丙戊酸鈉腦病(共6頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上第十一節(jié) 丙戊酸鈉腦病溫州市中心醫(yī)院 尤榮開（手機(jī)：）丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）作為一種廣譜低毒的一線抗癲癇藥，不但應(yīng)用于抗癲癇臨床治療，也應(yīng)用雙向障礙、精神分裂癥、自閉癥、社交恐懼癥、神經(jīng)性疼痛或偏頭痛等治療。臨床應(yīng)用十分廣泛，其副作用也受到了特別的重視， 對VPA相關(guān)腦病的報導(dǎo)日漸見多，研究也較為深入。丙戊酸鈉腦?。⊿odium valproate encephalopathy，SVE）是一種少見而嚴(yán)重但又可逆的不良反應(yīng)，通常伴有血氨升高而不伴有肝功能損害，也被稱為丙戊酸鈉相關(guān)的高血氨腦?。╲alproate-induced hypera

2、mmonemic encephalopathy，VHE）。伴隨丙戊酸鈉的減量或停藥，臨床癥狀可迅速恢復(fù)正常?！玖餍胁W(xué)】丙戊酸鈉腦病較為罕見，其精確發(fā)生率尚不明確，但接受丙戊酸鈉治療者血氨升高的發(fā)生率為16%52%。Ratnaike 等報道單用丙戊酸鈉治療者無癥狀性高氨血癥的發(fā)生率為52%，丙戊酸鈉合并其他抗癲癇藥物者發(fā)生率為55%，而單用其他抗癲癇藥物者發(fā)生率為8%。Triggs 等測定55 例服用丙戊酸鈉、12 例服用其他抗癲癇藥物患者的血氨水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用丙戊酸鈉患者中22 例（40%）血氨升高，而服用其他抗癲癇藥物者無一例血氨升高。Raja 等在123例接受丙戊酸鈉治療的患者中無癥狀

3、性高氨血癥（血氨97g/dl）的發(fā)生率為51.2%。VHE可發(fā)生在常規(guī)長期慢性用藥或是慢性用藥基礎(chǔ)上急性過量，也可見于既往耐受用藥重新接受丙戊酸鈉治療的患者，一般是開始應(yīng)用丙戊酸鈉后數(shù)天或數(shù)周，丙戊酸鈉的劑量可以是過量、正常劑量、甚至亞治療劑量。沒有證據(jù)證明VHE的發(fā)生有性別、地域和種族差異性。既往認(rèn)為多見于兒童發(fā)病，近年來成年及老年人發(fā)病也多見。臨床有報道稱VHE的嚴(yán)重性與丙戊酸鈉血藥濃度、血氨濃度無關(guān)。【發(fā)病機(jī)制】丙戊酸鈉引起高血氨性腦病的機(jī)制尚未完全闡明。高氨血癥被認(rèn)為是引起丙戊酸鈉腦病的最主要原因。丙戊酸鈉引起高氨血癥的機(jī)制尚未完全闡明，可能機(jī)制表述如下。在腎臟，正常情況下在谷氨酰胺酶

4、作用下谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的過程中產(chǎn)生氨。谷氨酸生成后，氨基與谷氨酸分子結(jié)合，在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶作用下轉(zhuǎn)化為丙酮酸產(chǎn)生丙氨酸及氧化戊二酸，這又增加氨的產(chǎn)生，然后釋放入血液循環(huán)，經(jīng)肝臟清除。丙戊酸鈉可增加谷氨酰胺通過線粒體膜，從而使氨的產(chǎn)生增加。另外，丙戊酸鈉可刺激谷氨酰胺酶，增加谷氨酰胺向谷氨酸的轉(zhuǎn)化速度，使氨的產(chǎn)生速度增加。也有研究認(rèn)為，丙戊酸鈉可通過不明的機(jī)制誘導(dǎo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶。在腎臟，丙戊酸鈉通過這些綜合作用機(jī)制使氨的產(chǎn)生增加。在肝臟，丙戊酸鈉可通過鳥氨酸循環(huán)引起血氨升高，丙戊酸鈉可直接或間接抑制氨甲酰磷酸合成酶（CPS），而CPS負(fù)責(zé)將氨引入鳥氨酸循環(huán)。通過這些機(jī)制，丙戊酸鈉可抑制N-乙酰谷

