肝豆狀核變性

1、肝豆狀核變性Hepatolenticular Degeneration, HLD東院消化東院消化 謝甲貝謝甲貝遺傳: 常染色體隱性 世界范圍發(fā)病率1/10萬-1/3萬人群雜合子頻率1/1001/200, 家族史達25%50% P型銅轉運ATP酶 (WD蛋白) 3個功能區(qū) 金屬離子結合區(qū) ATP酶功能區(qū) 跨膜區(qū) WD基因（ATP7B）位于 13q14-21 多種突變型 基因突變位點位 于ATP酶功能區(qū)基因突變功能蛋白異常腦肝腎&角膜銅沉積自由基損傷結構功能改變P型銅病因&發(fā)病機制循環(huán)中90%的銅與銅藍蛋白結合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。病因&發(fā)病機制Cu白蛋白銅

2、藍蛋白, 結合緊密氧化酶活性, 呈藍色Cu-2球蛋白肝細胞中P型銅, 結合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu肝臟腎臟角膜腦CuWD基因13q14-21突變臨床癥狀 P 型 銅 轉 運ATP 酶神經元顯著減少脫失,軸突變性, 星形膠質細胞增生殼核病變明顯, 蒼白球&尾狀核次之, 皮質 亦可受侵 病變累及肝腦腎&角膜等細胞脂肪變性含銅顆粒增加線粒體破壞肝細胞灶性壞死纖維增生結節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內皮細胞漿內棕黃色細小銅顆粒沉積 肝腦角膜病理病理病理病理 由于由于90%以上的患者血清銅藍蛋白與銅結以上的患者血清銅藍蛋白與銅結合存在障礙，因而認為銅藍蛋白

3、的合成障礙合存在障礙，因而認為銅藍蛋白的合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷。是本病最基本的遺傳缺陷。 致病因子造成銅藍蛋白合成障礙和膽道銅致病因子造成銅藍蛋白合成障礙和膽道銅排泄障礙，線粒體銅沉積導致自由基和氧化排泄障礙，線粒體銅沉積導致自由基和氧化損傷在本病發(fā)病機制中起重要作用。損傷在本病發(fā)病機制中起重要作用。病理病理 由于上述諸因素導致血清中過多游離銅大量沉積于由于上述諸因素導致血清中過多游離銅大量沉積于肝臟內，造成小葉性肝硬化。肝臟內，造成小葉性肝硬化。 當肝細胞溶酶體無法容納時，銅即通過血液向各個當肝細胞溶酶體無法容納時，銅即通過血液向各個器官散布和沉積。器官散布和沉積。 基底節(jié)的神經元和

4、其正常酶的轉運對無機銅的毒性基底節(jié)的神經元和其正常酶的轉運對無機銅的毒性特別敏感，大腦皮質和小腦齒狀核對銅的沉積也產特別敏感，大腦皮質和小腦齒狀核對銅的沉積也產生癥狀。生癥狀。 銅對腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及銅對腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失。鈣和磷酸鹽的流失。 銅在眼角膜彈力層的沉積產生銅在眼角膜彈力層的沉積產生K-F環(huán)（環(huán)（Kayser-Fleischerring).與此同時，肝硬化可產生門靜脈高與此同時，肝硬化可產生門靜脈高壓的一系列變化。壓的一系列變化。 。 n尾狀核尾狀核殼核受損征殼核受損征: n大腦皮層受損征大腦皮層受損征:n小腦受損征：小腦

5、受損征：共濟失調共濟失調&語言障礙語言障礙 年齡為是否出現(xiàn)角膜年齡為是否出現(xiàn)角膜K-F環(huán)的獨立相關因素，環(huán)的獨立相關因素，角膜角膜K-F環(huán)出現(xiàn)與否與環(huán)出現(xiàn)與否與 角膜角膜K-F是否減弱或消失與臨床癥狀的改善程是否減弱或消失與臨床癥狀的改善程度并不一致。度并不一致。臨床神經病學雜志，2006,32:8-11 出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑1）其它原因不能解釋的肝臟疾?。ㄈ绯掷m(xù)轉）其它原因不能解釋的肝臟疾?。ㄈ绯掷m(xù)轉氨酶升高，但無肝臟疾??；不明原因的肝脾氨酶升高，但無肝臟疾??；不明原因的肝脾大、肝硬化、短暫性黃疸、食管靜脈曲張破大、肝硬化、短暫性黃疸、食管靜脈曲張破裂出血

