藥為動力學(xué)模型

1、藥物動力學(xué)模型一般說來，一種藥物要發(fā)揮其治療疾病的作用，必須進(jìn)入血液，隨著血流到達(dá)作用部位。藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為藥物的吸收，而借助于血液循環(huán)往體內(nèi)各臟器組織轉(zhuǎn)運的過程稱為藥物的分布。藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，有的以原型發(fā)揮作用，并以原型經(jīng)腎臟排出體外；有的則發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為藥物的代謝。代謝產(chǎn)物可能具有藥理活性，可能沒有藥理活性。不論是原型藥物或其代謝產(chǎn)物，最終都是經(jīng)過一定的途徑(如腎臟、膽道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)離開機體，這一過程稱為藥物的排泄。有時，把代謝和排泄統(tǒng)稱為消除。藥物動力學(xué)(Pharmacokinetics)就是研究藥物、毒物及其代謝物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及

2、排除過程的定量規(guī)律的科學(xué)。它是介于數(shù)學(xué)與藥理學(xué)之間的一門新興的邊緣學(xué)科。自從20世紀(jì)30年代Teorell為藥物動力學(xué)奠定基礎(chǔ)以來，由于藥物分析技術(shù)的進(jìn)步和電子計算機的使用，藥物動力學(xué)在理論和應(yīng)用兩方面都獲得迅速的發(fā)展。至今，藥物動力學(xué)仍在不斷地向深度和廣度發(fā)展。藥物動力學(xué)的研究方法一般有房室分析；矩分析；非線性藥物動力學(xué)模型；生理藥物動力學(xué)模型；藥物藥效學(xué)模型。下面我們僅就房室分析作一簡單介紹。為了揭示藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄過程的定量規(guī)律，通常從給藥后的一系列時間 (t) 采取血樣，測定血(常為血漿，有時為血清或全血)中的藥物濃度( C )；然后對血藥濃度時間數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)(Ct數(shù)據(jù))進(jìn)

3、行分析。一 一室模型最簡單的房室模型是一室模型。采用一室模型，意味著可以近似地把機體看成一個動力學(xué)單元，它適用于給藥后，藥物瞬間分布到血液、其它體液及各器官、組織中，并達(dá)成動態(tài)平衡的情況。下面的圖(一)表示幾種常見的給藥途徑下的一室模型，其中C代表在給藥后時間t的血藥濃度，V代表房室的容積，常稱為藥物的表觀分布容積，K代表藥物的一級消除速率常數(shù)，故消除速率與體內(nèi)藥量成正比，D代表所給劉劑量。圖(a)表示快速靜脈注射一個劑量D，由于是快速，且藥物直接從靜脈輸入，故吸收過程可略而不計；圖(b)表示以恒定的速率K，靜脈滴注一個劑量D；若滴注所需時間為丅，則K=D/丅。圖(c)表示口服或肌肉注射一個劑

4、量D，由于存在吸收過程，故圖中分別用F和代表吸收分?jǐn)?shù)和一級吸收速率常數(shù)。1. 快速靜脈注射在圖(a)中所示一室模型的情況下，設(shè)在時間t，體內(nèi)藥物量為x，則按一級消除的假設(shè)，體內(nèi)藥量減少速率與當(dāng)時的藥量成正比，故有下列方程： (5.1)快速靜脈注射 恒速靜脈滴注 口服或肌肉注射V,CV,CV,CV,C F （a）(b)（c）KKK 圖(一) 初始條件為t=0，x=0，容易解得.(5.2)注意到房室的容積為V，故c=x/V；記t=0時血藥濃度為，因此=D/V，則有.(5.3)這就是快速靜脈注射(簡稱靜注)一個劑量D時，符合一室模型的藥物及其血藥濃度隨時間遞減的方程。對方程3兩邊取對數(shù)得這表明在一室

5、模型的情況下，將實測的Ct數(shù)據(jù)在以t為橫軸，為縱軸的坐標(biāo)系上作圖，各個數(shù)據(jù)點應(yīng)呈直線散布趨勢。據(jù)此，用圖測法或最小二乘法擬合一條直線，其斜率為K，截距為，于是K和便可求得。當(dāng)然，如果數(shù)據(jù)點的散布明顯地不是呈直線趨勢，則可斷言不宜采用一室模型來解釋該藥物在快速靜脈注射時的體內(nèi)動力學(xué)過程。在實際應(yīng)用中，表征藥物消除快慢常用的參數(shù)是生物半衰期，記為/2，它是指藥物濃度降至原定值的一半所需的時間。在方程(3)中令t=/2，C =/2，可得(5.4)可見半衰期是常數(shù)，且與消除速率常數(shù)成反比。例如，給一名志愿者一次靜脈注射某藥物100mg，測得給藥后一些時刻的血藥濃度見下表，和在坐標(biāo)系上作出各數(shù)據(jù)點，它們

6、是呈直線散布趨勢，故可采用一室模型。一次靜注100mg所得數(shù)據(jù)t (h)C()lnCtlnC0.523612245.525.425.324.804.102.941.70841.69011.67151.56861.41101.07840.85423.38025.01449.411716.931825.88180.25493614457647.59.128061.4741769.25如用最小二乘法擬合如下的直線方程.(5.5)利用實測的C一t數(shù)據(jù)計算直線斜率和截距的公式為：.(5.6)其中n為C一t數(shù)據(jù)點的個數(shù)。將上表中的有關(guān)數(shù)據(jù)代入 (6) 式得b=-0.02744 a=1.7386于是，擬合數(shù)

