企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

1、企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定發(fā)布時間：2015-05-12 11:32:12來源：蒲公英網(wǎng) 點(diǎn)擊：406眾所周知，新版 GMP 中明確規(guī)定企業(yè)應(yīng)建立企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，那么為什么要建立內(nèi)部的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，我們怎樣建立這個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)呢？大家可能都知道，國家標(biāo)準(zhǔn)（無論是GB、藥典還是局/部頒標(biāo)準(zhǔn)）都是指最低標(biāo)準(zhǔn)，即在其有效期內(nèi)都要符合的標(biāo)準(zhǔn)；而企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)往往要求高于國家標(biāo)準(zhǔn)，以確保其在生命周期/有效期內(nèi)仍能滿足最低要求（可能是國家標(biāo)準(zhǔn)，也可能是客戶標(biāo)準(zhǔn)）。那么我們怎么建立內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)呢，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和警戒限 /行動限又什么關(guān)系呢？1 概念1.1 CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）：CQA 是指物質(zhì)（藥品或活性成分）所具備的物理、化學(xué)

2、、生物、微生物方面性質(zhì)或特性，它應(yīng)被限定在合適的限度、范圍和分布之內(nèi)，以確保符合預(yù)期的質(zhì)量（ICHQ11）。那么 CQA 等于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嗎？ CQA 是屬于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分或一些特定的項(xiàng)目嗎？答案是否定的一一 CQA 可以是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分，也可能根本就沒有列入到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中；同一個檢驗(yàn)項(xiàng)目，對 A 產(chǎn)品可能是 CQA,但對另一個產(chǎn)品可能不是，例如我們通常所說的溶 出度。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量屬性，但不一定是關(guān)鍵的；關(guān)鍵的屬性是指那些對CPP 和穩(wěn)定性敏感的那些屬性（例如降解物），也包括那些對制劑CQA 有影響的那些原輔料的質(zhì)量屬性（例如粒度分布、晶型等對于固體制劑而言可能是）。1.2 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)

3、準(zhǔn)是指企業(yè)內(nèi)部為在生產(chǎn)過程中控制產(chǎn)品質(zhì)量而自行制定的標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可能高于當(dāng)時的國家標(biāo)準(zhǔn)和藥典標(biāo)準(zhǔn)，目的是使企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量始終保持在一定的水平上，以更好地滿足市場和用戶的需要。那么，是所有檢驗(yàn)項(xiàng)目都要制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)嗎？答案當(dāng)然也是否定的， 是否制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與目的相適應(yīng)。例如物料的氯化物、 熾灼殘?jiān)染蜎]有必要制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。1.3 警戒限和行動限警戒限是一種警示限度，超出這個限度意味著系統(tǒng)可能將要發(fā)生偏離，需要引起關(guān)注甚至處理，以將這種潛在的危害/可能性消滅在萌芽之中。行動限是一種警告限度， 超出這個限度表明系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)生了偏離，并可能導(dǎo)致不符合的情況發(fā)生，應(yīng)及時處理，必要時應(yīng)停止該系統(tǒng)的運(yùn)行，以

4、避免不符合對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。1.4 00S 和 00T00S 是指檢驗(yàn)結(jié)果超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。是一種發(fā)生在檢驗(yàn)中的偏差，有嚴(yán)謹(jǐn)程序性的調(diào)查過程。并不是所有超出標(biāo)準(zhǔn)都按照00S 的程序進(jìn)行調(diào)查，典型的例如中間控制。00T 是指檢驗(yàn)結(jié)果超出正常的趨勢。這種趨勢可能通過統(tǒng)計(jì)分析得出，可以與警戒限/行動限關(guān)聯(lián)，但并不一定關(guān)聯(lián)。00T 與警戒限/行動限的區(qū)別：00T 的目的是為了確認(rèn)檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性和調(diào)查發(fā)生趨勢偏離的原因；警戒限/行動限是為了避免系統(tǒng)發(fā)生偏離和不符合。有時寧可錯殺不能放過！2 檢驗(yàn)的目的為什么說檢驗(yàn)?zāi)康?？因?yàn)闄z驗(yàn)?zāi)康闹苯記Q定了是否制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)?zāi)康闹饕袃煞N： 確認(rèn)符合性和指