6、及爆發(fā)性肝衰竭伴或不伴溶血性貧血）裂出血及爆發(fā)性肝衰竭伴或不伴溶血性貧血）2）其它原因不能解釋的神經精神系統(tǒng)疾?。┢渌虿荒芙忉尩纳窠浘裣到y(tǒng)疾?。ㄈ绮幻髟虻腻F體外系癥狀，尤其是肢體（如不明原因的錐體外系癥狀，尤其是肢體振顫；發(fā)音含糊不清或聲音低沉、流涎、吞振顫；發(fā)音含糊不清或聲音低沉、流涎、吞咽困難等，但無第咽困難等，但無第IX、X、XII顱神經損害，顱神經損害，也無肌無力癥狀。）也無肌無力癥狀。）3）不明原因的步態(tài)不穩(wěn)和（或）動作不協(xié)調。）不明原因的步態(tài)不穩(wěn)和（或）動作不協(xié)調。4）精神癥狀伴肝臟病史和（或）肝臟癥狀。）精神癥狀伴肝臟病史和（或）肝臟癥狀。5）不明原因的腎小管病變或骨骼病

7、變。）不明原因的腎小管病變或骨骼病變。6）不明原因反復出現(xiàn)的溶血性貧血。）不明原因反復出現(xiàn)的溶血性貧血。7）家族中相同或類似患者，特別是先證者的）家族中相同或類似患者，特別是先證者的近親，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。近親，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑臨床分型臨床分型肝性、腦型、肝腦混合型肝性、腦型、肝腦混合型國內指南：國內指南：1、肝型：、肝型：(1)持續(xù)性轉氨酶升高持續(xù)性轉氨酶升高 (2)急性或慢性肝炎急性或慢性肝炎 (3)肝硬化（代償或失代償）肝硬化（代償或失代償） (4)暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）溶血性

8、貧血）臨床分型2、腦型：、腦型：1）帕金森綜合癥）帕金森綜合癥 2）運動障礙）運動障礙 3）口）口-下頜肌張力障礙下頜肌張力障礙 4）精神癥狀）精神癥狀3、其它類型：腎臟、骨骼和關節(jié)或溶血性貧、其它類型：腎臟、骨骼和關節(jié)或溶血性貧血為主血為主4、混合型：以上各型的組合。、混合型：以上各型的組合。 臨床分型不僅突出了主要受累器官，更重要的是能臨床分型不僅突出了主要受累器官，更重要的是能夠幫助臨床醫(yī)師選擇夠幫助臨床醫(yī)師選擇 恰當?shù)闹委煷胧Ｇ‘數(shù)闹委煷胧?如：肝型中如：肝型中(1)(2)(3)亞型如能早期診斷并盡早給予亞型如能早期診斷并盡早給予青霉胺或鋅制劑治療，大多預后良好。青霉胺或鋅制劑治療

9、，大多預后良好。 暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血），應暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血），應首選肝移植挽救生命，驅銅以不是首選。首選肝移植挽救生命，驅銅以不是首選。但腦型中幾種亞型對青霉胺療效差異很大。但腦型中幾種亞型對青霉胺療效差異很大。 帕金森綜合癥震顫為主，效果良好；肌張力效果帕金森綜合癥震顫為主，效果良好；肌張力效果欠佳欠佳 肢體痙攣明顯尤其肢體畸形，應用后加重癥狀肢體痙攣明顯尤其肢體畸形，應用后加重癥狀 口口-下頜肌張力障礙，應慎用或不用青霉胺。下頜肌張力障礙，應慎用或不用青霉胺。其它腎病、骨骼關節(jié)、溶血為主者均可應用。其它腎病、骨骼關節(jié)、溶血為主者均可應用。 中華神經科雜