5、氨酸，它是CPS的激活劑，是酶的正常功能所必需的。有學(xué)者認(rèn)為，丙戊酸鈉可增加丙酮酸的濃度，在線粒體中丙酮酸是CPS的強(qiáng)的抑制劑。另一個機(jī)制是丙戊酸鈉及其代謝物由于脂酰輔酶-A（Co-A）的作用抑制從氨甲酰磷酸生成瓜氨酸。所有這些機(jī)制導(dǎo)致尿素的生成減少，氨的濃度增加。有學(xué)者推測，肉毒堿在丙戊酸鈉引起高氨血癥中發(fā)揮重要作用。肉毒堿是轉(zhuǎn)運(yùn)長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體的重要輔助因子，長鏈脂肪酸在線粒體內(nèi)通過-氧化作用生成Co-A。丙戊酸鈉是一短鏈脂肪酸，在肉毒堿的參與下部分通過-氧化代謝。丙戊酸鈉可回收Co-A，通過反饋機(jī)制使線粒體內(nèi)-氧化酶受損。這樣，丙戊酸鈉替代肉毒堿形成自身的脂酰Co-A 及代謝物，導(dǎo)致

6、游離Co-A，最后乙酰Co-A 的耗竭。而乙酰Co-A 是合成N-乙酰谷氨酸所必需的物質(zhì)，N-乙酰谷氨酸是CPS的重要激活劑。肝臟游離肉毒堿減少使血氨進(jìn)一步升高。關(guān)于高氨血癥引起腦病的機(jī)制，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，血氨升高刺激谷氨酰胺合成酶活性增加，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酰胺的生成增加。細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺的增加通過滲透作用使液體進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹及腦水腫。在慢性高氨血癥時，大腦通過包括降低滲透壓在內(nèi)的機(jī)制代償星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，由于肌醇向下調(diào)節(jié)使水腫加重，增加腦部并發(fā)癥，出現(xiàn)輕度至中度腦萎縮?！静±怼縎obaniec-Lotowska等對實驗性丙戊酸鈉腦病小腦的超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入探討。胃腸給大鼠V

7、PA（每公斤體重200毫克）后，觀察1、3、6、9個月，大鼠呈現(xiàn)腦病改變的形態(tài)學(xué)證據(jù)，Purkinje細(xì)胞核周體及其樹突大量非特異性變化。最早變化出現(xiàn)在3個月時，隨大鼠存活時間延長而逐漸加重，到12個月時最明顯。這種變化持續(xù)到停藥后13個月。Purkinje細(xì)胞核周體線粒體受損最嚴(yán)重，伴隨顆粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分解與斷裂、高爾基體池與高爾基體管擴(kuò)張、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)大、脂褐素沉積物累積。通常，Purkinje細(xì)胞呈現(xiàn)為暗色梗兀性神經(jīng)元細(xì)胞膜損傷及分裂特征，在損傷的Purkinje細(xì)胞或受損區(qū)可見腫脹的Bergmann's星形膠質(zhì)細(xì)胞。Purkinje細(xì)胞核周體的亞顯微改變顯示幾種細(xì)胞間生化過程的嚴(yán)重障

8、礙，包括氧化磷酸化作用抑制及蛋白質(zhì)合成障礙，兩者均可導(dǎo)致致死性損傷。樹突的超微結(jié)構(gòu)異常以滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)元素?fù)p傷為特征，Purkinje細(xì)胞樹突的細(xì)胞器和細(xì)胞骨架元件異常提示解毒過程障礙。而且，這些變化是不可逆性的。用透射電子顯微鏡對實驗性丙戊酸鈉腦病小腦皮層毛細(xì)血管橫斷面形態(tài)測定分析顯示，VPA長期應(yīng)用導(dǎo)致管腔逐漸變窄，在6個月、9個月和12個月后平均系數(shù)值較對照組相差分別為22%、48%、65%。停用VPA 3個月后，毛細(xì)血管管腔又明顯擴(kuò)大。對實驗性丙戊酸鈉腦病及停用VPA后小腦皮層突觸連接的超微結(jié)構(gòu)改變的研究發(fā)現(xiàn)，VPA胃腸給藥9，12個月后，小腦皮層特別是分子層神經(jīng)氈內(nèi)對稱性及非對稱性突觸終