5、導(dǎo)生產(chǎn)、放行，前者我們沒有必要制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，后者我們就需要考慮制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)了。2.1 確認(rèn)符合性確認(rèn)產(chǎn)品/物料/中間產(chǎn)品/公用介質(zhì)等符合要求，重要的是結(jié)論，而不是結(jié)果。包括：a.鑒別b限量法的雜質(zhì)檢查，例如入廠API 的氯化物、重金屬等c. 一些非關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，例如入廠API 的殘留溶劑（對于生產(chǎn)就不同了）、API 有關(guān)物質(zhì)中的工藝雜質(zhì)d. 不影響制劑產(chǎn)品 CQA 的物料的質(zhì)量屬性，例如用于注射劑的API 的粒度分布2.2 指導(dǎo)生產(chǎn)、放行確保結(jié)果對產(chǎn)品和生產(chǎn)的影響符合預(yù)期，或在控制的范圍之內(nèi)。包括：CQA 檢驗(yàn)項(xiàng)目，例如降解物影響產(chǎn)品 CQA 的物料/中間產(chǎn)品/公用介質(zhì)的檢驗(yàn)項(xiàng)目，例如用于固

6、體制劑的 API 的粒度分布3 制劑產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 3.1 目的確保產(chǎn)品在生命周期里質(zhì)量持續(xù)符合預(yù)期和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，以確?；颊哂盟幍陌踩院陀行?。3.2 影響產(chǎn)品生命周期內(nèi)符合性的風(fēng)險源有哪些？這里面就包括了：a. 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)b. 產(chǎn)品穩(wěn)定性c. 產(chǎn)品均一性（批內(nèi)產(chǎn)品個體差異，即生產(chǎn)能力）d. 檢驗(yàn)的不確定度（單次檢驗(yàn)差異，即檢驗(yàn)?zāi)芰Γ┫旅媸莾蓚€質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的模型：3.3 解釋一下：a. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（產(chǎn)品符合性標(biāo)準(zhǔn)）應(yīng)考慮穩(wěn)定性、產(chǎn)品均一性和檢驗(yàn)不確定度的影響。b. 穩(wěn)定性檢測數(shù)據(jù)中已經(jīng)蘊(yùn)含了檢驗(yàn)不確定度；由于取樣數(shù)量少代表性差，產(chǎn)品均一性可能會、但并不一定會影響穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。c. 根據(jù)檢驗(yàn)方法不同，

7、產(chǎn)品均一性可能會影響（例如投片法制備樣品）單次檢驗(yàn)的不確定度，也可能不影響（例如研磨法制備樣品） 。d. 當(dāng)穩(wěn)定性沒有發(fā)生變化或變化較小時，影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要因素只有檢驗(yàn)不確定度和產(chǎn)品均一性。3.4 制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的原則a. 非 CQA 項(xiàng)可以不需要制定，使用國家標(biāo)準(zhǔn)即可。b. 對于穩(wěn)定性較差的項(xiàng)目，應(yīng)綜合考慮穩(wěn)定性 （其中已經(jīng)包括了檢驗(yàn)不確定度）和產(chǎn)品均一性的影響。c.對于穩(wěn)定性較好的項(xiàng)目，可以綜合考慮檢驗(yàn)不確定度和產(chǎn)品均一性的影響。3.5 含量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的建立3.5.1 三種計(jì)算方法a. 標(biāo)準(zhǔn)偏差法：2RSD（目的是為了折算到100%）b. 相對偏差法：（最大值-最小值）/平均值C.95%置信

8、限法：3.5.2 檢驗(yàn)不確定度同一批產(chǎn)品不同檢驗(yàn)員測定的結(jié)果I34b71intta1罩M T99.7in o9 1KfB. BH- EMAOSTr. iA 41乙9 . 7MBSM.S. 1n 4W frKS9*. 31VK3 sQ.55ijfiH LmAW $IM 1100 zmiW 1）0 SILOME3.5.3 產(chǎn)品均一性不同批次產(chǎn)品間片重的差別20 片平均片重（mg）3.5.4 穩(wěn)定性不同批次產(chǎn)品穩(wěn)定性測定的結(jié)果不同批次產(chǎn)品穩(wěn)定性測定的結(jié)果（修正片重）03912atKD1-J&乂蘭王3甲. 1W.0MLByr.B9).1. EHliUL!. 0ss.s1D1 1100 100%

