抗心律失常藥物的近代認識

1、抗心律失常藥物的近代認識         關鍵詞 心律失常藥 心律失常的臨床表現差異很大，有的心律失常無臨床意義，有的則健康并 危及生命。因而要先考慮此心律失常是否需要藥物，如需治療，以選用何種藥 物為最佳選擇。要熟知所選藥物的藥代動力學、藥效學及其對心臟電生理的影響。 幾乎所有抗心律失常藥物         關鍵詞 心律失常藥 心律失常的臨床表現差異很大，有的心律失常無臨床意義，有的則健康并危及生命。因而要先考慮此心律失常是否需要藥物

2、，如需治療，以選用何種藥物為最佳選擇。要熟知所選藥物的藥代動力學、藥效學及其對心臟電生理的影響。幾乎所有抗心律失常藥物，都不同程度地抑制心臟的自律性、傳導性以及心臟的收縮功能，也幾乎所有的抗心律失常藥物都有致心律失常的副作用。到為止，這類藥物對心肌病變，對有更嚴重的心臟病理狀態(tài)的影響還沒有足夠的臨床資料，當心臟功能障礙、心肌缺血、生理生化代謝紊亂時，抗心律失常藥物對其的影響，要有足夠的重視和認識。通過實踐，逐步形成醫(yī)生自己的用藥經驗，不同病例以不同的方案處理，即貫徹用藥的個體化原則。抗心律失常藥物的分類    目前，最廣泛的抗心律失常藥物分類，是Vaug

3、hn Williams分類法。類藥阻滯細胞鈉通道，抑制心房、心室及浦肯野纖維快反應組織的傳導速度。    類藥進一步可分為3類，a鈉通道阻滯中等速度，復極時限延長，如奎尼丁、普魯卡因胺、雙丙吡胺，b鈉通道阻滯快速，如利多卡因、美西律，c鈉通道阻滯速度緩慢，如氟卡因、普羅帕酮。     類藥是-受體阻滯劑，    類藥延長心臟復極過程，在動作電位2、3位相阻滯鉀通道，從而延長心肌組織的不應期，如胺碘酮、索他洛爾，    類藥阻滯鈣通道，抑

4、制竇房結、房室結的慢反應組織，如維拉帕米、地爾硫卓。上述分類有不少不足之處，如并未考慮自主神經系統(tǒng)的影響，未將對心律失常有影響的地高辛、腺苷等納入在內。    而且，一些藥物并非只屬于某一分類，如索他洛爾，既有類-受體阻滯作用，又有延長動作電位的類藥作用，而胺碘酮屬類藥，但同樣也有、類藥的作用。此外，單個藥本身作用也不相同，右旋索他洛爾其-受體阻滯作用很弱，而左旋藥的、類作用都很明顯。又如a類普魯卡因胺，進入體內通過肝臟代謝成N乙酰普魯卡因胺（NAPA），具有明顯的類藥作用，而與原藥的電生理作用顯著不同。近年來提出了新的分類，Sicilian gambi

5、t分類法，使藥物分類與臨床的病理生理征象結合起來，但目前尚無資料認為此分類法有特殊優(yōu)越性，尚需在實際應用中印證。抗心律失常臨床試驗結果的啟示    以往對抗心律失常類藥的臨床試驗，其結果均不理想。如IMPACT、CAST-1、CAST-2等。IMPACT應用美西律觀察心肌梗塞后病人630例，觀察12個月，病死率7. 6%，比安慰劑組的4.8%要高。CAST-1觀察英卡因、氟卡因對2 000多例梗塞后病人6個/小時的室早，15個無癥狀的室速，左室EF40%，觀察16個月后被迫停止，因為用藥后其心律失常致死或心性停搏的病死率較安慰劑組高出3倍。其他心臟病的病

