口腔醫(yī)學論文口腔醫(yī)學技術論文口腔腫瘤細胞離子通道的研究進展

1、口腔醫(yī)學論文口腔醫(yī)學技術論文：口腔腫瘤細胞離子通道的研究進展【摘要】口腔腫瘤是一類嚴重威脅人類健康的疾病,離子通道與口腔腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移均有密切關系,深入研究它們的相關性有助于進一步認識腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,推動腫瘤的防治。筆者就細胞離子通道與口腔腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的相關性研究進展進行綜述【關鍵詞】離子通道;口腔腫瘤;鉀離子;鈣離子;氯離子【主題詞】離子通道;口腔腫瘤;鉀離子通道;鈣通道;氯化物通道口腔腫瘤是一類嚴重威脅人類健康的疾病,但一些口腔腫瘤的病因至今仍不完全明確。1976年clamp)技術,對離子通道,特別是對心肌平滑肌細胞離子通道的研究快速發(fā)展起來,深入研究細胞膜離子通道

2、的改變在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用越來越受到人們的重視。近年研究發(fā)現(xiàn):離子通道在非興奮性組織起源的腫瘤中高表達,而在相同起源的正常組織中低表達或不表達;在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中,離子通道的表達和活性發(fā)生改變,這種異常表達和活性改變又與腫瘤細胞增殖和凋亡密切相關。離子通道與口腔腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移的關系也受到重視,現(xiàn)就口腔腫瘤細胞離子通道的研究進展進行綜述。1. 鉀離子通道與口腔腫瘤的關系鉀離子通道除了對維持可興奮性細胞的功能起重要作用外,對非興奮性細胞的功能也越來越受到重視,它不僅可以維持細胞的靜息電位,還能穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境、干預細胞的分裂和分化,參與細胞的凋亡1-2,過度表達

3、EAG Kv(ether-a-go-goKv)可以促進上皮細胞的增殖和分化,乳腺癌細胞中G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流型鉀離子通道表達的增多則可以用來作為監(jiān)測有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標之一3。鉀離子通道激活后,可以降低細胞內(nèi)的鉀離子濃度,促進線粒體釋放細胞色素c,激活細胞調(diào)亡蛋白酶,影響細胞的凋亡過程,因此調(diào)節(jié)鉀離子外流和內(nèi)流的速率,破壞細胞內(nèi)鉀離子內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性,可以影響細胞凋亡的發(fā)生,這就為以鉀離子通道為靶點設計抗腫瘤藥物提供了理論依據(jù)。(1)口腔鱗狀細胞癌與電壓門控型鉀離子通道Kv3. 4此類鉀離子通道蛋白屬于Kvl9亞家族,一些Kv通道特別是Kvl和Kv2參與前列腺癌、直腸癌、肺癌和乳腺癌的細胞增殖。

4、電壓依賴的Kv1. 3參與膠質(zhì)瘤的病理形成,Kv1. 5在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤中也有表達,其中Kv1. 5的表達與膠質(zhì)瘤的瘤體惡性程度相關。在口腔扁平上皮細胞癌中Kv3. 4的mRNA表達增加,封閉Kv3. 4通道可抑制口腔扁平細胞癌的增生。一些學者在研究口腔鱗狀上皮細胞時發(fā)現(xiàn),癌變的鱗狀上皮細胞中Kv3. 4的mRNA是增多的4。但由于缺乏特異性的抗體,不能對其進行蛋白定性。隨后用電生理膜片鉗的技術觀察到Kv3. 4介導的電流,證明在癌變的鱗狀上皮細胞中的確存在Kv3. 45。Kv3. 4是一種A型電壓門控型鉀離子通道,其介導的電流具有迅速激活和失活的特性,可以被鉀離子通道的阻斷劑4-氨基吡啶所抑制

5、。電壓門控型K+通道是電壓門控型通道的原型,是由4個相同亞單位構(gòu)成的四聚體通道,其中每個亞單位都含有6個跨膜(S1-S6)區(qū)域, S4為電壓敏感部位, S5與S6之間的P區(qū)組成通道口,是藥物作用的主要部位,另外,亞單位的氨基端和羧基端都位于細胞膜內(nèi)側(cè),而氨基端則與通道的滅活過程有關。正常的口腔上皮細胞Kv3. 4低表達或不表達,與口腔鱗狀上皮細胞表達Kv3. 4的差異有統(tǒng)計學意義。(2)口腔角化上皮細胞與大電導鈣激活鉀離子通道BKCa鈣離子活化的鉀離子通道常指電壓依賴的大電導的鈣離子活化的鉀離子通道(BK),是唯一將細胞內(nèi)化學信號和電信號偶合的離子通道。近年來用膜片鉗技術,在口腔角化上皮細胞中

6、記錄到了受內(nèi)桂酸衍生物影響的BKCa介導的電流6。BKCa是受電壓和鈣離子雙重門控的鉀離子通道,由slo編碼表達,各種吲哚二萜(如paxilline)對其都有抑制作用。BKCa的結(jié)構(gòu)略有不同,有兩個功能獨特的區(qū)域,即保守的通道核心結(jié)構(gòu)和特別長的與鈣離子結(jié)合的C端。BKCa可以被去極化激活,但還受到胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)控7。目前還沒有在口腔腫瘤細胞上觀察到BKCa的表達。2.鈣離子通道和其他陽離子通道與口腔腫瘤的關系鈣離子通道在細胞周期中發(fā)揮著重要作用,參與細胞增殖和凋亡。Wang等2000年報道在結(jié)腸癌細胞中發(fā)現(xiàn)電壓依賴性L型鈣離子通道高表達。T型鈣離子通道在人星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腎臟腫瘤

