驗(yàn)證總計(jì)劃指南 中文版GMP知識(shí)

1、驗(yàn)證總計(jì)劃指南 中文版GMP知識(shí)1驗(yàn)證總計(jì)劃指南中文版GMP知識(shí)12010年04月30日星期五16：09驗(yàn)證總計(jì)劃指南中文版2.導(dǎo)言PIC/S和EU GMP指導(dǎo)原則的附錄15中對(duì)確認(rèn)(Qualification)和驗(yàn)證(Validation)的基本原則及應(yīng)用進(jìn)行了闡述。本文件包含了藥物生產(chǎn)過中與設(shè)備確認(rèn)和工藝驗(yàn)證相關(guān)的如下這四個(gè)方面的建議：驗(yàn)證方案安裝和操作確認(rèn)非無菌工藝驗(yàn)證清洗驗(yàn)證本文件中的建議確定了上述這四個(gè)方面的基本原則。2.1本文件的目的2.1.1這些建議性文件的主題涉及的是那些審計(jì)人員和制藥企業(yè)都認(rèn)為需要對(duì)現(xiàn)行PIC/S GMP指導(dǎo)原則進(jìn)行補(bǔ)充的領(lǐng)域。2.1.2本文件的目的在于給GM

2、P審計(jì)人員提供一個(gè)指導(dǎo)文件，可用于培訓(xùn)和審計(jì)的準(zhǔn)備工作。2.2范圍2.2.1每個(gè)建議文件中所確定的原則既適用于原料藥，也適用于制劑。2.2.2在公布時(shí)，本文件反映了當(dāng)前的技術(shù)水平。但并不能因此而成為技術(shù)革新和追求卓越的一種障礙。2.2.3本文件中的建議并不強(qiáng)制制藥企業(yè)執(zhí)行。然而，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)要適當(dāng)考慮這些建議。2.2.4需要注意的是本文件并未包括會(huì)影響GMP的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)方面的補(bǔ)充要求。2.3確認(rèn)和驗(yàn)證的目的確認(rèn)和驗(yàn)證的目的在于建立和提供如下這些方面的書面證據(jù)：2.3.1廠房，設(shè)施，設(shè)備和工序是根據(jù)GMP要求進(jìn)行設(shè)計(jì)的。這通常就是設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ,Design Qualification).2.3

3、.2廠房，設(shè)施，設(shè)備和工序是根據(jù)GMP要求進(jìn)行建造或安裝的。這就是安裝確認(rèn)(IQ,Installation Qualification).2.3.3廠房，設(shè)施，設(shè)備和工序是根據(jù)其設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作的。這就是操作確認(rèn)(OQ,Operational Qualification).2.3.4一特定工藝能夠持續(xù)地生產(chǎn)出符合已定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。這就是工藝驗(yàn)證(PV,Process Validation)。也被稱為性能確認(rèn)(PQ,Performacne Qualification)2.4術(shù)語2.4.1本文件中所用到的術(shù)語，若現(xiàn)行PIC/S GMP指導(dǎo)文件中沒有對(duì)其進(jìn)行解釋，則在本文件的結(jié)尾處會(huì)有其

4、解釋。2.4.2有必要對(duì)術(shù)語的可替換性進(jìn)行說明，特別是那些國(guó)際認(rèn)可的術(shù)語。"驗(yàn)證(Validation)"經(jīng)常會(huì)包括設(shè)備確認(rèn)(equipment qualification),安裝確認(rèn)和操作確證，以及工藝驗(yàn)證。然而，在本文件中，這些術(shù)語是不能互換的。2.5何時(shí)進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證2.5.1廠房，設(shè)施，設(shè)備或工序的可能會(huì)直接或間接影響到產(chǎn)品質(zhì)量的方方面面及其重要變更都應(yīng)當(dāng)要進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證。2.5.2設(shè)備確認(rèn)(Equipment qualification)并不是一個(gè)新概念。很多供應(yīng)商經(jīng)常會(huì)進(jìn)行設(shè)備核查(Equipment check)以確認(rèn)其功能是否能符合已定標(biāo)準(zhǔn)，這樣的設(shè)備核查既

5、有在安裝前進(jìn)行的，也有在安裝后進(jìn)行的。2.5.3類似的，產(chǎn)品和工藝的開發(fā)(Development),放大(Scale-up)和進(jìn)行生產(chǎn)(Transfer into production)也不是一個(gè)新概念。盡管術(shù)語會(huì)變化，甚至不同的用戶有不同的術(shù)語，但驗(yàn)證的基本概念是不變的。2.5.4然而，在過去，一般來說，無論是設(shè)備供應(yīng)商還是制藥企業(yè)都沒有對(duì)確認(rèn)和驗(yàn)證工作的書面記錄給予足夠的重視。因此，公司經(jīng)常不能向?qū)徲?jì)人員提供書面材料說明其何時(shí)和如何進(jìn)行了這些確認(rèn)和驗(yàn)證工作。2.5.5不可能很明確地確定何時(shí)需對(duì)哪些具體的方面進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，因?yàn)樯a(chǎn)操作和設(shè)施在規(guī)模和復(fù)雜性上都有很大的不同。2.5.6 GMP

