體外診斷試劑校準品質(zhì)控品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、體外診斷試劑校準品、質(zhì)控品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 體外診斷試劑校準品（物）（包括真實度控制品）、質(zhì)控品（物）（簡稱校準品、質(zhì)控品）是實現(xiàn)體外診斷試劑臨床檢測及監(jiān)督檢驗結(jié)果準確一致的主要工具，也是保證量值傳遞的實物計量標準。校準品、質(zhì)控品研究技術(shù)資料應(yīng)包括產(chǎn)品技術(shù)要求、試驗方法等重要信息，是指導(dǎo)注冊申請人（簡稱申請人）單獨申請注冊校準品、質(zhì)控品的重要技術(shù)性文件之一。本研究技術(shù)指導(dǎo)原則根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）、醫(yī)療器械標準管理方法、生物制品規(guī)程（2000版）等相關(guān)規(guī)定，參考國際標準化組織（ISO）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、臨床化學(xué)國際聯(lián)合會（IFCC）等有關(guān)體

2、外診斷試劑方面的指南，對編寫的格式及各項內(nèi)容的要求進行了詳細的說明。其目的是為體外診斷試劑校準品、質(zhì)控品單獨注冊申報進行原則性的指導(dǎo)，同時，也為注冊檢驗及審評部門審核體外診斷試劑校準品、質(zhì)控品提供參考。本指導(dǎo)原則并不適用于質(zhì)控菌株。 由于校準品、質(zhì)控品種類多、范圍廣、臨床使用重要性強，因此，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及臨床使用目的編寫技術(shù)資料，以便于關(guān)注者獲取準確的信息。申請人應(yīng)提供申請注冊校準品、質(zhì)控品的產(chǎn)品標準和技術(shù)資料，技術(shù)資料的要求參見體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）。產(chǎn)品標準可參見本技術(shù)指導(dǎo)原則。1 范圍應(yīng)明確陳述本標準規(guī)范的對象和所涉及的方面，指明使用的范圍。2 規(guī)范性引用文件應(yīng)包括引導(dǎo)

3、語和規(guī)范性引用文件的一覽表。3 分類和組成及其它3.1 組成成份應(yīng)說明校準品、質(zhì)控品的主要組成成份及其生物學(xué)來源。3.2 標示值應(yīng)注明校準品賦值及測量不確定度、質(zhì)控品的賦值及參考范圍，非定值質(zhì)控品可通過標示目標濃度（如：低、高、中）來表示。3.3規(guī)格應(yīng)注明校準品、質(zhì)控品的包裝規(guī)格。應(yīng)詳細注明校準品、質(zhì)控品的預(yù)期用途。穩(wěn)定性應(yīng)提供至少一批成品在實際儲存條件下保存至有效期后的穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性研究資料。特殊情況應(yīng)予以說明，必要時應(yīng)提供加速破壞性試驗資料。該資料可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。溯源性、互換性，定值質(zhì)控品賦值的統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)提供校準品的溯源性資料，計量學(xué)溯源鏈的說明應(yīng)始于該產(chǎn)品的值，止于計

4、量上最高參考標準。校準品如有互換性，應(yīng)提供互換性研究資料。應(yīng)至少提供一批校準品靶值的賦值程序及測量不確定度資料，校準品如有互換性，應(yīng)提供互換性驗證時對其賦值進行統(tǒng)計學(xué)處理、修訂的研究資料。應(yīng)至少提供一批定值質(zhì)控品靶值的賦值程序、統(tǒng)計學(xué)處理、修訂及可接受區(qū)間值的研究資料。上述資料可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。生物源性基質(zhì)（如血清、血漿、羊水等）的校準品、質(zhì)控品需提供生物安全性資料。生物安全性檢測應(yīng)采用其國家權(quán)威管理機構(gòu)認可的、且不低于我國法定用于血源篩查體外診斷試劑靈敏度的檢測試劑，對校準品、質(zhì)控品的HBsAg、HIV抗體、HCV抗體等進行檢測。該資料可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。校準品、質(zhì)控品