9、未嚴(yán)重?fù)p傷（主要是水腫）及破碎；在Purkinje細(xì)胞樹突棘的軸-樹終未與軸-棘終未主要觀察到巨大空泡結(jié)構(gòu)、電子透光區(qū)及胞漿內(nèi)腫脹的線粒體；軸突的突觸囊泡數(shù)量減少。停用VPA 13個月后，突觸連接沒有呈現(xiàn)出修復(fù)酌形態(tài)學(xué)特征。這些變化表明VPA及其代謝產(chǎn)物可以導(dǎo)致神經(jīng)傳遞過程障礙。【危險因素】丙戊酸鈉腦病形成的危險因素尚未完全明確，目前認(rèn)為主要有：參與尿素循環(huán)的遺傳性酶缺陷（鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷、氨基甲酰磷酸合成酶缺陷）、先天或后天性肉毒堿缺陷，潛在的肝腎功能不良性疾病，高白蛋白血癥，起始高劑量1015mg/（kgd），聯(lián)用其他抗癲癇藥物（如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮，尤其是托吡酯），

10、聯(lián)用用其他藥物（如水楊酸類、匹美西林、左乙拉西坦、地西泮等），飲食（營養(yǎng)不良、嚴(yán)重素食主義、高蛋白攝入等）。有報道稱年齡2歲的兒童、精神發(fā)育遲滯，基礎(chǔ)狀態(tài)的改變（分解代謝旺盛、感染、外傷或妊娠等）也可能增加丙戊酸鈉腦病的發(fā)生風(fēng)險。而對于丙戊酸鈉長期持續(xù)用藥是否為危險因素尚存在分歧，有待臨床進(jìn)一步觀察與研究?！九R床表現(xiàn)】丙戊酸鈉腦病發(fā)病無性別和年齡的差異。通常發(fā)生在應(yīng)用丙戊酸鈉數(shù)天或數(shù)周后，多數(shù)病例有血氨水平升高，而無肝臟損害。臨床典型表現(xiàn)為急性或亞急性的意識水平進(jìn)行性下降，從朦朧、模糊到嗜睡、昏迷；共濟(jì)失調(diào)和撲翼樣震顫等局灶或?qū)ΨQ性神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀或體征；癲癇發(fā)作頻率增加或出現(xiàn)新的發(fā)作類型。其他

11、癥狀包括撲翼樣震顫、食欲喪失、惡心嘔吐，構(gòu)音障礙，共濟(jì)失調(diào)，持續(xù)性重復(fù)動作，攻擊行為，行為和認(rèn)知功能障礙等。最終出現(xiàn)死亡。【輔助檢查】1實驗室檢查 大多數(shù)的患者僅表現(xiàn)為血氨升高，丙戊酸鈉血藥濃度、肝腎功能可在正常范圍內(nèi)。偶有報道血肉毒堿水平下降、血和腦脊液中谷氨酰胺水平增加等。2腦電圖（EEG） EEG表現(xiàn)為彌漫性慢波和癲癇樣放電增加；持續(xù)性廣泛慢波，和波占優(yōu)勢，間或額葉間歇性的規(guī)律波活動，三相波。有報道稱EEG 的表現(xiàn)可作為丙戊酸鈉腦病患者病情嚴(yán)重的征象，進(jìn)行性的臨床癥狀改善與EEG和血氨的正常相關(guān)。3MRI表現(xiàn) 涉及島葉，額葉和顳葉大腦皮質(zhì)的可逆的T2高信號；雙側(cè)腦白質(zhì)和蒼白球T2高信號區(qū)

12、；腦萎縮表現(xiàn)。有報道質(zhì)子MR 光譜學(xué)檢查顯示出嚴(yán)重的肌醇損耗、膽堿與谷氨酰胺過剩，以及適度的N-乙酰天冬氨酸下降?！驹\斷】在臨床上，接受丙戊酸鈉治療的患者出現(xiàn)進(jìn)行性意識下降、難以解釋的癲癇發(fā)作增加、不明原因的認(rèn)知或精神行為異常時，都要考慮到丙戊酸鈉腦病的可能。有報道丙戊酸鈉腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：丙戊酸鈉治療過程中出現(xiàn)腦病癥狀，血氨水平升高，丙戊酸鈉停藥后臨床癥狀恢復(fù)正常和血氨水平下降?！捐b別診斷】1神經(jīng)外科鑒別 神經(jīng)外科顱腦外傷或顱腦術(shù)后患者應(yīng)用丙戊酸鈉預(yù)防或治療癲癇的過程中出現(xiàn)頭暈頭痛、惡心嘔吐及意識障礙進(jìn)行性加重類似于顱壓增高的癥狀時，作為外科醫(yī)生在想到復(fù)查頭部CT 的同時應(yīng)考慮到丙戊酸鈉腦病的

