放射性肺炎研究進(jìn)展

1、    放射性肺炎研究進(jìn)展【摘要】  全文綜述近年來國內(nèi)外有關(guān)放射性肺炎的發(fā)生機(jī)制、影響因素及中西醫(yī)治療進(jìn)展。 【關(guān)鍵詞】  放射性肺炎放射療法并發(fā)癥 放射性間質(zhì)性肺炎是胸部腫瘤放療及骨髓移植預(yù)處理中最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率達(dá)5%15%，放射學(xué)改變的發(fā)生率則高達(dá)15%100%。其對肺實(shí)質(zhì)的損傷較為嚴(yán)重，最終發(fā)展為放射性肺纖維化，某些情況下甚至是致死的直接原因。放射性肺炎主要限制了胸部腫瘤放療的劑量，從而影響了腫瘤局部控制率及放療后患者的生存質(zhì)量。如何盡量減少放射性肺炎的發(fā)生，是臨床上亟待解決的問題。本文就放射性間質(zhì)性肺炎的發(fā)生機(jī)制、影

2、響其發(fā)生的因素以及中西醫(yī)防治等方面的研究現(xiàn)狀作一綜述。    1   發(fā)生機(jī)制    放射性間質(zhì)性肺炎（radiation induced pneumonitis，RIP）的機(jī)制尚沒有被完全認(rèn)識，目前大多數(shù)學(xué)者達(dá)成共識的兩種學(xué)說：經(jīng)典傳統(tǒng)的組織學(xué)改變學(xué)說肺泡上皮、血管內(nèi)皮損傷學(xué)說，分子生物學(xué)機(jī)制，還有中醫(yī)理論學(xué)說。    1.1   肺泡上皮、血管內(nèi)皮損傷學(xué)說    RIP主要的靶細(xì)胞為肺泡型細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞。型肺泡上皮細(xì)胞受損后會最

3、早發(fā)生生物學(xué)特性的改變，從而影響對 型肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù)，可導(dǎo)致不可逆肺纖維化的發(fā)生1。近期的放射線肺損傷研究還認(rèn)識到“遠(yuǎn)地伴隨效應(yīng)”的現(xiàn)象，即照射野內(nèi)激活的巨噬細(xì)胞遷徙至放射野以外的區(qū)域放射性肺炎以及由炎癥因子介導(dǎo)的急性自發(fā)性免疫樣反應(yīng)，是一種淋巴細(xì)胞性肺泡炎，臨床上應(yīng)用抗生素效果不佳，用ACTH治療有效更支持此觀點(diǎn)。    1.2   分子生物學(xué)機(jī)制    分子生物學(xué)研究進(jìn)展使得人們逐漸認(rèn)識到單一靶細(xì)胞或靶組織受損的概念已無法解釋照射后的一系列動態(tài)變化，細(xì)胞因子媒介的多細(xì)胞間的相互作用起始并維持放射性肺損傷的過

4、程。主要細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子（TNF-），它是細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的啟動因子，在放射性肺炎的發(fā)生和發(fā)展過程中有重要作用，對肺組織的炎性改變和纖維化產(chǎn)生重要影響2。轉(zhuǎn)化生長因子-(transforming growth factor，TGF-)、白介素-6 (IL-6)等。細(xì)胞因子參與RIP發(fā)生、發(fā)展是近年來推崇的觀點(diǎn)及研究的熱點(diǎn)。有大量的文獻(xiàn)報(bào)道TGF-1起著關(guān)鍵性作用3，是與放射性肺炎發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)的介導(dǎo)因子，并證實(shí)RIP的發(fā)生與組織或血漿TGF-1的基礎(chǔ)濃度有關(guān)，照射后肺TGF-1的表達(dá)明顯增強(qiáng), 發(fā)生RIP的患者血漿TGF-1含量在放療結(jié)束時(shí)持續(xù)升高4，5。因而放射治療期間血漿中TG