9、。3.5.7 含量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的注意事項(xiàng)a. 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與趨勢限度：趨勢限度體現(xiàn)的是生產(chǎn)控制能力，應(yīng)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。b. 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與 00S:超標(biāo)時放行、拒絕？c. 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與警戒限/行動限：IPC 片重檢查可以設(shè)定行動限，超限重新調(diào)片重。d. 不折算片重/裝量的檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)不確定度中已經(jīng)包含了產(chǎn)品均一性。3.6 有關(guān)物質(zhì)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的注意事項(xiàng)a. 自身對照法時，產(chǎn)品均一性影響幾乎可以忽略不計(jì)；而外標(biāo)法則必須要考慮。b. 檢驗(yàn)不確定度重點(diǎn)考慮儀器間的差異，而不是進(jìn)樣差異和人員差異，尤其是對于低限度標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。c.關(guān)注降解物，對于 API 工藝雜質(zhì)不需要考慮。d.只有標(biāo)準(zhǔn)上限，雜質(zhì) 95%置信限曲線應(yīng)

10、采用上側(cè)線。4 制劑原輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)4.1 目的確保使用受到控制的物料能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的制劑產(chǎn)品。所需控制的是，那些可能直接影響制劑CQA 的 CMA。影響制劑 CQA 的因素：CMA、CPP 環(huán)境、包裝、貯存。4.2 物料 API 的內(nèi)控4.2.1 有關(guān)物質(zhì)：降解物：應(yīng)確保生產(chǎn)出的制劑放行標(biāo)準(zhǔn)，需要考慮API 的貯存，有一個客戶標(biāo)準(zhǔn)，必要時再有一個廠內(nèi)的復(fù)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。工藝雜質(zhì)：除非制劑有相應(yīng)要求，已知的、未知的或總雜質(zhì)，沒有必要設(shè)置內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。未知雜質(zhì)：應(yīng)不是降解物，確保制劑的未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)。4.2.2 夕卜觀應(yīng)考慮 API 本身的顏色對制劑的影響，尤其是液體制劑。必要時可以用UV-Vi

11、s 控制。4.2.3 晶型一般藥典/國家標(biāo)準(zhǔn)不控制，固體制劑可能影響 BE 和體外溶出度?？刂品椒ǎ悍勰?X 射線衍 射、熔點(diǎn)、紅外等。必要時應(yīng)使用專屬性強(qiáng)的方法。4.2.4 粒度分布一般藥典/國家標(biāo)準(zhǔn)不控制，固體制劑可能影響B(tài)E 和體外溶出度?？刂品椒ǎ杭す饬６?、篩分法。4.2.5 含量測定較窄的范圍沒有必要內(nèi)控，例如98.0%102.0%。4.3 輔料的內(nèi)控重點(diǎn)在于功能性控制，例如填充劑的粒度分布、粘合劑的黏度、緩沖劑pH 值等。特殊十二烷基硫酸鈉： 十二烷基比例差別大（含辛烷基、癸烷基、十二烷基、十四烷基等），可能影響溶出曲線。5 制劑/API 中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 5.1 目的1） 確保使

12、用受到控制的中間產(chǎn)品能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的API/制劑產(chǎn)品。2）能夠反映工序的重現(xiàn)性。所需控制的是，那些可能直接影響API/制劑 CQA 的質(zhì)量屬性。5.2 API 中間產(chǎn)品的控制5.2.1 有關(guān)物質(zhì)關(guān)鍵是特定雜質(zhì)的控制a. 本工序和后續(xù)工序中難以去除的雜質(zhì)；b. 在傳遞后生成的雜質(zhì)不易除去的雜質(zhì)；c. 影響后續(xù)工序收益的雜質(zhì)；5.2.2 含量外標(biāo)法含量測定與否取決于工藝和成本的需求，并不是必須的。5.2.3 殘留溶劑確保所關(guān)注的殘留溶劑是否除去，并不需要批批測，可以采用驗(yàn)證加抽檢的方式。5.3 制劑中間產(chǎn)品的控制5.3.1 含量應(yīng)不超過制劑成品的標(biāo)準(zhǔn)范圍，含量測定的目的是哪種？指導(dǎo)生產(chǎn)

13、？工序確認(rèn)？用于指導(dǎo)生產(chǎn)往往結(jié)果可能是災(zāi)難性的，尤其是成品標(biāo)準(zhǔn)范圍較窄的產(chǎn)品。這是由于取樣的代表性和檢驗(yàn)的不確定度造成的。5.3.2 有關(guān)物質(zhì)只有那些在生產(chǎn)過程中 CPP 可能影響到有關(guān)物質(zhì)的中間產(chǎn)品需要關(guān)注，例如工藝中有局濃 或者高溫降解的情況發(fā)生。5.3.3 其他 粒度分布 外觀（顏色） 水分pH6 包裝材料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)6.1 與產(chǎn)品穩(wěn)定性相關(guān)粘合性能密封性能厚度/厚度均勻性透光性能注射劑相容性相關(guān)的溶出、脫落物6.2 與包裝工序相關(guān)規(guī)格上機(jī)性能6.3 與銷售相關(guān)6.3.1 印刷性包材色差印刷質(zhì)量規(guī)格、樣式和內(nèi)容建議加編號和版本號控制6.3.2 藥品電子監(jiān)管碼規(guī)格（尺寸）可讀性（使用抄碼槍可以