13、可能，要及時復(fù)查血氨、血丙戊酸鈉濃度等，加以鑒別。2內(nèi)科病人鑒別 在應(yīng)用丙戊酸鈉控制癲癇的情況下突發(fā)癲癇失神發(fā)作或出現(xiàn)新的發(fā)作類型時，在考慮到丙戊酸鈉劑量不足增加劑量之前應(yīng)先復(fù)查血氨、血丙戊酸鈉以排除丙戊酸鈉腦病可能。3精神科病人鑒別 接受丙戊酸鈉治療過程中出現(xiàn)難以解釋的認(rèn)知障礙、精神行為異常時，也要想到丙戊酸鈉腦病的可能，及時復(fù)查血氨、血丙戊酸鈉鑒別。4血氨升高其他原因鑒別 先天性酶缺陷（尿素循環(huán)中的鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷和其他酶缺陷、脂肪酸氧化酶缺陷等）、代謝性疾?。ㄟz傳性疾病非酮性高苷胺酸血癥、高胰島素血癥等）、藥物（5-氟尿嘧啶、門冬酰胺酶、水楊酸鹽）、肝腎疾病、雷氏綜合征等。丙戊酸

14、鈉腦病患者在停用丙戊酸鈉后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血氨多能快速恢復(fù)正常，若血氨不降或仍持續(xù)升高可高度懷疑這些原因，進(jìn)一步血液酶學(xué)檢查可予以鑒別?！局委煛勘焖徕c腦病一旦確診，立即采取以下措施。1停藥 首要的治療是立即停用丙戊酸鈉，臨床癥狀多能迅速恢復(fù)正常。2改用其他抗癲癇藥物 由于癲癇治療過程中突然停藥往往易于誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，因此可在停用丙戊酸鈉同時換用其他不經(jīng)肝臟代謝、快速起效、不需緩慢加量的抗癲癇藥物。3L-肉毒堿 近年來，越來越多的報道證實L-肉毒堿治療丙戊酸鈉腦病也是有效的，丙戊酸鈉降低了肉毒堿的水平，補(bǔ)充肉毒堿，不僅可以降低血氨水平，改善腦病的癥狀，還可以降低丙戊酸鈉腦病的死亡率?？梢婺?克

15、，bid，靜脈推注。4血液透析 血氨水平680g/dL（400mol/L）或是存在繼發(fā)于血氨進(jìn)行性增高的明顯臨床癥狀時考慮血液透析治療。5應(yīng)用乳果糖降低血氨。6抗生素預(yù)防菌群失調(diào)。7其他治療 監(jiān)測生命體征、機(jī)械通氣及補(bǔ)液支持治療等?！绢A(yù)后】丙戊酸鈉腦病患者預(yù)后良好，一般情況下，停用丙戊酸鈉后214d多數(shù)患者即可恢復(fù)正常，無明顯后遺癥。臨床上偶有延遲恢復(fù)，甚至死亡的報道。【預(yù)防】丙戊酸鈉腦病預(yù)防措施包括以下幾個方面。1應(yīng)提高對丙戊酸鈉腦病的認(rèn)識，注意監(jiān)測服用丙戊酸鈉的患者的臨床癥狀。2盡可能避免丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥聯(lián)用，特別應(yīng)注意避免與托吡酯合用。3定期監(jiān)測服用VPA的患者的血氨、VPA濃度水

16、平。4丙戊酸鈉腦病一旦確診，應(yīng)立即停用VPA，臨床腦病癥狀很快消失。如果能夠及早預(yù)防，及早診斷，及早治療，就可以控制病情的進(jìn)展，避免對患者造成嚴(yán)重的損害。參考文獻(xiàn)1崔榮周，詹彥，謝延風(fēng)，等丙戊酸鈉致高氨血癥腦病性意識障礙（附5例報告）中國神經(jīng)精神疾病雜志，2011；37（7）：430-4322王曉斌，張宇，敬華軍，等丙戊酸鈉相關(guān)的高血氨腦病中國神經(jīng)精神疾病雜志，2013；39（2）：123-1263孫振曉，于相芬丙戊酸鈉導(dǎo)致高氨血癥及腦病的研究進(jìn)展中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012；6（8）：2163-21644Agarwal R，Sharma S，Chhillar N，et alHyper

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