6、死率也高。之后CAST-2又對莫雷西嗪進行觀察，病例數1 325例，早期病死率（14天內）用藥組病死率17%，安慰劑組3%，長期觀察組也未見能降低病死率。CAST試驗的結果給人以很大啟示，用藥組病死率高的原因，可能是藥物在急性缺血（或其他病理狀態(tài)下）時增加折返而導致心律失常而致死。類藥對以往有梗塞史的缺血性心臟病者并不適用，而且，單純抑制室性異位搏動也不一定能降低猝死的發(fā)生率。    自1985年開始至1991年結束的ESVEM試驗，原先是要比較有創(chuàng)電生理檢查與動態(tài)心電圖監(jiān)測加運動試驗，后者能更好預測藥物的療效，預測病人的預后，結果認為兩者都有很大價值，

7、但意外發(fā)現，試驗的七種藥物中電生理檢查認為，類藥有效之后繼續(xù)服用，一年后只有5%的病人沒有復發(fā)心律失?；蛩劳觯鵁o創(chuàng)檢查服用索他洛爾，于一年后有33%能繼續(xù)服用此藥而未發(fā)生心律失常再發(fā)及其他嚴重事件。    于是，不少學者提出應放棄應用抑制鈉快速通道的藥物，并建議改用延長動作 電位增加不應期的鉀通道抑制劑。CAMIAT（加拿大）EMIAT（歐洲）雖未證明     胺碘酮能降低梗塞后室早或心功能不全的病死率，但分層后發(fā)現與心律失常有 關的病死率在CAMIAT降低38%，EMIAT降低35%。13個共6 500個病例的

8、臨床試驗 ，胺碘酮降低病死率13%，降低猝死及與心律失常有關的病死率29%。             胺碘酮能降低梗塞后室早或心功能不全的病死率，但分層后發(fā)現與心律失常有關的病死率在CAMIAT降低38%，EMIAT降低35%。13個共6 500個病例的臨床試驗，胺碘酮降低病死率13%，降低猝死及與心律失常有關的病死率29%。胺碘酮除抑制鉀通道外，還顯示有抑制鈉通道、鈣拮抗以及降低交感神經對心臟的作用。而且，還有對肺、肝及甲狀腺的副作用，時不可不慎。  &

9、#160; 還有常用的類藥旋太可（索他洛爾），市售為左、右旋施太可，兼有-受體阻滯作用，而右旋(d)施太可可快速抑制晚期鉀電流，其-受體阻滯作用較弱，認為可應用于左室功能不全者，但最近發(fā)表的SWORD試驗，口服d-施太可有高危因素的梗塞后病人，結果在入選3 121例后被迫停止，服用施太可病死率為5.7%，而安慰劑只有3.6%。    近年來，（JACC1997）報告施太可治療室速及室顫的臨床試驗共396例，觀察(34±18)個月，起始劑量80 mg，每天二次，并逐漸加量達每天480 mg，平均用量每天(465±90)mg，抑

10、制室速 為38.1%，另為19.2%不易誘發(fā)室速，有28例（7.1%）因副作用而停藥，10例（2.5%）有致心律失常。扭轉型室速7例（1.8%）。1年后有89%不再發(fā)作室速，3年后為77%，1年成活率94%，3年成活率86%，認為口服d-施太 可對室性心動過速安全而有效。我國有2組應用d-施太可治療室性早搏的報道，認為安全而有效，每日劑量通常為160 mg，加量也未超過240 mg320 mg。一組全國性協(xié)作組以d-施太可治療陣發(fā)性房顫212例，用量從每天80 mg開始，為常用劑量的一半，能于1周內有效控制其發(fā)作達42.9%，無效病例加量后可增加其療效，觀察期3周14周與心臟有關的副作用為2.