6、要求每個(gè)制藥企業(yè)都要確定需要進(jìn)行哪些確認(rèn)和驗(yàn)證工作以證明其對(duì)特定操作的關(guān)鍵方面進(jìn)行了控制。人們對(duì)藥物生產(chǎn)的理解還沒有到達(dá)要確定一個(gè)操作中哪些方面是關(guān)鍵的這個(gè)程序，這要成為一個(gè)基本常識(shí)還需要很長(zhǎng)一段時(shí)間。2.5.7在驗(yàn)證方案中，公司應(yīng)當(dāng)要清楚地說明確認(rèn)和驗(yàn)證項(xiàng)目中的關(guān)鍵因素。2.5.8應(yīng)當(dāng)要以高標(biāo)準(zhǔn)來嚴(yán)格要求工作安排的制定。2.5.9公司在進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證項(xiàng)目時(shí)，是需要相當(dāng)多的資源的，特別是時(shí)間，資金和人員方面的。2.5.10有很多種方面來進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證。每個(gè)公司會(huì)有其首選的一套方法，審計(jì)人員會(huì)根據(jù)其自身的特點(diǎn)來考慮。2.5.11確認(rèn)和驗(yàn)證工作會(huì)牽涉到供應(yīng)商，合作者以及顧問的專業(yè)知識(shí)。在這種情況下

7、，合同提供者有責(zé)任確保根據(jù)所需的質(zhì)量要求進(jìn)行了項(xiàng)目控制和文件化。2.5.12確認(rèn)和驗(yàn)證工作并不是一次性工作，比如說，新的生產(chǎn)操作的啟動(dòng)。在第一次執(zhí)行之后，還應(yīng)當(dāng)要有后續(xù)工作。2.6變更控制2.6.1公司有義務(wù)對(duì)藥品生產(chǎn)中所用到的廠房，設(shè)施，設(shè)備，物料和工藝的變更進(jìn)行控制，并確保對(duì)所涉及系統(tǒng)進(jìn)行后續(xù)驗(yàn)證。2.6.2在相關(guān)公司文件中要對(duì)此義務(wù)進(jìn)行說明。比如說，質(zhì)量手冊(cè)，質(zhì)量方針文件呀驗(yàn)證方案。作為公司質(zhì)量管理系統(tǒng)的一部分，公司應(yīng)當(dāng)要正式建立變更控制程序。2.7確認(rèn)和驗(yàn)證的職責(zé)2.7.1制藥企業(yè)中確認(rèn)和驗(yàn)證的職責(zé)是方面的?，F(xiàn)行PIC/S GMP指導(dǎo)文件中說，通常來說生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門是有責(zé)任的。&q

8、uot;確保適當(dāng)?shù)尿?yàn)證工作得已完成。"2.7.2 GMP指導(dǎo)文件中明確指明了生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門的責(zé)任，實(shí)際上，通常驗(yàn)證項(xiàng)目也會(huì)涉及到其它部門，比如說，工程部，研發(fā)部以及合作者。2.7.3制藥企業(yè)有責(zé)任確定其內(nèi)部人員和外部合作者在確認(rèn)或驗(yàn)證項(xiàng)目中各自的責(zé)任。這應(yīng)當(dāng)要成為驗(yàn)證項(xiàng)目的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function)通常要起到對(duì)整個(gè)確認(rèn)和驗(yàn)證的進(jìn)程進(jìn)行監(jiān)控的關(guān)鍵作用。2.7.4建議公司對(duì)驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行積極地協(xié)調(diào)和管理。為達(dá)到這個(gè)目的，驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)經(jīng)常要明確各個(gè)團(tuán)隊(duì)成員的責(zé)任。公司的最高管理層應(yīng)當(dāng)要理解，進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證項(xiàng)目是需要人力，時(shí)間和資金的，因達(dá)

9、要為工作的開展提供必要的資源。3.確認(rèn)和驗(yàn)證之間的關(guān)系設(shè)計(jì)確認(rèn)-安裝確認(rèn)-操作確認(rèn)-工藝驗(yàn)證(性能確認(rèn))-變更控制4.驗(yàn)證方案4.1.基本原則4.1.1通常驗(yàn)證需要對(duì)工藝中的各個(gè)工序進(jìn)行細(xì)致的準(zhǔn)備的和安排。此外，應(yīng)當(dāng)要根據(jù)正式批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)工作程序和管理程序來開展所有的工作。此外，驗(yàn)證還有如下特征：多學(xué)科方法：驗(yàn)證具有一個(gè)獨(dú)特的特征那就是驗(yàn)證工作需要各方面專家的合作，比如藥劑人員，工藝人員，計(jì)量人員，分析人員，生物技術(shù)人員，工程人員及QA驗(yàn)證專家等。嚴(yán)格的時(shí)間期限：一般來說，驗(yàn)證工作需要有嚴(yán)格的時(shí)間安排。通常這些研究是在將新的工藝帶進(jìn)常規(guī)操作之前的最后一個(gè)階段進(jìn)行的。成本：驗(yàn)證研究是成本很高的，因