5、F-1水平的高低反映了放射性肺損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低6。TGF-1可作為RIP的危險(xiǎn)預(yù)測因子，也提出了通過降低血漿中的TGF-1濃度來減輕肺組織損傷的研究思路。IL-6是由T淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞合成釋放的糖蛋白，作為一種急性期炎性因子，血漿中IL-6 的含量也能反映肺的炎癥狀態(tài)。從分子生物學(xué)角度看，肺的放射損傷特點(diǎn)還表現(xiàn)在遺傳因素導(dǎo)致內(nèi)在放射敏感性差異，即臨床上給予相同劑量、體積，不同個(gè)體放射反應(yīng)不同。    中醫(yī)普遍認(rèn)為放射性肺炎癥狀大致類屬于中醫(yī)“肺痹”范疇，放射線屬“熱毒”，熱毒之邪，灼傷津液。因其具有穿透性，致病與一般熱毒之邪不同，不遵循“衛(wèi)氣營血”

6、傳變規(guī)律，而是直接損傷肺臟血絡(luò)。其病機(jī)為肺熱血淤，氣陰兩傷，宣肅失司7。有研究認(rèn)為養(yǎng)陰清熱、活血化淤中藥內(nèi)服，可提高正常組織放射受損閾來降低肺組織受損程度8。    2   影響因素    RIP的發(fā)生與放射野的面(體)積、照射劑量、分割次數(shù)、個(gè)人易感性、化療藥物及肺組織的功能等密切相關(guān)9。Cox多因素回歸分析的結(jié)果顯示照射面（體）積與劑量是產(chǎn)生放射性肺損傷最主要因素，認(rèn)為照射劑量越大，照射野面(體)積越大，RIP的發(fā)生率就越高。    21   照射面(體)積、總

7、劑量    相同劑量受照面(體)積愈大，損傷愈大。研究表明，肺組織的受照容積超過10%即可產(chǎn)生明顯的肺損傷。趙建國等10通過對120 例放射性肺病患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn): 照射野180cm2，放射性肺炎發(fā)生率為15.3%(98/640)，照射野<180cm2時(shí)為5.7%(22/387)。常規(guī)分割2Gy/次時(shí)，肺在受照射體積為1/3、2/3、3/3時(shí)的TD5分別為45Gy、30Gy和17.5Gy。劑量低于20Gy很少發(fā)生RIP，而60Gy幾乎均有不同程度的RIP出現(xiàn)。隨著三維(three-dimensional，3D) 適形放療技術(shù)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，其放射治療

8、的優(yōu)勢明顯，即靶區(qū)定位更加精確；更好地保護(hù)正常組織免受照射，大大降低了并發(fā)癥的發(fā)生11。近年開展的適形調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，能夠使照射野的形狀與病變( 靶區(qū)) 形狀一致, 因而通過適當(dāng)?shù)卣{(diào)整計(jì)劃參數(shù)可以把正常肺組織的受照射面(體)積和劑量降到最低, 以起到保護(hù)作用12。    對RIP的發(fā)生具有預(yù)測意義的兩個(gè)參數(shù)是劑量體積直方圖(dose-volume histograms，DVH)評估靶區(qū)及周圍正常組織的照射劑量及照射體積，其次V20即肺接受大于20Gy照射的體積與總體積比，兩者作為

9、評價(jià)三維適形治療計(jì)劃、預(yù)測RIP（2級）發(fā)生率的指標(biāo)已得到了普遍的認(rèn)可。Graham等13的研究顯示：非小細(xì)胞肺癌患者在接受放療時(shí)，當(dāng)V20分別為22%、22%30%、31%40%及40%時(shí)，2 年RIP發(fā)生率分別為0、7%、13%及36%。學(xué)者們推薦為避免發(fā)生重度放射性肺炎，V20應(yīng)25%。Claude等14研究分析認(rèn)為全肺平均劑量（MLD）、V20與放射性肺炎呈顯著正相關(guān)15。Hernando等16分析了318例行三維適形放射治療的肺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MLD在10Gy、10Gy20Gy、20Gy30Gy及30Gy時(shí)，RIP發(fā)生率分別為10%、16%、27%及44%。Graham 等13得到了

