除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案

1、除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案1. 概述 XXX劑是我公司獲得“國(guó)家中藥保護(hù)品種”稱號(hào)的一種液體制劑。該產(chǎn)品的特點(diǎn)是藥效明確，藥性穩(wěn)定、安全、衛(wèi)生、外觀澄清。因此在該產(chǎn)品的整體工藝設(shè)計(jì)上采用了非最終滅菌方式，并用棕色半透明塑料容器盛裝。我們擬采用的工藝方案如下：原藥液 粗配液 精配液 除菌過(guò)濾 無(wú)菌灌裝 成品。為此，我們驗(yàn)證小組對(duì)所用的除菌過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行了驗(yàn)證，以確保按本工藝流程生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品品質(zhì)穩(wěn)定、安全衛(wèi)生，且外觀澄清度也符合規(guī)定。1.1驗(yàn)證對(duì)象 液體制劑車間配制崗位所用的除菌過(guò)濾系統(tǒng)，1.2驗(yàn)證方法 我們采取前驗(yàn)證方法進(jìn)行驗(yàn)證。1.3驗(yàn)證目的 除菌過(guò)濾系統(tǒng)在我們整個(gè)工藝流程中的地位是極其重要的，我們

2、通過(guò)它來(lái)達(dá)到藥液中除菌的目的。這套系統(tǒng)本身的合理性對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保證也有重要影響。因此，我們通過(guò)對(duì)該系統(tǒng)作前驗(yàn)證，來(lái)建立有科學(xué)依據(jù)，且有可靠質(zhì)量保證的過(guò)濾除菌系統(tǒng)，以維持全套工藝流程的穩(wěn)定性。2. 驗(yàn)證小組結(jié)構(gòu)2.1參與部門(mén) 生產(chǎn)部、質(zhì)量保證部2.2 參與人員職 責(zé)人 員職 務(wù)負(fù)責(zé)過(guò)濾系統(tǒng)的操作生產(chǎn)部、工人負(fù)責(zé)對(duì)過(guò)濾系統(tǒng)微生物采樣及培養(yǎng)質(zhì)量保證部、質(zhì)檢工程師負(fù)責(zé)對(duì)過(guò)濾系統(tǒng)濾出溶液的成份分析質(zhì)量保證部、質(zhì)檢工程師負(fù)責(zé)整個(gè)驗(yàn)證方案實(shí)施、協(xié)調(diào)生產(chǎn)部、工藝工程師負(fù)責(zé)檢查、確認(rèn)驗(yàn)證結(jié)果質(zhì)量保證部、主管工程師3. 驗(yàn)證需用的硬件、軟件3.1硬件過(guò)濾系統(tǒng)組件及設(shè)備過(guò)濾系統(tǒng)組件及設(shè)備的構(gòu)成如下：序號(hào)名稱功用數(shù)量1

3、0.45聚丙烯筒式濾芯作為預(yù)過(guò)濾，截留大的沉淀1支20.22聚醚砜筒式濾芯除菌過(guò)濾1支3圓筒式濾筒+底座（帶壓力表）濾芯支持物2支4不銹鋼自吸泵輸送藥液1臺(tái)5不銹鋼連接管路、輔助零件輸送藥液若干計(jì)量?jī)x器一覽表計(jì) 量 儀 器型 號(hào)數(shù) 量上次校正時(shí)間轉(zhuǎn)子流量表2個(gè)秒表2個(gè)電子天平FA11041臺(tái)比重計(jì)3支壓力表P0.64只溫度計(jì)D1002支液相色譜儀LC-10AT1臺(tái)分光光度計(jì)751GW1臺(tái)3.2工藝驗(yàn)證內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn) 證 內(nèi) 容可 接 受 標(biāo) 準(zhǔn)1. 微生物挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)菌量107個(gè)/2過(guò)濾面積2. 無(wú)菌過(guò)濾后液體帶菌量10個(gè)/ml3. 活性成份含量變化情況過(guò)濾后有效成份97%過(guò)濾前有效成份4.