7、據(jù)點的直線方程為lnC=1.7386-0.02744與方程 (4) 對照，便得和K的估計值為進(jìn)而，可得該藥物的生物半衰期和表觀分布容積V為= 2.恒速靜脈滴注在圖 (b) 所示一室模型的情況不，體內(nèi)藥量x隨時間t變化的微分方程如下： (5.7)在初始條件t=0，x=0之下，可得其解為 . (5.8)其中，這里T為滴注持續(xù)的時間。利用x=VC，由 (8) 式得 (5.9)這就是恒速靜脈滴注期間，符合一室模型的藥物濃度隨時間遞增的方程。假如t=丅時，所給劑量D滴注完畢，則此后的血藥濃度便按靜注射時的規(guī)律下降 (如圖 二)，不過此時初始濃度為，故滴注停止后的C一t方程(為區(qū)別起見，特記為) 如下：

8、. (5.10)由此可見，我們可以從滴注停止后測得數(shù)據(jù)，求得K和 V的估計值(和丅皆已知)假如滴注總是持續(xù)進(jìn)行，則由(10)式可知，血藥濃度將趨于一個極限，記作 . (5.11)這個血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度，又稱坪水平。記在時刻t的血藥濃度達(dá)到坪水平的分?jǐn)?shù)為，則有 . (5.12)可見達(dá)到穩(wěn)態(tài)的快慢取決于消除速率常數(shù)K或半衰期，與滴注速率K無關(guān)。例如，當(dāng)?shù)巫⒊掷m(xù)時間等于5倍半衰期時，由(12)式算得，此時血藥濃度約為坪水平徹97。3. 口服或肌肉注射在圖（c）所示一室模型的情況下，設(shè)在時刻t，體內(nèi)藥量為x，吸收部位的藥量為，則可建立如下的微分方程組 (5.13)在初始條件t=0， =FD，x=0之

9、下，可解得 (5.14)從而血藥濃度隨時間變化的方程為 (5.15)令M=，則上式可寫為 (5.16)在通常情況下，吸收比消除快的多，即，故對于足夠大的t，血藥濃度實際上是時間的單項指數(shù)函數(shù)，為區(qū)別起見，記為 (5.17)或 (5.18)據(jù)此可得K和M的估計值，然后計算足夠大的t之前各個實測濃度與按 (5.17) 式推算的與C值之差稱為“剩余濃度” : (5.19)或 (5.20)據(jù)此可得K的估計值。上述這種估計消除和吸收速率常數(shù)的方法稱為剩余法。(二) 二室型二室模型是從動力學(xué)角度把機體設(shè)想為兩部分，分別稱為中央室和周邊室。中央室一般包括血液及血流豐富的組織(如心、肝、腎等)，周邊室一般指血

10、液供應(yīng)少，藥物不易進(jìn)入的組織(如肌肉、皮膚、某些脂肪組織等)。在快速靜注的情況下常見的二室模型如圖4-2 所示。圖中代表中央室的容積，代表藥物從中央室消除的一級速率常數(shù)，和分別代表藥物從中央室到周邊室和反方向的一級轉(zhuǎn)運速率常數(shù)，其余符號同前。設(shè)在時刻t，中央室和周邊室中的藥物量分別為和，則可寫出下列微分方程組： (5.14)在初始條件之下，可解得 (5.15)其中和由下列關(guān)系式?jīng)Q定： (5.16)通常規(guī)定。由于，故描述血藥濃度隨時間變化的方程為 (5.17)令 則有 (4.18) 根據(jù)(4.18)式，利用實測Ct數(shù)據(jù)，用剩余法或電子計算機作曲線擬合，可得、及A、B的值，而后按下列公式計算模型參

11、數(shù)： (4.19)這組公式不難從(4.17)、(4.18)式及A、B的定義導(dǎo)出。 (三) 多次給藥 在臨床藥物治療中絕大多數(shù)藥物都需要多次給藥，以使血藥濃度在足夠長的一段時間內(nèi)處于安全，有效的治療范圍。因此，認(rèn)識多次給藥下血藥濃度的變化規(guī)律是擬訂合理的給藥方案的基礎(chǔ)。這里，我們只討論一室模型多次重復(fù)靜活的情況。 假定某藥在快速靜注下，符合一室模型的動力學(xué)規(guī)律，那末，每隔一段時間，靜注一個劑量D時，血藥濃度C隨時間t將如何變化呢？ 靜注第一劑后，Ct關(guān)系為 其中，顯然，最高濃度為，最低濃度為，記為 不難理解，靜注第二劑后，則有 靜注n劑后，就有 (5.21) (5.22)由此可知，重復(fù)靜注n劑后，血藥濃度隨時間的變化規(guī)律為 (5.23)假如n充分大，使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，那么，對 (5.22) 式取n的極限，使得穩(wěn)態(tài)濃度的變化規(guī)律為 (5.24) 最高和最低穩(wěn)態(tài)濃度分別為 (5.25) (5.26)在一個給藥間隔時間內(nèi)，平均穩(wěn)在濃度為 (5.27)圖4-4表示每隔6小時重復(fù)靜注一個劑量D產(chǎn)生的Ct曲線最后，我們舉一個實例?？敲顾氐闹委熝帩舛确秶ǔ?025/ml。假定該藥在某個病人的生物半衰期為3小時，表