10、為它們需要時(shí)間，專業(yè)人員和昂貴的技術(shù)。4.1.2上述這些因素需要有一個(gè)經(jīng)過組織的結(jié)構(gòu)化的方法，驗(yàn)證方案(Validation Master Plan,VMP)中應(yīng)當(dāng)要對(duì)此進(jìn)行足夠詳細(xì)地描述。4.2目的4.2.1驗(yàn)證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)要對(duì)整個(gè)驗(yàn)證操作，組織結(jié)構(gòu)，內(nèi)容和計(jì)劃進(jìn)行全面安排。驗(yàn)證方案(VMP)的核心是所有驗(yàn)證項(xiàng)目的列表和時(shí)間安排。4.2.2驗(yàn)證方案(VMP)有助于管理層：-知道驗(yàn)證項(xiàng)目所涉及到的時(shí)間，人員和資金，以及去-理解驗(yàn)證的必要性。驗(yàn)證方案(VMP)也有助于驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的所有成員：-知道他們各自的任務(wù)和職責(zé)。驗(yàn)證方案(VMP)也有助于GMP審計(jì)人員：-理解公司進(jìn)行驗(yàn)證的方法和進(jìn)行所有

11、驗(yàn)證活動(dòng)所建立的組織。驗(yàn)證方案(VMP)也有助于驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的所有成員：-知道他們各自的任務(wù)和職責(zé)。驗(yàn)證方案(VMP)也有助于GMP審計(jì)人員：-理解公司進(jìn)行驗(yàn)證的方法和進(jìn)行所有驗(yàn)證活動(dòng)所建立的組織。4.3定義4.3.1驗(yàn)證方案(VMP)是對(duì)公司的整個(gè)體系，及用于建立性能充分性的方法進(jìn)行綜述的文件。4.4范圍4.4.1驗(yàn)證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)要包括所有和技術(shù)操作相關(guān)的驗(yàn)證活動(dòng)，所有和公司內(nèi)產(chǎn)品和過程控制相關(guān)的驗(yàn)證活動(dòng)。它還包括關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的控制設(shè)備的確認(rèn)。4.4.2它包括：前瞻性驗(yàn)證，現(xiàn)行驗(yàn)證，回顧性驗(yàn)證以及再驗(yàn)證。4.4.3如果是一些大型項(xiàng)目，比如說建造新的廠房等，最好的辦法往往是單獨(dú)編寫一份驗(yàn)證方

12、案(VMP)。(在這種情況下，驗(yàn)證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)是整個(gè)項(xiàng)目管理的一部分。4.5格式和內(nèi)容4.5.1驗(yàn)證方案(VMP)是個(gè)概述性文件，因此它應(yīng)當(dāng)要簡(jiǎn)潔明了。驗(yàn)證方案(VMP)不需要重復(fù)在其它地方已有的文件，只需參考這些文件即可，比如方針文件，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)和驗(yàn)證具體方案/報(bào)告等。驗(yàn)證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)要經(jīng)過管理部門批準(zhǔn)。4.5.2一個(gè)驗(yàn)證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)要包括如下這幾方面的資料。導(dǎo)言4.5.2.1公司的驗(yàn)證方針，驗(yàn)證方案(VMP)所包含的所有操作的概述，地點(diǎn)和時(shí)間安排(包括先后順序)。所有驗(yàn)證活動(dòng)的組織結(jié)構(gòu)4.5.2.1如下工作的人員職責(zé)-驗(yàn)證方案(VMP)-每個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目的具體方案

13、-驗(yàn)證工作-報(bào)告和文件的編寫和控制-驗(yàn)證過程中每個(gè)階段的具體驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)-引用和評(píng)審的跟蹤系統(tǒng)-驗(yàn)證所需的培訓(xùn)。工廠/工藝/產(chǎn)品描述4.5.2.3提供其它文件的引用號(hào)。應(yīng)當(dāng)要包括是否要包括驗(yàn)證的理由說明，驗(yàn)證方法和驗(yàn)證程度的理由說明注：驗(yàn)證的基本原則是對(duì)工藝，系統(tǒng)等進(jìn)行挑戰(zhàn)。對(duì)于所有還未到達(dá)"最壞情況"的情形都要進(jìn)行理由說明。為了對(duì)"最壞情況"進(jìn)行驗(yàn)證，可以考慮對(duì)產(chǎn)品/工藝進(jìn)行分組。當(dāng)"最壞情況"不能被模擬時(shí)，則應(yīng)當(dāng)要確定所做分組的理由。特殊工藝考慮4.5.2.4在該標(biāo)題下，要簡(jiǎn)要說明那些工廠和工藝等的特殊性質(zhì)和要求，它們對(duì)生產(chǎn)出符

