有效治療胃癌策略發(fā)展

1、有效治療胃癌策略發(fā)展-癌癥治療有效的新治療策略的發(fā)展是具有挑戰(zhàn)性的。隨機對照試驗 （RCT）為治療療效提 供黃金標準證據(jù)，然而，由于靶向治療和生物標志物的選擇和分層的 出現(xiàn)，生存期替代終點的使用，以及大型國際試驗的開展，RCTs在復雜性和規(guī)模上有所增加。RCTs是昂貴的，在很多病例中入組的每 例患者的平均成本超過 $10,000，而且這些費用往往由醫(yī)藥公司承 擔，這會增加后來獲得許可證藥物的價格。胃癌具有較差的預后，是第四大癌癥相關(guān)死亡的最常見病 因，每年導致約107000例死亡。曲妥珠單抗和ramucirumab 已經(jīng) 增加至該疾病的治療措施中，但是急需額外的治療策略。這需要精心 設計的臨床

2、試驗，要考慮因素的重要性，例如腫瘤位置，潛在生物標 志物，地域差異，和最佳終點（圖1）。腫瘤位置的重要性從歷史來看，轉(zhuǎn)移性食管胃癌RCTs招募胃食管交界處（GEJ） 和胃腺癌患者。因為放射敏感性和治療模式的差異，食管鱗狀細胞癌應被單獨考慮；然而，這種情況對于食管腺癌尚不清楚。一項匯總分 析比較了食管，GEJ和胃腺癌的患者們，顯示在總生存期（OS）或者響 應率上，以及接受化療時的毒性反應，他們之間沒有顯著差異。這表 明食管腺癌患者可以與胃和 GEJ腺癌患者一起納入III期試驗。另一方面，根據(jù)腫瘤位置不同分子信息似乎不同。例如，來 自ToGA試驗數(shù)據(jù)顯示與胃部腫瘤相比較，GEJ腫瘤有較高比率的 H

3、ER2過表達和擴增，盡管增加曲妥珠單抗在 HER2陽性患者中延長 了生存期，而不管他們疾病的位置。在一項小的隨機對照II期研究中， FOLFOX+ramucirumab 方案的無進展生存期（PFS）在胃或GEJ腺癌 患者中更長，與ramucirumab 添加相比較，但是這一獲益在食管腺 癌患者中沒有發(fā)現(xiàn)。不幸的是，目前沒有對于這種差異的明確解釋， 進一步的數(shù)據(jù)還需要以了解這種情況發(fā)生的機制。重要的是，這是來自一項小型隨機研究亞祖分析的觀察，沒有預先定義的假設。預測性生物標志物的評估和驗證直到最近，晚期胃癌患者中幾乎所有的靶向治療檢查之前已 經(jīng)在其它實體瘤經(jīng)過檢測。雖然其它類型腫瘤的預測性標志物

4、已經(jīng)被 確定，但它們或許不能直接轉(zhuǎn)化為胃癌試驗， 生物標志物陽性的界定 需要仔細考慮。例如，在HER2陽性患者中，HER2基因擴增水平是 對曲妥珠單抗響應的預測。在近期的一項rilotumumab（ 種完全的人類單克隆抗體， 可以抑制HGF/MET通路）lb/ll期研究中，如果通過免疫組化25%的 惡性腫瘤細胞 MET染色呈陽性，患者被視為MET-陽性，然而在onartuzumab MET胃癌試驗中，使用不同的免疫組化抗體，如果 ≥50%的惡性腫瘤細胞染色呈陽性，患者才視為MET-陽性。后者的標準是根據(jù)一項II期肺癌試驗，由于缺少臨床意義的療效，該研究的III期試驗提前停止。因此，并非所

5、有在其它實體瘤中評估的預測性生物標志物都可以容易的轉(zhuǎn)換給晚期胃癌，III期研究必須要界定一種準確并標準化的檢測。終點 OS vs PFS在過去幾年，實體瘤的RCTs數(shù)量日益增加，試驗中將 PFS 作為主要終點。這些試驗中的一些證明PFS的改善，可以帶來新藥或者新組合的批準，同時也對標準治療帶來挑戰(zhàn)。使用PFS作為主要終點，有降低延長試驗和隨訪期需要的優(yōu)勢。然而，這依賴于PFS作為一種具有臨床意義的終點，而且PFS是OS的一種可靠的替代指 標。PFS在一些類型的腫瘤已用于評估，而且胃癌的薈萃分析結(jié)果顯 示PFS和OS之間僅有適度的相關(guān)性。一些可以解釋延長 PFS的理 由并不能轉(zhuǎn)換為OS的提高，例

6、如進展期后有效治療的使用會潛在地 稀釋OS獲益。最佳化療主干很多新藥物正在進行晚期胃癌的評估，這些藥物通常與化療 藥物聯(lián)合使用?；煼桨傅倪x擇會影響試驗的預后，因此最佳化療主干必須被識別。在III期AVAGAST試驗中，患者被隨機選擇接受貝 伐珠單抗或者安慰劑聯(lián)合順鉑+卡培他濱+氟尿嘧啶。然而，在晚期 胃癌中，所有之前的貝伐珠單抗II期研究的單藥組不使用順鉑和卡培 他濱作為主干。事實上，當貝伐珠單抗給與伊立替康或者多西他賽聯(lián) 合時，發(fā)現(xiàn)最大療效的證據(jù)，而且 RAINBOW 研究結(jié)果表明抗血管 生成藥物與紫杉烷類聯(lián)合會更有效。此外，毒性導致化療組成的劑量 降低可能會對治療的療效帶來負面影響。患者

7、分層 地理和預后因素值得注意的是，在亞洲和非亞洲人群之間，胃癌的發(fā)病率， 表現(xiàn)，亞型，危險因素，臨床實踐和治療效果是存在差異的。AVAGAST 試驗中，一個預先設計的亞組分析表明貝伐珠單抗增加至化療會帶來 北美和拉丁美洲患者的生存獲益，而亞洲患者似乎沒有表現(xiàn)獲益。最 近，RAINBOW 試驗確定了地理區(qū)域作為生存期的一個獨立預測因 素。在兩項試驗中，亞洲患者更可能接受二線或者進一步的治療方案， 這可能會影響他們的進展后生存期。 然而，即使在亞洲患者之間也有 重要的變化。例如，TyTAN試驗中，中國的HER2陽性患者使用拉 帕替尼的預后優(yōu)于日本的 HER2陽性患者，在STARGATE試驗中， 韓國患者從索拉非尼的獲益高于中國患者。其他可能影響預后或者治療響應的因素也要被考慮以預防治療組之間的不平衡，而且還要考慮經(jīng)驗證的治療分層預后指數(shù)的使 用。例如，Royal Marsden醫(yī)院預后指數(shù)已經(jīng)在幾個試驗中驗證， 同時確定了四個獨立的較差預后因素：≥2的性能狀態(tài)，肝轉(zhuǎn)移， 腹膜轉(zhuǎn)移，和≥100U/L的