14、給藥系統(tǒng)表現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛力. 通過眼內(nèi)注射或手術(shù)植入眼內(nèi)，在病灶局部實(shí)現(xiàn)直接釋藥，拓展了眼內(nèi)用藥范圍29. 另外，基因療法也為新生血管抑制因子治療CNV提供了手段. 采用基因轉(zhuǎn)染方法，調(diào)控血管生成因子和抑制因子在局部組織的表達(dá)水平，可避免反復(fù)眼內(nèi)注射給藥的風(fēng)險(xiǎn). 盡管目前在CNV治療中還存在著許多問題，但相信，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，通過有效抑制CNV，從而防治這一類與CNV相關(guān)的嚴(yán)重致盲性眼病將成為可能.【參考文獻(xiàn)】1 Folkman J, DAmore PA. Blood vessel formation: what is its molecular basisJ?  C

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