14、合質(zhì)量的產(chǎn)品是至關(guān)重要的，或者是需要額外注意的。需驗(yàn)證產(chǎn)品/工藝/系統(tǒng)的列表4.5.2.5驗(yàn)證計(jì)劃(VMP)中所包含的所有驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)要以矩陣的形式進(jìn)行概述和編排。這樣的矩陣應(yīng)當(dāng)要提供一個(gè)概述，并包括如下內(nèi)容：驗(yàn)證計(jì)劃(VMP)中所包含的所有項(xiàng)目，這些項(xiàng)目對(duì)驗(yàn)證所需的程序進(jìn)行了描述"也就是IQ，OQ，和/或PQ"。它也應(yīng)當(dāng)要包括那些用于確定工藝和系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)所用的分析技術(shù)的驗(yàn)證。驗(yàn)證方法，也就是前瞻性驗(yàn)證，回顧性驗(yàn)證和現(xiàn)行驗(yàn)證。再驗(yàn)證活動(dòng)實(shí)際狀態(tài)和將來的安排。關(guān)鍵合格標(biāo)準(zhǔn)4.5.2.6上述項(xiàng)目的關(guān)鍵合格標(biāo)準(zhǔn)的綜述。文件格式4.5.2.7應(yīng)當(dāng)要對(duì)方案和報(bào)告所用的格式進(jìn)行描

15、述或參引。所需的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)4.5.2.8列出所有相關(guān)的SOP規(guī)劃和時(shí)間安排4.5.2.9驗(yàn)證安排(VMP)中應(yīng)當(dāng)要對(duì)完成整個(gè)驗(yàn)證所需的人員(包括所需的培訓(xùn))，設(shè)備和其它特殊要求進(jìn)行估計(jì)。整個(gè)項(xiàng)目的時(shí)間安排，及子項(xiàng)目的詳細(xì)規(guī)劃。這個(gè)時(shí)間安排可以包括在上述的矩陣中(4.5.2.5)。驗(yàn)證安排需要進(jìn)行定期更新。變更控制4.5.2.10公司應(yīng)當(dāng)承諾要對(duì)物料，設(shè)備，設(shè)備或工藝(包括分析技術(shù))的重大變更進(jìn)行控制。5.1原則藥品生產(chǎn)過程中所用到設(shè)備的安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)的建議5.1.1安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)通過適當(dāng)?shù)男阅軠y(cè)試和相關(guān)的文件與記錄確保設(shè)備和輔助系統(tǒng)或子系統(tǒng)得到了正確地應(yīng)用且將來的所有操作都

16、是可靠的，都會(huì)在規(guī)定或指定的操作范圍內(nèi)。5.1.2這些建議概述了所有藥品生產(chǎn)(包括原料藥API)過程中所用到的系統(tǒng)，或子系統(tǒng)(設(shè)備)包括支持系統(tǒng)的安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)的基本原則和基本要求。這些建議涵蓋了新系統(tǒng)，更新系統(tǒng)或子系統(tǒng)的安裝和操作。5.1.3確認(rèn)的詳細(xì)程度和范圍在很多方面是和所涉及設(shè)備的復(fù)雜性及設(shè)備能影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性息息相關(guān)的。然而，無論是設(shè)備的簡(jiǎn)單零件或是一個(gè)高壓鍋的安裝和操作都應(yīng)當(dāng)要遵從這些基本原則。5.1.4基本原則如下：(a)設(shè)備的安裝應(yīng)當(dāng)要符合安裝設(shè)計(jì)(Installation Plan),需根據(jù)供應(yīng)商的要求或其它特定要求進(jìn)行正確地安裝。(b)草擬校驗(yàn)，維護(hù)和清洗要求的程

17、序，并對(duì)其進(jìn)行審閱，最終批準(zhǔn)作為正式的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，成為公司SOP系統(tǒng)的一部分。(c)確立正確的操作要求，并要進(jìn)行檢測(cè)確保設(shè)備在正常情況下和"最壞情況"下都能得到正確地運(yùn)行。(d)對(duì)于新的設(shè)備，應(yīng)當(dāng)要確立操作者培訓(xùn)要求，并形成文件。5.1.5在實(shí)施驗(yàn)證的每個(gè)階段，都需要對(duì)具體方案，文件，程序，設(shè)備，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)結(jié)果的合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審閱，復(fù)核和批準(zhǔn)。希望在生產(chǎn)過程中所涉及到的主要部門比如工程部，研發(fā)部，生產(chǎn)部，QC和QA的人員，經(jīng)過驗(yàn)證委員會(huì)或QA的批準(zhǔn)后，能積極地參與到驗(yàn)證中來。5.2安裝確認(rèn)(IQ)-概述5.2.1安裝確認(rèn)是在工藝驗(yàn)證前所必需要完成的工作。它通常