10、志，2005,38:57-59.輔助檢查 限制性片段長度多態(tài)性分析限制性片段長度多態(tài)性分析 微衛(wèi)星標記分析微衛(wèi)星標記分析 半巢式半巢式PCR-酶切分析酶切分析 熒光熒光PCRn癥狀前診斷可檢出雜合子癥狀前診斷可檢出雜合子診斷根據(jù)四條標準診斷根據(jù)四條標準 肝病史肝病史或或肝病征肝病征/錐體外系體征錐體外系體征 血清血清CP顯著降低和顯著降低和/或肝銅增高或肝銅增高 角膜角膜K-F環(huán)環(huán) 陽性家族史陽性家族史確診確診WD-符合或符合或 很可能的典型很可能的典型WD-符合符合 很可能的癥狀前很可能的癥狀前WD-符合符合 可能的可能的WD-符合符合4條中的條中的2條條診斷診斷&鑒別診斷鑒別診斷鑒

11、別診斷鑒別診斷 肝損害表現(xiàn)應與急性肝損害表現(xiàn)應與急性慢性肝炎慢性肝炎&肝硬化鑒別肝硬化鑒別神經系統(tǒng)異常應與以下鑒別神經系統(tǒng)異常應與以下鑒別: 小舞蹈病小舞蹈病 青少年起病青少年起病Huntington病病 扭轉痙攣扭轉痙攣 帕金森病帕金森病 精神病精神病治療治療驅銅藥物治療驅銅藥物治療青霉胺青霉胺(penicillamine) 個體化治療個體化治療銅螯合劑、清除銅螯合劑、清除P型銅型銅首次用藥須青霉素皮試首次用藥須青霉素皮試 盡早用藥盡早用藥, 需終生用藥需終生用藥觀察觀察: 血清銅水平及血清銅水平及K-F環(huán)環(huán)n成人成人11.5g/d, 兒童兒童20mg/kg.d, 分分3次服次服治療

12、治療驅銅藥物治療驅銅藥物治療D-青霉胺青霉胺(D-penicillamine)成人成人11.5g/d, 兒童兒童20mg/kg.d, 分分3次服次服。自小劑量開始給藥，檢測。自小劑量開始給藥，檢測24h銅尿（銅尿（1次次/周），當其水平開始下降時，再緩周），當其水平開始下降時，再緩慢增加劑量，防治肝臟等組織中沉積的銅一次性動慢增加劑量，防治肝臟等組織中沉積的銅一次性動員過多，導致腦組織中銅離子水平暫時性升高。員過多，導致腦組織中銅離子水平暫時性升高。治療驅銅藥物治療驅銅藥物治療三乙基四胺三乙基四胺(Trietyl Tetramine) 療效療效藥理類似藥理類似D-青霉胺青霉胺, 成人成人1.2

13、g/d, p.o 藥源困難藥源困難, 價格昂貴價格昂貴, 副作用小副作用小 用于青霉胺毒性反應患者用于青霉胺毒性反應患者二巰基丁二酸鈉二巰基丁二酸鈉(Na-DMS) 含雙巰基的低毒高效重金屬絡合含雙巰基的低毒高效重金屬絡合 10%Glucose 40ml + 1g 緩慢緩慢i.v, 12次次/d, 57d 間斷用幾個療程間斷用幾個療程 副作用副作用: 牙齦出血牙齦出血&鼻衄等鼻衄等治療驅銅藥物治療驅銅藥物治療其他銅螯合劑其他銅螯合劑:四環(huán)硫代鉬四環(huán)硫代鉬(Tetrathiomolybdate)二巰基丙醇二巰基丙醇(BAL)二巰基丙磺酸二巰基丙磺酸(DMPS)依地酸鈣鈉依地酸鈣鈉(EDT