11、9%，無一例發(fā)生扭轉型室速。認為減少劑量仍然有效，且安全性較國外報道顯著提高?？剐穆墒СＫ幬锏倪x擇    一、選擇抗心律失常藥物應先考慮的三個方面：(1)是否需要用藥，即藥物臨床應用的適應癥；(2)選用何種藥物其危險/效益比最??；(3)首選藥物還是非藥物治療。    藥物臨床應用的適應癥：(1)有明顯臨床癥狀的各種心律失常需要藥物治療，如心悸、活動后心律失常增加，伴有心絞痛、氣短、呼吸困難的心律失常，出現頭暈、頭痛或暫時性意識喪失，一時性黑朦，伴突然出現栓塞癥象的心律失常等。(2)有明顯癥狀的心律失常通常見于器質性

12、心臟病，但少數也可見于所謂“正常心臟”，無器質性心臟病的“正常心臟”，其定義不但是現在各項心臟檢查結果均屬正常，而且在長期觀察中未見心臟的異?，F象，因而其預后良好，判斷是否是正常心 臟需經嚴格的各項檢查，例如有：(1)必須進行的檢查項目：12導體表心電圖、24小時動態(tài)心電圖、正側位胸部X線片檢查、超聲心動圖、運動試驗（最好活動平板），必要的生化及血液檢查。(2)盡可能做的檢查項目：心臟電生理檢查，左右心室造影，核磁共振心臟檢查，核素心室造影，冠狀動脈造影，平均信號心電圖，心率變異性分析，必要的血內中毒物質測定。(3)要考慮做的檢查項目：心臟活體檢查（心內膜心?。?。  

13、60; 上述檢查有時還需要定期例如半年至一年間的復查，因為不典型的早期擴張型心肌病，逐漸的伴心律失常的右室發(fā)育不全，以及缺血性心臟病，肥厚型心肌病，都有早期誤診為“正常心臟”的可能。長QT間期綜合征、Brugada綜合征、束支阻滯型室速、反復性發(fā)作性心動過速不在發(fā)作期，均可能漏診而誤為“正常心臟”，但只要定期復查嚴密觀察，都可以在認真隨診中發(fā)現而獲確診。    選用何種藥物可以獲得最大效益：多數用藥是根據醫(yī)生的自我經驗以及從臨床試驗的結果中所獲的信息中判斷。自從CAST-1及CAST-2的臨床試驗發(fā)表以后，對藥應用于器質性心臟病尤其是心梗后的室

14、性心律失常有了一致認識，即其效益雖可減少室性心律失常的發(fā)生，但其危險是增加了病死率，因而基本上放棄了類 藥中如英卡因、氟卡因對嚴重心臟病人室性心律失常的應用，而對莫雷西嗪、美西     律、丙吡胺、普羅帕酮等也都只于無嚴重器質性心臟病的病人，對器質性心臟 病如需應用，要特別慎重，盡量采用短期少量用藥，并進行嚴密及時的心臟監(jiān)護， 注意捕捉例如QT間期的延長，新近出現的心律失常尤其是室性早             律、丙吡胺、普羅帕酮等也都

15、只于無嚴重器質性心臟病的病人，對器質性心臟病如需應用，要特別慎重，盡量采用短期少量用藥，并進行嚴密及時的心臟監(jiān)護，注意捕捉例如QT間期的延長，新近出現的心律失常尤其是室性早搏及室內傳導阻滯以及注意防止和糾正低鉀血癥，及時處理心肌缺血，控制合并的嚴重高血壓等，以避免發(fā)生嚴重副作用，已知，類藥物增加病死率主要由于致心律失常，如QT間期0.55秒，QRS間期原有的150%，是進行停藥的指征，如QT間期=0.50，QNJ=120%，都應減量或停用。    首選藥物還是非藥物治療：心律失常如伴有明顯癥狀，通?？上扔盟幬镏委煟谙铝星闆r下首選非藥物治療，或在應用藥