18、是由工程部門來實(shí)施完成的。需根據(jù)工程設(shè)計(jì)圖，管路圖和在項(xiàng)目規(guī)劃階段開發(fā)的工廠功能標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行設(shè)備，管路，服務(wù)和儀器的安裝與核查。安裝確認(rèn)(IQ)應(yīng)當(dāng)要包括所有系統(tǒng)元件，管路和儀表的標(biāo)識(shí)及所有安裝好的設(shè)備符合既定要求的書面記錄。5.2.2確定每個(gè)已安裝設(shè)備的維護(hù)要求，并形成文件。收集和比較供應(yīng)商的操作的工作手冊(cè)，維護(hù)和清洗要求，并對(duì)這些工作形成文件。這些都是一個(gè)合格的安裝確認(rèn)所必要的文件。5.3安裝確認(rèn)-必備項(xiàng)設(shè)備的安裝5.3.1無論是單個(gè)設(shè)備的安裝，還是一組設(shè)備的安裝，都應(yīng)當(dāng)要符合確定的規(guī)劃。這個(gè)規(guī)劃是根據(jù)一系列的設(shè)計(jì)階段的進(jìn)展而發(fā)展起來，并最終確定的。這個(gè)規(guī)劃通常會(huì)被寫成設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，工廠功能標(biāo)準(zhǔn)

19、和管路和設(shè)備圖。在設(shè)計(jì)階段，應(yīng)當(dāng)要有有效的變更管理程序。對(duì)原有的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了任一更改，都應(yīng)進(jìn)行記錄，并要對(duì)設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，工廠功能標(biāo)準(zhǔn)及管路和設(shè)備圖做相應(yīng)的更新。5.3.2在設(shè)計(jì)階段的后期，應(yīng)當(dāng)要標(biāo)明進(jìn)行必要的校驗(yàn)所需的車間和設(shè)備。校準(zhǔn)要求5.3.3(a)確認(rèn)已根據(jù)合適的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)校準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行了校準(zhǔn)。(b)對(duì)操作確認(rèn)(OQ)階段所用到的計(jì)量裝置進(jìn)行校準(zhǔn)。(c)對(duì)和已安裝的設(shè)備有關(guān)的計(jì)量裝置進(jìn)行校準(zhǔn)。(d)將來設(shè)備使用過程中所用到的計(jì)量裝置的校準(zhǔn)要求需要確定。供應(yīng)商的核查5.3.4對(duì)于復(fù)雜的或是大件的設(shè)備，制藥企業(yè)可能會(huì)選擇去供應(yīng)商的組裝車間對(duì)設(shè)備進(jìn)行發(fā)貨前的核查，但發(fā)貨前的核查并不能代替安裝確認(rèn)。

20、然而，這個(gè)階段所用的核查和整理的文件可能會(huì)和在安裝確認(rèn)(IQ)階段所做的一些核查是一樣，因此，在可能適當(dāng)減少一些安裝確認(rèn)的核查工作。用戶的核查5.3.5安裝確認(rèn)(IQ)需要根據(jù)設(shè)備供應(yīng)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的用戶采購標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所用的已安裝設(shè)備進(jìn)行正式系統(tǒng)的核查。在安裝確認(rèn)時(shí)，所有的設(shè)備，儀表和維修設(shè)備都應(yīng)當(dāng)要有標(biāo)識(shí)號(hào)，并核查已安裝的設(shè)備(或工廠)是安照現(xiàn)行已批準(zhǔn)的設(shè)備圖進(jìn)行安裝的。5.3.6要有文件說明確認(rèn)了已安裝設(shè)備與工廠功能標(biāo)準(zhǔn)和工藝流程圖之間的一致性。安裝確認(rèn)(IQ)5.3.7在安裝確認(rèn)階段，公司應(yīng)當(dāng)要將安裝設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)要求整理成文件。在這個(gè)階段，應(yīng)當(dāng)要將新設(shè)備和預(yù)防性維護(hù)要求添加到制藥企業(yè)的預(yù)防

21、性維護(hù)計(jì)劃中去。應(yīng)當(dāng)要根據(jù)設(shè)備供應(yīng)商規(guī)格和操作規(guī)程草擬設(shè)備的清洗要求，包括消毒要求。經(jīng)過操作確認(rèn)(OQ)的觀察和性能確認(rèn)(PQ)階段的的確認(rèn)之后，應(yīng)將草擬的設(shè)備清洗要求正式確定。5.4操作確認(rèn)(OQ)-概述5.4.1操作確認(rèn)是項(xiàng)調(diào)整技術(shù)功能的工作，通常被稱之為試運(yùn)行(commissioning)。進(jìn)行設(shè)備或系統(tǒng)操作的關(guān)鍵變量的研究，確定系統(tǒng)或子系統(tǒng)操作的關(guān)鍵性質(zhì)。所用的檢測(cè)設(shè)備在使用前都應(yīng)進(jìn)行標(biāo)識(shí)和校驗(yàn)。批準(zhǔn)和執(zhí)行檢測(cè)方法，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)收集和評(píng)估。5.4.2在這個(gè)階段，確保所有操作的檢測(cè)結(jié)果符合預(yù)定的合格標(biāo)準(zhǔn)是很重要的。5.4.3在操作確認(rèn)階段，期望生產(chǎn)廠家能草擬出設(shè)備和維護(hù)計(jì)劃，清洗活動(dòng)，