10、相似的結(jié)果，即MLD在10Gy、1020Gy、21Gy30Gy及30Gy時(shí)，RIP(2 級)的發(fā)生率分別為0、9%、24%及25%。    2.2   分次劑量大小    單次大劑量照射與多次小劑量照射兩者的放射生物效應(yīng)顯然是不同的，后者的放射耐受性明顯高于前者。如全肺單次照射，安全劑量為7Gy，TD5是8.2Gy，TD50為9.3Gy，而在分割劑量為1.5Gy2.0Gy的全肺照射時(shí)，其TD5為26.5Gy，TD50為30.5Gy。蔣國梁報(bào)道17，當(dāng)照射劑量59.4Gy，每次1.8Gy，急性放射性肺炎發(fā)生率17%，

11、后期放射性肺纖維化為0，而當(dāng)照射劑量60Gy，每次2.0Gy，分割劑量僅提高了0.2Gy，上述損傷分別升至34%和9%，提示每次分割照射劑量越小，肺的損害越少，耐受量越高。    2.3   兩次照射間隔時(shí)間    兩次照射間隔時(shí)間的長短直接影響肺的放射性損傷。若間隔時(shí)間太短，第一次照射產(chǎn)生的肺組織SLD修復(fù)不完善，則肺放射性損傷加重，不同的組織修復(fù)的SLD速度不一樣，肺的半修復(fù)時(shí)間T1/2為30分鐘至數(shù)小時(shí)。COX等觀察到肺癌超分割放療中，兩次照射時(shí)間應(yīng)根據(jù)T1/2盡可能延長，其正常組織SLD的修復(fù)時(shí)間大于6小時(shí)

12、。而只要總照射劑量和分割劑量不變，總療程延長或縮短并不影響放射性肺損傷。    2.4   照射部位    肺底部放射性損傷比肺上部更常見，肺下部的平均受量預(yù)測放射性肺炎的價(jià)值高于肺上部平均受量的價(jià)值18。肺門、縱隔區(qū)放療發(fā)生放射性肺炎概率大，有報(bào)道肺門合并縱隔照射，約15%的病例出現(xiàn)放射性肺炎癥狀，這可能由于放療使肺門、縱隔內(nèi)淋巴管狹窄或閉塞，引起肺部淋巴循環(huán)障礙所致。    2.5   放療技術(shù)    平行野照射較切線野照射或成角野

13、照射，連續(xù)放療較分段治療更易于產(chǎn)生RIP。而三維適形、調(diào)強(qiáng)放療在胸部放療中的應(yīng)用，在臨床上提高了療效，減少了放射性肺炎的發(fā)生。于金明等19報(bào)道使用大分割立體三維適形放療治療局部晚期NSCLC，結(jié)果顯示大分割較常規(guī)分割放療肺后期并發(fā)癥發(fā)生率較高，并提示V20與放射性肺炎的發(fā)生顯著相關(guān)。    2.6   其他因素    年老體邁患者、患有慢性支氣管炎、肺氣腫、心臟病患者、聯(lián)合化療者增加了肺放射性損傷的危險(xiǎn)性，已得到臨床研究結(jié)果的支持。Robnett等20分析肺癌化放療病人與放射性肺炎相關(guān)因素，認(rèn)為一般狀況、性別和治療