5、主要原材料、工藝及產(chǎn)品質(zhì)量控制對于按第三類產(chǎn)品申請注冊的校準品、質(zhì)控品，其主要原材料、工藝及產(chǎn)品質(zhì)量控制研究資料應(yīng)參照生物制品規(guī)程（2000版）編制。境內(nèi)校準品、質(zhì)控品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、相適應(yīng)的儀器設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境。應(yīng)持有醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證，應(yīng)當按照體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，形成文件和記錄，加以實施并保持有效運行。應(yīng)當通過體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量考核評定標準（試行）的考核。校準品、質(zhì)控品生產(chǎn)過程中所用的各種原材料，涉及生物安全性時應(yīng)按有關(guān)規(guī)定嚴格控制。境外企業(yè)應(yīng)符合所在國的有關(guān)規(guī)定。主要原輔料、包材質(zhì)量控制該部分應(yīng)列出主要原輔料、包材的質(zhì)量控制要點。

6、.1主要生物原料與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)的主要生物原料，包括各種生物活性抗原、抗體、血清等，應(yīng)注明來源，性質(zhì)和質(zhì)控指標等。應(yīng)按照要求對其進行質(zhì)量檢驗，達到規(guī)定的質(zhì)量要求。.2生物輔料生物輔料指的是在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護劑用途的一類生物原料，主要包括血清、血清白蛋白等。這類生物原料的質(zhì)量標準應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定并適合本產(chǎn)品的要求。.3化學(xué)原料應(yīng)建立適合本產(chǎn)品的質(zhì)量控制標準。亦可由供應(yīng)商提供合格報告。.4包材分裝小瓶、鋁箔袋、包裝盒等都應(yīng)建立適合本產(chǎn)品的質(zhì)量控制標準。亦可由供應(yīng)商提供合格報告。生產(chǎn)工藝控制應(yīng)注明本產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，列出關(guān)鍵工藝及質(zhì)量控制要點。產(chǎn)品質(zhì)量控制應(yīng)按照相關(guān)標準抽取規(guī)定數(shù)量的樣品對其進行

7、檢測。上述資料可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。4 要求4.1 外觀應(yīng)注明校準品、質(zhì)控品（如凍干品或干粉試劑復(fù)溶后）的外觀。4.2裝量校準品、質(zhì)控品的最小包裝單元中實際質(zhì)量或體積（含檢測人份數(shù)或試驗次數(shù)）與標稱的應(yīng)符合規(guī)定的要求。4.3 校準品、質(zhì)控品測量準確度校準品的測量準確度應(yīng)滿足計量學(xué)溯源性的要求，并符合產(chǎn)品規(guī)定的要求。定值質(zhì)控品和非定值質(zhì)控品無溯源性要求，但該定值質(zhì)控品應(yīng)有可接受區(qū)間值的要求。非定值質(zhì)控品沒有測量準確度要求。4.4 均一性校準品、質(zhì)控品的均一性應(yīng)滿足國家相關(guān)技術(shù)規(guī)范的要求。5 試驗方法5.1 外觀采用目測法。5.2裝量使用通用量具測定裝量，在裝量為檢測人份數(shù)或試驗次數(shù)時可通

8、過測試系統(tǒng)檢測裝量。測量準確度校準品測量準確度應(yīng)給出高一級同類量校準品校準下一級測量程序后測定該校準品的試驗方法；若無同類量校準品應(yīng)給出由高一級測量程序賦值的特定校準物校準下一級測量程序后測定該校準品的試驗方法；采用多中心合作賦值的校準品，可選擇其中1-2種方法對校準品進行測定；真實度控制品應(yīng)給出為其賦值的試驗方法。在條件要求合理的情況下，校準品測量準確度亦可采用常規(guī)測量程序，以高一級同類量校準品作校準曲線后測定該校準品。定值質(zhì)控品測量準確度應(yīng)至少給出一種用校準品校準測量程序后測定該定值質(zhì)控品的試驗方法。 通常取同批號的一定數(shù)量最小包裝單元的校準品、質(zhì)控品，每包裝單元測試1次，按下面的公式計算