22、維護(hù)要求和校驗(yàn)計(jì)劃的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。5.4.4應(yīng)當(dāng)要有切實(shí)可行的變更控制程序在運(yùn)行，涵蓋整個(gè)項(xiàng)目的所有過過程，從預(yù)規(guī)劃階段到最終的工藝驗(yàn)證合格。5.5操作確認(rèn)(OQ)-必備項(xiàng)5.5.1應(yīng)當(dāng)按照已批準(zhǔn)的方案進(jìn)行操作確認(rèn)。在操作確認(rèn)階段應(yīng)當(dāng)要確認(rèn)設(shè)備或工廠的關(guān)鍵變量。操作確認(rèn)計(jì)劃應(yīng)當(dāng)要確定這些內(nèi)容：需對(duì)關(guān)鍵變量進(jìn)行哪些研究，這些研究的先后順序，要用到的測(cè)量設(shè)備，所要符合的合格標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵變量的研究應(yīng)當(dāng)要包括細(xì)節(jié)和檢測(cè)及設(shè)備是如何工作的。5.5.2如果可行的話，在進(jìn)行操作確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)要采用模擬產(chǎn)品。關(guān)鍵變量的研究應(yīng)當(dāng)要包括一系列條件，包括操作的上下限和環(huán)境，通常被稱之為"最壞情況"條件

23、。這些條件不能總是導(dǎo)致產(chǎn)品不合格或工藝失敗。5.5.3成功完成操作確認(rèn)之后應(yīng)當(dāng)可以確定設(shè)備的操作規(guī)程和操作者指南。這些資料是對(duì)操作者進(jìn)行培訓(xùn)的的基礎(chǔ)，使操作者能成功的操作設(shè)備。5.5.4安裝階段所起草的清洗程序，在成功完成操作確認(rèn)之后，也定當(dāng)?shù)靡源_定，成為正式的SOP。如果可行的話，這些SOP都應(yīng)當(dāng)?shù)玫津?yàn)證，作為性能確認(rèn)(PQ)的階段的一部分工作。5.5.5在成功完成安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)工作之后，設(shè)備就可以準(zhǔn)許正式進(jìn)入下一個(gè)階段的驗(yàn)證工作中去了(工藝驗(yàn)證)。在準(zhǔn)許之前，應(yīng)當(dāng)要完成校準(zhǔn)，清洗，預(yù)防性維護(hù)和操作者培訓(xùn)要求。準(zhǔn)許時(shí)應(yīng)當(dāng)要有安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)的書面批準(zhǔn)件。5.6再確認(rèn)5.6.1只有根據(jù)變

24、更控制程序?qū)⒁M(jìn)行的變更進(jìn)行了合格的評(píng)審和批準(zhǔn)之后，才能進(jìn)行設(shè)備的改進(jìn)和重新擺放。評(píng)審程序應(yīng)當(dāng)要考慮設(shè)備的再確認(rèn)。對(duì)于細(xì)小變更或?qū)ψ罱K產(chǎn)品或過程中產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響的變更，應(yīng)當(dāng)通過預(yù)防性維護(hù)程序的文件體系進(jìn)行處理。5.7已有(使用中)設(shè)備的確認(rèn)5.7.1當(dāng)不可能對(duì)已有設(shè)備進(jìn)行具體的安確認(rèn)的話，也應(yīng)當(dāng)要有資料支持和確證操作參數(shù)和設(shè)備關(guān)鍵變量的限度范圍。此外，應(yīng)當(dāng)要書面的設(shè)備校準(zhǔn)，清洗，預(yù)防性維護(hù)，操作規(guī)程和操作者培訓(xùn)程序，并要有相應(yīng)的SOP。6.非無菌工藝驗(yàn)證6.1基本原則工藝驗(yàn)證是確保工藝(在指定的設(shè)計(jì)參數(shù)范圍內(nèi))有能力持續(xù)地，可靠地生產(chǎn)出符合所需質(zhì)量的產(chǎn)品(僅供參考，不當(dāng)之處，還請(qǐng)?jiān)彛?/p>