7、中高表達,通過siRNA干擾T型鈣離子通道的亞單位可以抑制腫瘤生長8。Hoth等9記錄到與鈣庫調(diào)控性鈣離子通道功能有關的一種電流鈣釋放激活鈣電流,這種電流對鈣離子有高度選擇性。后來發(fā)現(xiàn)該通道是外鈣入胞的重要通路,當胞內(nèi)鈣儲存耗盡時,該通道被激活,胞內(nèi)鈣離子濃度得以恢復和維持;胞內(nèi)鈣離子增加時,釋放激活的鈣受到抑制,胞內(nèi)Ca2+濃度達到穩(wěn)定調(diào)節(jié),使細胞增殖順利進行。其他陽離子通道:電壓依賴性鈉離子通道(voltage-gate sodium channe,l VGSC)可改變細胞內(nèi)鈉離子濃度,改變電壓梯度,造成暫時性去極化狀態(tài),與腫瘤細胞的惡性度和轉(zhuǎn)移性相關。該通道在神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤表達密度比正常

8、的神經(jīng)膠質(zhì)細胞大35倍。用鈉離子通道阻滯劑河豚毒素可以減弱T細胞的侵襲力。在大鼠前列腺癌細胞中電壓依賴性鈉離子通道決定著癌細胞的侵襲性,體內(nèi)實驗也表明該通道可以增加癌細胞轉(zhuǎn)移,人體活組織檢查發(fā)現(xiàn)該通道可能作為人前列腺癌診斷的新標志10。另外,在人乳腺癌11、人子宮頸癌12中相繼發(fā)現(xiàn)電壓依賴性鈉離子通道的相同特點。其可能機制是通過改變細胞骨架,調(diào)節(jié)其他離子通道和基因轉(zhuǎn)錄及酶的活性來發(fā)揮作用。非選擇性陽離子通道也與細胞增殖和癌的發(fā)生有關,如W issenbach等13報道由陽離子通道形成的暫時受體電位與前列腺癌細胞增殖相關。目前口腔腫瘤與鈣離子通道的相關性研究罕有報道。3.氯離子通道與口腔腫瘤的關

9、系在氯離子通道與腫瘤關系研究中,對容量調(diào)節(jié)性氯離子通道的研究比較深入。該通道參與細胞分化過程,在乳腺癌及子宮頸腫瘤細胞得到證實14-15。在宮頸癌細胞系、宮頸癌組織原代培養(yǎng)細胞、宮頸癌浸潤的腫瘤細胞都有該通道的高表達15,而在正常子宮頸細胞該電流表達不增加,表明容量調(diào)節(jié)性氯離子通道參與了腫瘤惡變過程。目前口腔腫瘤與氯離子通道的相關性研究罕有報道。4.酸敏感離子通道與口腔腫瘤的關系酸敏感離子通道( acid-sensing ion channels,ASICs)是胞外組織酸化最敏感的受體,Yang等16采用計算生物學的方法在原子水平模擬了ASIC1的動力學行為,發(fā)現(xiàn)ASIC1結(jié)構(gòu)域、子結(jié)構(gòu)域之間

10、存在的一組協(xié)同運動與通道門控功能密切相關:ASIC1的胞外結(jié)構(gòu)域的內(nèi)在旋轉(zhuǎn)以及由質(zhì)子結(jié)合所引起的“手指”和“拇指”子結(jié)構(gòu)域間的協(xié)同運動會聯(lián)合驅(qū)動由胞外區(qū)傳遞至跨膜區(qū)(通道孔區(qū))的變構(gòu),從而導致通道產(chǎn)生“扭曲打開(twist-to-open)”的運動。葉金海等17采用免疫印跡和免疫組織化學方法檢測到酸敏感離子通道在唾液腺腺樣囊性癌中的表達,而在正常組織中未見ASIC2a的表達。5.口腔腫瘤細胞離子通道研究展望口腔腫瘤是一類嚴重威脅人類健康的疾病,而對于口腔腫瘤離子通道的研究還不是很深入,如氯離子通道、鈣離子通道及其它陽離子通道與口腔腫瘤的相關性研究少有報道,僅鉀離子通道研究稍多。將膜片鉗技術和膜

11、通道蛋白重組技術、同位素示蹤技術和光譜技術等結(jié)合起來,協(xié)同對口腔腫瘤的離子通道進行全面研究,探討基因、細胞膜離子通道調(diào)節(jié)劑與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移之間的內(nèi)在聯(lián)系,對進一步闡明口腔腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的機制,篩選治療口腔腫瘤的相關基因和離子通道調(diào)節(jié)劑,進一步提高治療腫瘤的療效具有重要和積極的意義,為腫瘤基因治療聯(lián)合離子通道調(diào)節(jié)劑治療腫瘤奠定了基礎,開辟了一種腫瘤治療的新途徑。參考文獻1 Cayabyab FS, SchlichterLC. Regulation of an ERG K+current bySrc tyrosine kinase. J BiolChem, 2002, 277(16):

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