16、物無效時采用非藥物治療。(1)伴有急性血液動力學障礙如低血壓、休克、急性心力衰竭，不論心室律是室性、室上性或旁路折返，均應首選電擊復律。(2)伴有快速心室率，藥物控制無效的房顫、房撲，如無近期動脈栓塞史，血鉀不低，無洋地黃過量者，伴有心力衰竭者即刻電擊復律，病情較穩(wěn)定者可擇期進行電擊復律。(3)反復發(fā)作的惡性室性心律失常，伴有休克或室顫，電擊復律后選用ICD起搏器。常見心律失常的藥物治療    一、室性心律失常的藥物治療     (一)室性早搏或非持續(xù)性室速：心肌梗塞后有頻發(fā)室早或短陣室速，可應用-受體阻滯劑，如伴

17、有心功能低下，EF35%，則用胺碘酮，對胺碘酮不能耐受者如甲狀腺病變，可選用索他洛爾。    無器質性心臟病的室早，如有明顯癥狀，可選用美西律、莫雷西嗪、普羅帕酮等，如室早頑固且頻發(fā)，可考慮選用胺碘酮或索他洛爾。    (二)惡性室性心律失常：首選ICD，如無條件則可選用胺碘酮或索他洛爾。胺碘酮可用快速負荷量法，口服0.2 mg，每2小時一次，共用56次，總量每天11.2 mg，如連用三天仍無效應停用，但通常于第一天足量應用后見效，第二天改用0.2 mg，每天二次，1周后改為每天0.2 mg。上述用藥是在病情雖重、

18、但意識清楚、臨床估計數小時內可口服用藥者使用。如血壓測不清，意識障礙者應首選電擊復律，之后再選用胺碘酮0.2 mg，每天三次，3天4天后改為0.2，每天二次。亦可選用索他洛爾，宜逐漸加量且每天劑量不宜超過320 mg，此藥即使小劑量也可誘致心律失常，因而不宜用于有明顯血液動力學變化、需要快速足量用藥的患者。    (三)無器質性心臟病的室速：如右束支阻滯型，電軸偏下（來自左室流出道），右束支阻滯型，電軸右偏（來自右室流出道，、R型，呈雙向或小r波）的 持續(xù)性室速，盡管射頻消融術有很好療效，但這些病人預后良好，根據病人的意愿，通常也都采用抗心律失常藥物治療

19、，在療效不佳或反復發(fā)作時才考慮介入性治療。尚無此類病人應用類藥物增加病死率的報道，但仍應避免使用英卡因、氟卡因等風險較大的藥物，其他類及類藥物都可選用。    (四)持續(xù)性左室型室速（束支型或維拉帕米敏感型）：室速時QRS波相對較窄(后下壁導聯(lián)有復極異常所出現的ST-T波變化，發(fā)作時靜注維拉帕米有效。    (五)反復發(fā)作性單相性室速：其起源可能在右室流出道，但常于休息時發(fā)作而不像右室流出道性室速于運動時誘發(fā)，此類室速通常非持續(xù)性，發(fā)作前常有交感神經張力增高征象。其發(fā)病機制與右室流出道性室速相同，都由環(huán)磷腺苷介導的

20、觸發(fā)性機制所誘發(fā)，都見于無器質性心臟病，用藥原則同(3)。二、室上性心律失常的藥物治療    (一)心房顫動：控制心室率：恢復竇性心律并減少復發(fā)，預防血栓栓塞并發(fā)癥是治療心房顫動的三大原則，不同類型的房顫，有不同的處理。    1.陣發(fā)性房顫：發(fā)作期可用減慢心室率的藥物如西地蘭靜注，但起效慢，適用 于有器質性心臟病及有心力衰竭征象的病人，靜注地爾硫卓起效快，心功能較??；靜注適用于心臟不大的陣發(fā)性房顫，包括孤立性或特發(fā)性房顫，但不適用已有     心臟擴大的病人，其抑制心肌收縮