25、敬請(qǐng)指正)的一種方法，也是書面證明性資料的一種方法。這些建議中所概述的的要求和基本原則適用于非無菌劑型的生產(chǎn)和包裝。包括新工藝的初驗(yàn)證，更新工藝的后續(xù)驗(yàn)證和再驗(yàn)證。6.2基本要求6.2.1任一生產(chǎn)工藝或包裝工藝都會(huì)涉及一系列可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。在產(chǎn)品的開發(fā)階段確定這些因素會(huì)有助于工藝優(yōu)化研究。在完成了開發(fā)和優(yōu)化之后，工藝驗(yàn)證提供了結(jié)構(gòu)化的方式對(duì)那些會(huì)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估。6.2.2通常希望在商業(yè)批生產(chǎn)之前就完成工藝驗(yàn)證(前瞻性驗(yàn)證)。如果不能實(shí)現(xiàn)的話，則需要對(duì)在日常生產(chǎn)中對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證(現(xiàn)行驗(yàn)證)。已經(jīng)生產(chǎn)了一定時(shí)間的工藝也是需要驗(yàn)證的。(回顧性驗(yàn)證)6.2.3從理論上說

26、，任一工藝只需進(jìn)行一次驗(yàn)證。但實(shí)際上工藝很難保持不變。比如說，組分發(fā)生了變化(原輔料和包裝材料)，設(shè)備發(fā)生了更改，工藝環(huán)境不能保持和初驗(yàn)證時(shí)的一樣。所以定期進(jìn)行重驗(yàn)證是必要的。6.2.4需明確確定公司的工藝驗(yàn)證策略和方法。6.3回顧性驗(yàn)證6.3.1在產(chǎn)品開發(fā)階段需將生產(chǎn)工藝需將各個(gè)步驟分開。對(duì)于每個(gè)步驟，都應(yīng)當(dāng)要更據(jù)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)和理論來確定可能會(huì)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)。6.3.2需設(shè)計(jì)一系列的實(shí)驗(yàn)來確定這些因素的的關(guān)鍵性。在這個(gè)過程中，需要生產(chǎn)人員，QC/QA，工程人員參與進(jìn)來，有時(shí)候還需要開發(fā)部門人員的參與。這些實(shí)驗(yàn)可能需要對(duì)某個(gè)因素進(jìn)行挑戰(zhàn)，以確定工藝的耐用性。這種挑戰(zhàn)通常被稱之為&

27、quot;最壞情況"運(yùn)行。使用處于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合格邊緣的起始物質(zhì)會(huì)指示出工藝持續(xù)生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的能力。6.3.3每個(gè)實(shí)驗(yàn)都應(yīng)當(dāng)完全按照已批準(zhǔn)的具體方案進(jìn)行安排，并整理成文件。這個(gè)文件應(yīng)當(dāng)包括如下元素：(a)工藝描述，(b)設(shè)備簡(jiǎn)述，(c)所用設(shè)備(包括測(cè)量/記錄設(shè)備)的詳細(xì)描述，并要標(biāo)明校驗(yàn)狀態(tài)。(d)要監(jiān)控的變量，(e)取樣-何處，何時(shí)，如何和多少，(f)需監(jiān)控的性能指標(biāo)/屬性，及其檢測(cè)方法，(g)合格標(biāo)準(zhǔn)，(h)時(shí)間安排，(i)人員責(zé)任，(j)記錄方法和結(jié)果評(píng)估的詳述，包括統(tǒng)計(jì)分析。6.3.4所有的設(shè)備，生產(chǎn)環(huán)境和分析方法都應(yīng)當(dāng)要經(jīng)過充分的驗(yàn)證,安裝確認(rèn)/操作確認(rèn)。所有參與驗(yàn)證工作的

28、人員都要得到適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。實(shí)際上，操作確認(rèn)是可以采用實(shí)際產(chǎn)品批次的。這項(xiàng)工作也符合前瞻性驗(yàn)證的要求。但是這種驗(yàn)證方法不能被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。6.3.5只有在確定了關(guān)鍵工藝參數(shù)，設(shè)備設(shè)置，原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境參數(shù)之后，才可以準(zhǔn)備批主文件(Master Batch Documentation)。6.3.6應(yīng)當(dāng)要用這個(gè)指定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)了好幾批最終產(chǎn)品。理論上，工藝運(yùn)行的次數(shù)和觀察應(yīng)當(dāng)要足以建立變量的正常范圍和趨勢(shì)，并提供足夠的資料用于評(píng)估。一般認(rèn)為根據(jù)最終批準(zhǔn)的參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)的三個(gè)連續(xù)批號(hào)，能有合格的質(zhì)量的話，就可以形成一個(gè)適當(dāng)?shù)墓に囼?yàn)證。實(shí)際上，這可能會(huì)需要相當(dāng)?shù)臅r(shí)間來積累這些數(shù)據(jù)。6.3.7最好是批量