9、測試結(jié)果的平均值（）和標準差S1；另用上述校準品、質(zhì)控品中的1個最小包裝單元連續(xù)測試相同次數(shù)，計算測試結(jié)果的平均值（）和標準差S2；按下列各公式計算瓶間重復(fù)性CV%，所有參數(shù)的瓶間重復(fù)性結(jié)果均應(yīng)符合要求。最小裝量不夠完成瓶間差檢測的可只進行批內(nèi)精密度檢測。公式 1 公式 2 公式 3 公式 4 當S1<S2時，令CV瓶間=0式中：-平均值；S-標準差；n-測量次數(shù)；xi-指定參數(shù)第i 次測量值。6 檢驗規(guī)則如有檢驗規(guī)則，應(yīng)提供檢驗規(guī)則內(nèi)容。7 標志，標簽、使用說明書包裝、標簽應(yīng)當符合醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定的要求。包裝、標簽上必須包括產(chǎn)品通用名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號、注

10、意事項。亦可同時標注產(chǎn)品通用名稱、商品名稱和英文名。產(chǎn)品說明書應(yīng)按體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則和醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定的有關(guān)要求編寫。說明書中的產(chǎn)品名稱包括通用名稱、商品名稱和英文名稱。通用名稱應(yīng)當符合體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）中有關(guān)的命名原則。8 包裝、運輸和貯存校準品、質(zhì)控品的包裝、貯存和運輸應(yīng)適合該產(chǎn)品的要求，并有利于其特性量值的穩(wěn)定。9 規(guī)范性附錄應(yīng)列出標準正文附加條款及上述可放入本規(guī)范性附錄中的資料。*注：二類體外診斷試劑校準品、質(zhì)控品應(yīng)參照本技術(shù)指導(dǎo)原則執(zhí)行。相關(guān)術(shù)語：計量學(xué)溯源性 測量結(jié)果或標準的值通過連續(xù)的比較鏈與一定的參考標準相聯(lián)系的屬性，參考標準通常

11、是國家或國際標準，比較鏈中的每一步比較都有給定的不確定度VIM: 1993, 6.10 注1 每一步比較都通過在校準轉(zhuǎn)移方案中定義的一種（參考）測量過程而實現(xiàn)。注2 有幾種不同類型的溯源性，本技術(shù)指導(dǎo)原則采用“計量學(xué)溯源性”一詞。校準物（品）其值在一個校準函數(shù)中用作獨立變量的參考物質(zhì)。應(yīng)具有定值和已知的測量不確定度，其目的應(yīng)是校準某一測量系統(tǒng)，從而建立此系統(tǒng)測量結(jié)果的計量學(xué)溯源性。GB/TXXXXX/ISO17511：2003 定義3.27物質(zhì)的互換性用兩種測量程序測定某一給定物質(zhì)的量時所測定結(jié)果的數(shù)學(xué)關(guān)系，與用這些測量程序測量實際臨床樣品時測量結(jié)果的數(shù)學(xué)關(guān)系的一致程度。GB/TXXXXX/ISO17511：2003 定義3.9真實度控制品用于評價測量系統(tǒng)測量偏移的參考物質(zhì)。GB/TXXXXX/ISO17511：2003 定義3.32質(zhì)控物（品）用于體外診斷的質(zhì)量控制物質(zhì)(定值和非定值)，是一種旨在用于醫(yī)學(xué)檢測系統(tǒng)中使用的物質(zhì)、材料等，其目的是評價或驗證測量精密度或由于試劑或分析儀器的