雙氟核苷類藥物中間體的合成研究

1、雙氟核昔類藥物中間體的合成研究本文從網(wǎng)絡(luò)收集而來,上傳到平臺為了幫到更多的人,如果您需要使用本文檔, 請點擊下載按鈕下載本文檔(有償下載),另外祝您生活愉快,工作順利,萬事 如意！摘要吉西他濱等雙氟取代類藥物是核昔類藥物中重要的組 成局部,本課題應(yīng)用現(xiàn)代研究手段,以2-脫氧-2, 2-二氟-3, 5-二苯甲?；?D-味喃核糖為原料,通過磷酸 法、非均相磷酸化法、五氧化二磷法三種不同的合成 方法合成目標(biāo)核昔藥物中間體,并對合成工藝進(jìn)行了 優(yōu)化研究,篩選出適合的合成方法.試驗結(jié)果如下：一、以磷酸作為磷酸化試劑,與原料核糖合成了 2-脫 氧-2,2-二氟-D-味喃核糖-1-磷酸酯,通過高效液相色譜

2、(HPLC)作出原料的濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線和線性方程,用來計 算反響物的轉(zhuǎn)化率.合成工藝的優(yōu)化條件為：反響溫度80C,反響時間3h,溶劑乙睛容量為15ml,磷酸 用量為.通過磷酸化法得到的最高轉(zhuǎn)化率為,轉(zhuǎn)化率較低.二、以磷酸和五氧化二磷制備的非均相磷酸 化試劑作為磷酸化試劑,與原料核糖經(jīng)過一系列反響 生成2-脫氧-2,2-二氟-D-映喃核糖-1-磷酸酯,合成工藝 的優(yōu)化條件為：反響溫度70C,反響時間3h,投料量, 水解水用量為.通過非均相磷酸化試劑法得到的最高轉(zhuǎn)化率為,轉(zhuǎn)化率不高.三、以五氧化二磷為磷酸 化試劑,與原料核糖合成2-脫氧-2,2-二氟-D-味喃核糖 -1-磷酸酯鉀鹽,通過單因素試驗得到

3、的優(yōu)化條件為： 五氧化二磷與四氯化碳溶液的液質(zhì)比為3ml/g,原料的摩爾比n 核糖：n 五氧化二磷=1:,反響溫度 55C,反響時間2h,水解水用量為總物料量的 5%, 水解反響時間2h,水解反響溫度為40Co在單因素實 驗根底上,對原料 n 核糖：n磷酸化劑摩爾比,磷 酸化反響溫度,磷酸化反響時間,水解水用量占總物 料量的比例進(jìn)行了四因素三水平的正交實驗,得到了 優(yōu)化的反響條件：n 核糖：n磷酸化劑=1:,磷酸化 反響溫度為55C,磷酸化反響時間小時,水解反響水 量為總物料量的5%.針對優(yōu)化后的條件作了兩組平 行試驗,得到平均轉(zhuǎn)化率為 .轉(zhuǎn)化率較高.四、針 對羥基脫保護(hù)過程進(jìn)行了研究,得到的

4、優(yōu)化條件為： 甲醇-四氫陜喃的用量為9ml,前期氨水用量為6ml, 前期反響時間2h,后期氨水用量為12ml,后期反響時 間為9ho產(chǎn)率最高可達(dá).五、用紅外光譜分別對磷 酸化產(chǎn)物和脫保護(hù)產(chǎn)物進(jìn)行了鑒定,證實了磷酸化反 應(yīng)和脫保護(hù)反響的發(fā)生.綜上所述,可以選用五氧化 二磷作為合成2-脫氧-2,2-二氟-D-陜喃核糖1-磷酸酯 的磷酸化試劑,經(jīng)紅外光譜鑒定后,可以確定合成的物質(zhì)為目標(biāo)產(chǎn)物.第一章文獻(xiàn)綜述核昔類藥物的概況核昔類化合物是一種可以用來治療疾病的化學(xué)類藥 物,它在藥物市場中的地位十分重要,這類藥物的數(shù) 量與日俱增.核昔似物一般是非天然核甘,這種核昔 類似物與天然核昔等物質(zhì)在化學(xué)分子結(jié)構(gòu)中有

5、一定得 相似的地方,正因如此,這類藥物在體內(nèi)才可以到達(dá) 以假亂真的效果,不僅可以對體內(nèi)的核酸的代謝過程 進(jìn)行干擾,而且可以直接作用于核酸的代謝過程,從 而阻斷核酸、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的生物合成,因此這類藥 物在抗病毒、抗腫瘤等應(yīng)用于化療藥物中占有十分重 要的位置,在此類藥物中占有很大比例,在今年的藥 物研究進(jìn)程中,開展速度很快.核昔類似物一般為嘿 吟類核昔類似物氯法拉濱、氟達(dá)拉濱、安妥明、克 拉屈濱等和喀咤類核昔類似物吉西他濱,阿糖胞 昔等,它是一類高效的抗代謝藥,一般具有相似化學(xué) 結(jié)構(gòu)和和相近的作用機(jī)制.核昔類化合物的結(jié)構(gòu)特點核昔類化合物由于其獨特的結(jié)構(gòu)特點和作用機(jī)制,逐 漸受到各類醫(yī)藥廠商和科學(xué)

6、家們的歡迎,這種現(xiàn)象存 在其必然性.核昔類化合物從化學(xué)結(jié)構(gòu)的角度來看, 主要是由堿基和糖基組成的.病毒一般情況下寄生于 細(xì)胞中,它的繁殖依賴于寄生細(xì)胞,它的繁殖過程就 是細(xì)胞的代謝過程,細(xì)胞內(nèi)的脫氧核糖核酸 DNA的 遺傳信息是由組成 DNA鏈的核昔的序列表達(dá),核昔 是核酸的一種根本組成成分,其參與了生物體內(nèi)基因 信息的保存、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制.核昔類物質(zhì)是細(xì)胞中一種 重要的組成物質(zhì),在當(dāng)今醫(yī)藥領(lǐng)域中,一種有效的抑 制腫瘤細(xì)胞的生長和病毒的繁殖的手段便是以核昔類 似物作為的治療方法.在抗病毒繁殖和抗腫瘤的領(lǐng)域 中大量的核昔類化合物被大量的開發(fā)和應(yīng)用,主要的 研究方向為對核昔的核糖基團(tuán)或堿基進(jìn)行定向改造, 在核昔化合物分子上引入特定的活性基團(tuán),使這些核 昔與體內(nèi)的核昔存在相異性,對于底物方面的識別能 力,人體自身的酶系統(tǒng)要優(yōu)于病毒,因此,人體細(xì)胞 會對特定引入體內(nèi)的核昔類似物的底物起到識別作 用,而病毒僅僅具有較差的識別水平,這些被引入到 人體內(nèi)的核昔基團(tuán)自然會參與到病毒的繁殖代謝過程 中,在病毒繁殖的某一重要階段中起到阻礙作用,進(jìn) 而使病毒的繁殖得到限制,起到治療疾病的作用.核昔類藥