29、要和正常生產(chǎn)的批量大小要一致。有時(shí)候會(huì)遇到起始物質(zhì)短缺的情況，這種情況下，在方案設(shè)計(jì)中應(yīng)當(dāng)要考慮批量減少的影響。一旦開始了正常生產(chǎn)，所有假設(shè)的正確性都應(yīng)當(dāng)要得到闡述。6.3.8在批生產(chǎn)過程中，每個(gè)階段都應(yīng)當(dāng)要進(jìn)行足夠的檢測(cè)。對(duì)最終產(chǎn)品和包裝也要進(jìn)行全面的檢測(cè)。6.3.9被驗(yàn)證的批次，其相關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)要很充分。在驗(yàn)證報(bào)告中應(yīng)當(dāng)要包括如下內(nèi)容：(a)工藝描述-批文件/包裝文件，包括關(guān)鍵步驟的詳細(xì)描述，(b)概述從過程控制和最終檢測(cè)中所獲得的檢測(cè)結(jié)果，需包括不合格的。當(dāng)原始數(shù)據(jù)沒有包括在其中時(shí)，應(yīng)該要有其參引號(hào)，并標(biāo)明其保管在何處。(c)對(duì)于所用做的方案之外的工作和偏差都應(yīng)當(dāng)記錄在案，并對(duì)其進(jìn)行解釋

30、。(d)對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較，并和期望值進(jìn)行比較。(e)在完成了整改工作或重做工作之后，驗(yàn)證負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)要對(duì)驗(yàn)證工作給出一個(gè)合格/不合格的正式結(jié)論。6.3.10在完成了評(píng)審的基礎(chǔ)上，需對(duì)日常生產(chǎn)中所需的過程控制和監(jiān)控程序給出建議。這些會(huì)作為批生產(chǎn)或包裝記錄的一部分，或者寫成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。還要說明限度，頻次，及一旦出現(xiàn)了超出限度的情況，所要采取的措施。6.3.11如果驗(yàn)證批是要銷售的話，則其生產(chǎn)的條件要完全符合GMP和制劑上市許可(如果可行的話)要求。在制劑上市許可中會(huì)標(biāo)明所用的車間，該制劑上市許可將允許某一特定劑型的生產(chǎn)。如果合適的話，這些批次在放行之前需經(jīng)過有資格人員的正式確認(rèn)6.4現(xiàn)行驗(yàn)

31、證6.4.1在有些情況下，在開始正常生產(chǎn)之前，不能完成驗(yàn)證項(xiàng)目。在這些情況下，是會(huì)事先知道這些制劑是要銷售的。這些情況往往是工藝邊轉(zhuǎn)讓給第三方合同生產(chǎn)者/裝配者。6.4.2此外，有很多情況下，在正常生產(chǎn)中對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證也是合適的。這些情況有，比如說，先前已驗(yàn)證制劑的劑量發(fā)生了改變，片劑形狀發(fā)生了改變。6.4.3在這些情況下，重要的是所用的車間和設(shè)備在這之前要已經(jīng)驗(yàn)證過且要由已授權(quán)人員給出要進(jìn)行現(xiàn)行驗(yàn)證的決定。6.4.4在文件方面的要求是和前瞻性驗(yàn)證的要求是一樣的，在方案中需指明過程控制檢測(cè)項(xiàng)目和制劑的檢測(cè)項(xiàng)目。在產(chǎn)品銷售之前，需審閱批準(zhǔn)完整的方案和報(bào)告。6.5回顧性驗(yàn)證6.5.1在許多公司，日

32、常生產(chǎn)的很多工藝都沒有進(jìn)行過正式的工藝驗(yàn)證。6.5.2對(duì)這些工藝進(jìn)行驗(yàn)證是可能的，通過歷史資料提供必要的書面證據(jù)說明所用的工藝是可靠的。該類驗(yàn)證所涉及的步驟包括制訂方案，實(shí)驗(yàn)結(jié)果審評(píng)報(bào)告，給出結(jié)論和建議。6.5.3這類驗(yàn)證只適用于完善的工藝，若最近對(duì)產(chǎn)品的組成，操作程序或設(shè)備進(jìn)行了更改，則該類驗(yàn)證就不適用了。6.5.4這類驗(yàn)證所需的資料來源包括，批文件，工藝控制流程，維護(hù)日志，人員變更記錄，工藝容量研究，制劑資料，還包括趨勢(shì)卡和穩(wěn)定性研究結(jié)果。6.6重驗(yàn)證6.6.1重驗(yàn)證提供了證據(jù)說明工藝和/或工藝環(huán)境的變化，無論是有意的或是無意的，都不會(huì)對(duì)工藝特點(diǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。6.6.2重驗(yàn)證的的兩大類型：(a)當(dāng)發(fā)生了已知變更時(shí)進(jìn)行重驗(yàn)證(包括將工藝轉(zhuǎn)讓給另一個(gè)公司，或從一個(gè)生產(chǎn)地點(diǎn)移到另一個(gè)生產(chǎn)地點(diǎn))，(b)在一定的時(shí)間間隔