14、前肺功能與嚴(yán)重的RIP有相關(guān)性。女性RIP的發(fā)生率明顯高于男性（P=0.01），認(rèn)為女性肺體積相對較小，同樣的照射野更容易發(fā)生RIP，此機(jī)制認(rèn)為是一種超敏反應(yīng)。而合并化療的RIP發(fā)生率為10%20%11，其主要的藥物有博萊霉素、吉西他濱、紫杉醇等。肺部感染、阻塞性肺炎、肺不張、胸水、慢性支氣管炎史、心血管病史等合并癥的影響次之9。兒童患者出現(xiàn)放射性肺炎概率較高。    3   影像學(xué)證據(jù)    放射性肺炎放射學(xué)改變發(fā)生率15%100%，X線片顯示：放射野相應(yīng)的部位出現(xiàn)密度較高的模糊片狀陰影，而CT發(fā)現(xiàn)放射后改變敏感

15、性明顯優(yōu)于胸片21，更能顯示放射性肺炎陰影的內(nèi)部細(xì)微結(jié)構(gòu)，50%以上的胸部腫瘤病例放療后表現(xiàn)有CT改變。近來有些學(xué)者將67Ga的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影(SPECT)應(yīng)用于RIP的早期診斷22，研究發(fā)現(xiàn)，患者在胸部的放療后，不僅在原發(fā)癌和繼發(fā)癌部位會出現(xiàn)異常67Ga攝取，且在有放射性肺損傷者的雙肺出現(xiàn)67Ga的攝取增加。67Ga肺掃描雖有希望成為預(yù)測放射性肺炎或放射性肺纖維化的指標(biāo)，但臨床應(yīng)用尚須一段時(shí)間。    4   預(yù)防與治療    4.1   預(yù)防為主   

16、 由于放射性肺炎的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，療效也不甚理想，重在預(yù)防。主要措施是減少對正常肺組織的放射劑量；盡可能縮小照射面（體）積；避免放、化療同時(shí)進(jìn)行；治療慢性疾患。對臨床無癥狀的輕癥RIP患者，可不予以特殊的處理。目前認(rèn)為治療急性放射性肺炎最常用而有效的方法主要用腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素，輔以吸氧、平喘、止咳等對癥治療。癥狀明顯者需要配合大劑量腎上腺皮質(zhì)激素并廣譜抗生素控制感染。激素劑量宜大，時(shí)間宜長。應(yīng)該指出的是，放射性肺炎是一種淋巴細(xì)胞性肺泡炎，其病因不是細(xì)菌感染，在沒有感染時(shí)抗生素僅僅是預(yù)防用藥，合并感染時(shí)應(yīng)依藥敏結(jié)果選擇抗生素，腎上腺皮質(zhì)激素合并抗生素雖可暫時(shí)緩解癥狀，部分抑制肺損傷

17、的發(fā)展，但其副作用較大，易致二重感染、菌群失調(diào)、免疫抑制等，不宜作預(yù)防給藥或長期使用。近來有人研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇具有抑制TGF-對型膠原啟動子促進(jìn)效應(yīng)的作用，該抗纖維化機(jī)制的發(fā)現(xiàn)以及先前已經(jīng)明確的皮質(zhì)類固醇的多方面抗炎作用，使得人們又致力于發(fā)展一種具有明確的抗炎和抗纖維化作用、且副作用較小的皮質(zhì)類固醇衍生物。為減輕癥狀還可用霧化吸入法，必要時(shí)應(yīng)用祛痰藥和支氣管擴(kuò)張劑并予以吸氧。    4.2   使用放射防護(hù)劑    動物和臨床實(shí)驗(yàn)研究表明, 氨磷?。╝mifostine）對肺的放射性損傷有保護(hù)作用。它可使實(shí)驗(yàn)組

18、小鼠照射后血漿TGF-1水平顯著降低23。非小細(xì)胞肺癌患者在接受放化療時(shí)給予amifostine可以顯著降低RIP的發(fā)生率24。另Molteni等25研究證實(shí), 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可以通過對抗放射線對肺內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的毒性作用以調(diào)控肺組織內(nèi)的各種細(xì)胞因子，從而起到避免放射性肺炎和肺纖維化發(fā)生的作用。目前已知TGF-1與放射性肺炎的形成和進(jìn)展有密切關(guān)系，放療時(shí)使用攜帶TGF-1受體基因的重組人腺病毒的載體能明顯降低RIP的發(fā)生率26。近年來有研究表明鹵夫酮能夠通過抑制TGF-信號通路而改善電離輻射造成的肺纖維化27。趙峰等28從動