4、 澄明度無(wú)異物5. 衛(wèi)生安全性指標(biāo)見(jiàn)過(guò)濾器廠方所附資料6. 濾芯起泡點(diǎn)壓力（臨界壓力）0.31Mpa4. 驗(yàn)證過(guò)程 對(duì)本過(guò)濾系統(tǒng)工作的驗(yàn)證，在內(nèi)容上，主要包括以下四部分內(nèi)容： a.對(duì)微生物的截留驗(yàn)證。 b.對(duì)有效成分的截留驗(yàn)證。 c.濾膜完整性驗(yàn)證起泡點(diǎn)試驗(yàn)。 d.可溶出成分的衛(wèi)生安全性驗(yàn)證。4.1對(duì)微生物的截留驗(yàn)證驗(yàn)證目的用過(guò)濾含有定量指示細(xì)菌的培養(yǎng)基，模擬實(shí)際過(guò)濾工藝的方法來(lái)確認(rèn)除菌過(guò)濾器的過(guò)濾能力。指示菌a. 缺陷假單孢菌ATCC19146（由上海第二醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展有限公司提供），該菌平均直徑0.3m。它不能穿透孔徑為0.22m的濾膜。指示菌量=過(guò)濾器膜面積（2）×107個(gè)/

5、2我們所用0.22聚醚砜濾芯的有效過(guò)濾面積為0.7故所需指示菌量為：7000（2）×107=7×1010個(gè)b. 由上海第二醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展有限公司提供的缺陷假單孢菌規(guī)格為1010個(gè)/菌片，所以我們投入的指示菌量為七片菌片。試驗(yàn)壓力及流量b.2L/min試驗(yàn)裝置示意圖試驗(yàn)用培養(yǎng)基胰蛋白大豆肉湯培養(yǎng)基由上海第二醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展有限公司提供試驗(yàn)環(huán)境：10000級(jí)HAVC系統(tǒng)環(huán)境試驗(yàn)步驟 a. 將過(guò)濾系統(tǒng)滅菌； b. 用空白培養(yǎng)基浸潤(rùn)過(guò)濾器，之后進(jìn)行過(guò)濾器的完好性試驗(yàn)； c. 將此溶液用一陰性對(duì)照用無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾，培養(yǎng)并檢查無(wú)菌； d. 將事先標(biāo)定濃度的微生物懸浮液裝入適當(dāng)容器，并

6、對(duì)待試驗(yàn)的過(guò)濾器。進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)，操作同上； e .進(jìn)行過(guò)濾器完好性檢查，確認(rèn)試驗(yàn)過(guò)程中濾膜沒(méi)有損壞；f. 培養(yǎng)觀察結(jié)果；g. 結(jié)果評(píng)價(jià)。如陰性對(duì)照過(guò)濾器獲得陽(yáng)性結(jié)果，則試驗(yàn)無(wú)效；如挑戰(zhàn)試驗(yàn)的濾液中長(zhǎng)菌，則過(guò)濾系統(tǒng)不合格。試驗(yàn)記錄及表格實(shí)驗(yàn)次數(shù)日期所用微生物菌種微生物挑戰(zhàn)性菌量所用濾芯過(guò)濾后液體帶菌量（個(gè)/ml）陽(yáng)性對(duì)照生長(zhǎng)情況規(guī)格類型123454.2濾膜完整性驗(yàn)證驗(yàn)證目的用于確定使用的過(guò)濾系統(tǒng)濾膜孔徑與驗(yàn)證規(guī)定使用的孔徑相符，完整性達(dá)到要求。試驗(yàn)方法濾芯的“預(yù)濕潤(rùn)”為增加流通量，過(guò)濾芯子要用表成張力較低的液體“預(yù)濕潤(rùn)”。盡管濕潤(rùn)可能過(guò)增大壓力強(qiáng)制進(jìn)行，但為了安全，不使濾膜破損及保證充分濕潤(rùn)，濾