14、讀出） 讀數(shù)準(zhǔn)確性（讀出的數(shù)據(jù)是正確的）產(chǎn)品一致性（前七位與申請藥監(jiān)碼的一致） 633 運(yùn)輸牢固性能一一產(chǎn)品與包材結(jié)合的牢固性7 制藥用水限度7.1 目的1 ）確保持續(xù)生產(chǎn)出符合生產(chǎn)能力的制藥用水。2）及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢。對注射劑來說，那些可能影響制劑的CQA。7.2 微生物限度7.2.1 培養(yǎng)基篩選需要根據(jù)水質(zhì)情況確定選擇使用哪類培養(yǎng)基：富營養(yǎng)培養(yǎng)基，還是低營養(yǎng)培養(yǎng)基。7.2.2 樣品量篩選使用多少量用于檢驗(yàn)合適？典型的細(xì)菌檢測要求是30300CFU/皿，我們應(yīng)選擇合適的水的數(shù)量，使檢測結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7.2.3 計(jì)數(shù)各國藥典限度標(biāo)準(zhǔn)的單位都是CFU/ml，如果我們要按照這個標(biāo)準(zhǔn)報告，有很多

15、結(jié)果將是“ 1CFU/ml”，尤其是使用富營養(yǎng)培 養(yǎng)基。我們要根據(jù)樣品篩選的量，考慮使用CFU/10ml、CFU/100ml 這樣的單位。7.2.4 警戒限要注意非潔凈區(qū)取樣所帶來的干擾要注意個別使用點(diǎn)的干擾，不常使用點(diǎn)應(yīng)考慮定期排水不能所有檢測都低于警戒限，說明制定的警戒限基本沒有什么意義一般的制定原則可以是平均值加2 或 3 倍 SD,采用 CFU/ml 制定可能就沒法計(jì)算了。7.2.5 行動限與警戒限有明顯差別，否則沒有意義了與標(biāo)準(zhǔn)有一定差距，否則很危險 不應(yīng)經(jīng)常達(dá)到，警戒限要起到關(guān)鍵作用例如限度的 50%80%7.3 TOC建議根據(jù)水質(zhì)情況設(shè)定警戒限 /趨勢限。注意環(huán)境干擾：檢測環(huán)境、

16、取樣環(huán)境7.4 電導(dǎo)率建議設(shè)定制水的中間控制標(biāo)準(zhǔn)（行動限）7.5 細(xì)菌內(nèi)毒素注射用水一般是注射劑細(xì)菌內(nèi)毒素的主要來源，可以考慮定量法動態(tài)檢測,動限。7.6 其他理化項(xiàng)目：確認(rèn)符合性檢測，沒有必要制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。7.7 飲用水7.7.1 檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇：對制水系統(tǒng)性能有影響的項(xiàng)目（負(fù)荷）：堿土金屬、氯離子、微生物限度等。7.7.2 標(biāo)準(zhǔn)：一是符合性、二是設(shè)備需求8 環(huán)境監(jiān)測和壓縮空氣內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)8.1 環(huán)境監(jiān)測可以考慮設(shè)定警戒限：靜態(tài)檢測超限時，檢查/更換過濾器、消毒；并制定合理的行動態(tài)檢測超限時，生產(chǎn)結(jié)束后，確認(rèn)空調(diào)還是生產(chǎn)的問題。8.2 壓縮空氣可以考慮設(shè)定警戒限，超限時，檢查/更換過濾器 9 回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)回收溶劑標(biāo)準(zhǔn)并不一定要求符合新溶劑的標(biāo)準(zhǔn)，一般也很難達(dá)到其標(biāo)準(zhǔn)； 新溶劑的檢驗(yàn)項(xiàng)目也不需要都考慮進(jìn)去， 很多項(xiàng)目是為了控制溶劑生產(chǎn)用的， 并不是工藝需求，而回收溶劑的 標(biāo)準(zhǔn)更重要的是滿足工藝需求。9.1 外觀顏色、黏度、餾程至少要考慮外