21、力，突然降壓等可造成病情加重。 發(fā)作間歇期，應選用減少房顫復發(fā)的抗心律失常藥物如a、c和類藥，目 前認為奎尼丁雖可減少房顫的復發(fā)，但可增加死亡風險，臨床上較少使用。 心             心臟擴大的病人，其抑制心肌收縮力，突然降壓等可造成病情加重。    發(fā)作間歇期，應選用減少房顫復發(fā)的抗心律失常藥物如a、c和類藥，目前認為奎尼丁雖可減少房顫的復發(fā)，但可增加死亡風險，臨床上較少使用。    

22、心臟病人的陣發(fā)性房顫如心肌梗塞后的房顫應首選胺碘酮或索他洛爾，不使用c類藥物；心力衰竭時也選用胺碘酮。    陣發(fā)性房顫如為特發(fā)性，通常與自主神經障礙有關，與交感神經有關的房顫發(fā)作常在白天，在精神緊張和興奮時誘發(fā)，發(fā)作間期心率常增快，應加用-受體阻滯劑。與迷走神經張力有關的房顫常在夜間發(fā)作，發(fā)作間期心率常緩慢，可適當加用茶鹼類及東莨菪鹼等。    2.持續(xù)性房顫：持續(xù)數天（2天7天）的房顫，應盡量復律，復律藥物首選c及類藥，但復律率<50%；或電擊復律后用a、c、類藥如普羅帕酮、莫雷西嗪、索他洛爾，或小劑量胺

23、碘酮。如復律失敗，要選用藥物減慢心室率和預防血栓栓塞并發(fā)癥。    3.永久性房顫：減慢心室率可選用洋地黃類、-受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑（維拉帕米或地爾硫卓）。洋地黃類通過興奮迷走神經間接作用使心室率減慢，如心室率控制不滿意可加用-受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑。危重快速心室率時可靜 滴地爾硫卓。永久性房顫通常復律無效，或不易維持竇性心律，有器質性心臟病如風濕性心瓣膜病、充血性心力衰竭時用華法令。    (1)預激綜合征引起的房顫：屬危重癥，禁用洋地黃、鈣通道拮抗劑，應及時電擊復律后行射頻消融術，如無條件，可選用延長房室

24、不應期的藥物如普魯卡因胺、普羅帕酮或胺碘酮。    (2)心房撲動：藥物基本上同永久性房顫用藥，射頻消融術特別對型房撲療效已有成功經驗。    (3)室上性心動過速：房室折返性心動過速和房室旁路折返性心動過速，在發(fā)作期主要采用c、類藥，可用快速負荷量或靜脈給藥，療效不佳時應及時電擊復律。并及時安排射頻消融 術。此類病人由于射頻消融術療效達90%95%以上，因而用藥物預防其復發(fā)已屬多余?？剐穆墒СＫ幬锆熜卸ǖ?#160;   常規(guī)體格檢查是判定藥物療效的基本方法，服藥后每分鐘出現心律失

25、常（早搏）數的比較是最簡便的方法。通常要觀察5分鐘內的變化才有意義。但這種方法不能反映整體的藥物療效。    一、體表心電圖：12導聯(lián)體表心電圖是最常用的方法，但其臨床價值只是在判定QT間期、QRS間期、PR間期、ST段及T波變化時有意義，而在判斷心律失常是否被 控制則有限。各種間期的測定對判斷藥物已足量或過量，是否已引起傳導障礙和復極過程的異常極為有用，以便及時進行適當處理。    二、動態(tài)心電圖：24小時連續(xù)描記2導聯(lián)或3導聯(lián)心電圖，能精確發(fā)生心律失常的性質和程度，是判斷藥物療效最重要的方法。個別病人需連續(xù)48小時以上的心電圖監(jiān)測?，F有Holter軟件已能回報室性或室上性異位搏動在24小時內的總數，每小時的平均異位搏動數，以及發(fā)作心動過速的持續(xù)時間和發(fā)作次數等。用藥后2周4周復查Holter，可基本了解并判定此藥是否有效，根據ESVEM試驗所采用標準，病人用藥前后自身對照，達到以下標準為有效。(1)室性過早搏動減