14、A-Na-Ca)治療治療對癥治療對癥治療肌強直肌強直&震顫震顫: 安坦安坦金剛烷胺金剛烷胺, 癥狀明顯者癥狀明顯者 用美多芭用美多芭息寧息寧精神癥狀精神癥狀: 抗精神病藥抗精神病藥智力減退智力減退: 促智藥促智藥護肝治療護肝治療治療治療手術治療手術治療n脾切除術脾切除術嚴重脾功能亢進嚴重脾功能亢進白細胞白細胞&血小板顯著血小板顯著者者肝移植肝移植（國外報道（國外報道1年存活率年存活率79%）治療無效的嚴重肝衰竭病例治療無效的嚴重肝衰竭病例附病歷患者，女，患者，女，17歲歲 以以“雙手抖動雙手抖動2年，行走不穩(wěn)年，行走不穩(wěn)5天天”為主訴入院為主訴入院 患者于患者于2年前無明顯誘因

15、出現(xiàn)左上肢年前無明顯誘因出現(xiàn)左上肢抖動抖動，后逐漸進展為雙后逐漸進展為雙上肢上肢，活動后加劇，活動后加劇，未在意未在意。10天前出現(xiàn)雙眼視物重影伴言天前出現(xiàn)雙眼視物重影伴言語不清，語不清，5天前出現(xiàn)行走不穩(wěn)走路前傾，到當?shù)蒯t(yī)院天前出現(xiàn)行走不穩(wěn)走路前傾，到當?shù)蒯t(yī)院MRI：雙側背側丘腦，基底節(jié)，腦干雙側背側丘腦，基底節(jié)，腦干異常異常信號改變信號改變，后出現(xiàn)精神異，后出現(xiàn)精神異常，四肢不自主運動，煩躁不安，大小便失禁，急來我院就常，四肢不自主運動，煩躁不安，大小便失禁，急來我院就診。診。 查體：查體：T36.5C，P 78次次/分，分，R19/分，分，Bp137/69mmHg，神清，皮膚粘膜無黃染，

16、淺表淋巴結無腫大，心肺檢查無陽神清，皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，心肺檢查無陽性體征，腹平軟，脾肋下性體征，腹平軟，脾肋下4cm可觸及可觸及。NE：神清，顱神經：神清，顱神經（-）四肢肌力正常，雙下肢肌張力偏高，左上肢肘以下感）四肢肌力正常，雙下肢肌張力偏高，左上肢肘以下感覺減退可疑，左下肢膝部以下淺感覺減退，深感覺正常。右覺減退可疑，左下肢膝部以下淺感覺減退，深感覺正常。右下肢病理征可疑陽性，腦膜刺激征（下肢病理征可疑陽性，腦膜刺激征（-），生理反射存在，），生理反射存在，病理征（病理征（-）。）。門診資料：門診資料：19/8 外外院院MRI：雙側背側丘腦，基底節(jié)，腦干：雙側背側丘腦，基

17、底節(jié)，腦干異常異常信號改變信號改變病歷討論進院來后予相應檢查結果：進院來后予相應檢查結果：20/8 血常規(guī)：血常規(guī)：WBC 3.86*109/L RBC3.51*1012/L PLT50*109/L CRP+ASO+ESR+RF（-） 血生化：血生化：ALB：28U/L，球蛋白，球蛋白26.2g/L, 病毒四項皆陰性病毒四項皆陰性 空腹及餐后空腹及餐后2h血糖血糖正常正常 甲狀腺功能（甲狀腺功能（-） 腫瘤標志物（腫瘤標志物（-） 20/8 銅藍蛋白銅藍蛋白 0.02g/L(正常為正常為0.2-0.5g/L)21/8眼科會診示角膜透明，眼科會診示角膜透明，KF環(huán)（）環(huán)（）眼底（眼底（-）20/8B超：超：肝實質彌漫性損傷、膽囊壁毛糙、脾大并脾靜脈增寬，肝實質彌漫性損傷、膽囊壁毛糙、脾大并脾