19、物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)氟伐他汀可通過抑制TGF-1的表達(dá)抑制肺成纖維細(xì)胞的增生和過量基質(zhì)產(chǎn)生，故臨床上有采用氟伐他汀預(yù)防、治療肺纖維化。郝福榮等29發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450可以提高生物還原活性物的輻射增敏作用，預(yù)示其在對抗放射性肺損傷中具有極好的應(yīng)用前景?？沟鞍酌竸┖涂寡趸瘎┯糜谠摬〉姆乐沃幸惨娤嚓P(guān)的報(bào)道。    4.3   中醫(yī)藥預(yù)防和治療    中醫(yī)辨證施治顯示出中醫(yī)藥防治放射性肺損傷有改善癥狀、減輕毒副作用的優(yōu)勢；對減少放療的副作用及增加放療敏感性有相當(dāng)?shù)寞熜?。?shí)驗(yàn)和臨床資料表明國內(nèi)一些學(xué)者研究的清熱解毒、養(yǎng)陰益氣、

20、活血化淤類中藥對急性放射性肺炎和肺纖維化預(yù)防和治療都有較好的療效30，31。如中草藥8708、764-1、764-3及富硒螺旋藻防治作用表現(xiàn)在于活血化淤及減輕肺的充血、出血和滲出性病變，對膠原mRNA的合成有抑制作用及延緩作用。李廣虎等32報(bào)道丹參酮A能使肺泡炎、纖維化病變減輕、羥脯氨酸含量、TGF-1的表達(dá)下降，對放射性肺纖維化有一定的防治作用，提示其可能機(jī)制為通過抑制TGF-1表達(dá)，使炎癥及纖維化病變減輕。有關(guān)TGF-1的研究為防治肺損傷提供了一種新的思路。    關(guān)于中醫(yī)藥防治放射肺損傷的機(jī)制有以下幾種觀點(diǎn)：抗氧化與清除自由基，活血化淤與抗肺損傷，細(xì)胞因子與

21、中藥抗肺損傷。臨床上常配合應(yīng)用養(yǎng)陰清肺法、活血化淤法、清肺化痰法、清熱宣肺、止咳平喘法、解毒散結(jié)潤肺法等主要方法治療急性放射性肺炎，并取得了明顯的療效。所用方劑有百合固金湯、沙參麥冬湯、清燥救肺湯、參芪補(bǔ)肺湯、小青龍湯、貝母栝樓散、加味百合知柏湯、桃紅四物湯加減等等，在放療期間應(yīng)用中藥防治和減輕放射性肺纖維化療效比放療后出現(xiàn)肺纖維化時(shí)用藥要好，但其研究也顯示出缺乏系統(tǒng)的證候?qū)W、病機(jī)學(xué)和理、法、方、藥的研究，治療帶有很大的經(jīng)驗(yàn)性，療效評價(jià)亦欠規(guī)范。目前用中西醫(yī)結(jié)合方法治療肺放射性肺炎的有效率約為80%94.7%。    由于RIP發(fā)病機(jī)制尚沒有被完全認(rèn)識，且目前尚無

22、明確有效的治療措施，故強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵在預(yù)防。隨著免疫抑制劑研究取得的進(jìn)展以及分子生物學(xué)技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的重要應(yīng)用，肺移植和肺基因治療可能成為有效地防治放射性肺炎及后期發(fā)生的肺纖維化新的途徑?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Hauer-Jensen M, Fink LM, Wang J. Radiation injury and the protein C pathwayJ. Crit Care Med, 2004, 32(5 Suppl):S325-330.2 Rube CE, Wilfert F, Uthe D, et al. Mudulation of radiation induced tu

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