7、芯還是應(yīng)該預(yù)先浸濕。試驗(yàn)裝置示意圖起泡點(diǎn)試驗(yàn)步驟a.裝上濾筒后關(guān)閉閥1；b.旋轉(zhuǎn)取下壓力表，將純水慢慢倒入過(guò)濾器；c.當(dāng)液體溢出時(shí)，將壓力表裝好，保證密封；d.開(kāi)啟壓縮空氣或氮?dú)猓_(kāi)啟閥1，閥2；e.緩慢加壓到0.31kg/2,控制30s，觀察濾器的氣泡處。例如，筒體連結(jié)處及O型密封圈安裝不嚴(yán)密或者濾膜沒(méi)有被完全弄濕，則將有連續(xù)氣泡出現(xiàn)，這時(shí)應(yīng)檢查所有所有連接處或調(diào)換O型圈或重新弄濕濾芯；f.若無(wú)氣泡產(chǎn)生，則連續(xù)加壓，直到在燒杯中觀察有連續(xù)或穩(wěn)定氣泡來(lái)出現(xiàn)，此時(shí)所顯示的壓力即為最小起泡點(diǎn)壓力。壓力保持實(shí)驗(yàn)將微孔濾膜過(guò)濾器用純水充分浸濕后，逐步加大氣體的壓力至發(fā)泡點(diǎn)臨界壓力的80%，將系統(tǒng)密閉，

8、在10分鐘內(nèi)觀察并記錄壓力的下降情況/。繼續(xù)升壓，直至在過(guò)濾器下側(cè)浸入水中的管中有穩(wěn)定的氣流發(fā)生。記錄氣泡第一次出現(xiàn)時(shí)壓力的讀數(shù)。壓力保持試驗(yàn)及起泡點(diǎn)試驗(yàn)均以溶液表面的毛細(xì)管現(xiàn)象為基礎(chǔ)。在壓力保持試驗(yàn)中，一旦過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)入正常測(cè)試狀態(tài)，過(guò)濾膜充分濕潤(rùn)，加壓并將系統(tǒng)封閉后，當(dāng)系統(tǒng)施加一定的壓力時(shí)，氣體會(huì)從高壓一側(cè)缶低壓一側(cè)擴(kuò)散，造成高壓力的下降，這一現(xiàn)象與不同壓力下氣體在液體的溶解度不同有關(guān)。因此在壓力保持試驗(yàn)中，規(guī)定了壓力下降的范圍，氣體擴(kuò)散問(wèn)題將在下節(jié)作進(jìn)一步的討論。如在規(guī)定時(shí)間內(nèi)壓力下降值超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)，則說(shuō)明濾膜孔徑超標(biāo)或在使用過(guò)程中損壞，或系統(tǒng)出現(xiàn)其它漏點(diǎn)需要采取適當(dāng)措施。在壓力保持試驗(yàn)結(jié)束后

9、，繼續(xù)升直至在過(guò)濾器下側(cè)浸入水中的管道中有穩(wěn)定的氣流發(fā)生，以確認(rèn)臨界壓力值。此外，還應(yīng)用產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)以確定待過(guò)濾產(chǎn)品的起泡點(diǎn)，不應(yīng)把廠方的參考數(shù)據(jù)作為唯一的判別標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)記錄及表格實(shí)驗(yàn)次數(shù)所用濾芯起泡點(diǎn)壓力值（Mpa）壓力保持時(shí)間壓力下降值規(guī)格類型123456789104.3對(duì)有效成份的截留驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)對(duì)象以藥物中的XX甙為驗(yàn)證對(duì)象，考察其在過(guò)濾前后成份含量的變化?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)見(jiàn)上面“工藝驗(yàn)證內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn)表”實(shí)驗(yàn)方法見(jiàn)質(zhì)量部XX成品檢驗(yàn)方法。實(shí)驗(yàn)表格及記錄 實(shí)驗(yàn)次數(shù)實(shí)驗(yàn)日期實(shí)驗(yàn)批量過(guò)濾前有效成份含量過(guò)濾后有效成份含量123454.4.可溶出成分的衛(wèi)生安全性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)?zāi)康尿?yàn)證藥液經(jīng)過(guò)濾系統(tǒng)后，過(guò)濾系統(tǒng)是否會(huì)對(duì)藥液的衛(wèi)生安全性產(chǎn)生影響。用該驗(yàn)證來(lái)保證經(jīng)該過(guò)濾系統(tǒng)過(guò)濾藥液，是安全可靠的。實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果見(jiàn)過(guò)濾系統(tǒng)廠家所提供的，符合GMP規(guī)范要求的驗(yàn)證文件。4.5對(duì)過(guò)濾液體澄明度的影響過(guò)濾系統(tǒng)雖然對(duì)藥液有效成份及微生物的影響各不相同，但過(guò)濾系統(tǒng)對(duì)液體澄明度的影響不可忽略，故本驗(yàn)證還包括了對(duì)過(guò)濾液