慢性粒細胞白血病治療最新進展

1、慢性粒細胞白血病治療最新進展慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML是一種以貧血、外周血粒細胞增高和出現(xiàn)各階段幼稚粒細胞、嗜堿粒細胞增高、常有血小板增多和脾腫大為特征的起源于多能造血干細胞的克隆性疾病。本病有從慢性期(chronic phase,CP演變?yōu)榧铀倨?accelerate phase, AP 最終進入急變期(blastic phase, BP 這樣一個病理演變過程,白血病細胞有特征性t(9;22(q34;q11染色體易位(Ph 染色體及由該染色體易位導(dǎo)致形成的BCR/ABL 融合基因異常。CML 的年發(fā)病率為1/100,000 ,約占成人白

2、血病的15%20%,高峰發(fā)病年齡為50 歲60 歲,男性:女性為1.4:1 。現(xiàn)代CML 治療的主要目的是追求細胞遺傳學(xué)緩解(即Ph+細胞消失率和分子生物學(xué)緩解(即BCR-ABL 融合基因轉(zhuǎn)陰率,而非僅為血液學(xué)緩解,爭取患者獲得長期無病生存。一個考慮CML 的患者,除仔細詢問病史和查體外,還應(yīng)做以下試驗室檢查:外周血血細胞計數(shù)和白細胞分類計數(shù),生化檢查,骨髓穿刺涂片分類計數(shù)(需特別注意原始細胞和嗜鹼粒細胞比例,骨髓活檢,染色體核型分析,熒光原位雜交(FISH和定量PCR 檢測BCR/ABL基因。如果患者Ph 染色體和/或BCR/ABL 融合基因陰性,則不考慮CML 的診斷。一個CML 慢性期患

3、者確診后應(yīng)進行預(yù)后評估,現(xiàn)行的預(yù)后判斷主要有Sokal 等(1984在國際CML預(yù)后研究組上提出的相對危險公式和Hasford 等提出的新積分系統(tǒng)。相對危險度計算公式如下:相對危險=EXP (脾大小-7.51+0.188( 2-0.563 700 +0.0887( 原始細胞百分數(shù)-2.10對46 歲以下的患者用下列公式:男性為1,女性為2,紅細胞壓積以%計算。按上述公式計算相對危險值,可將CML 患者分為低危組(<0.8,中危組(0.8-1.2和高危組(>1.2。由于上述公式主要是根據(jù)常規(guī)化療(主要是馬利蘭和羥基脲患者推論出來的,對用INF治療的患者的價值相對較差。最近,Hasfo

4、rd 等22依據(jù)1300 例用INF-治療患者的資料提出了一新積分系統(tǒng)。新積分=0.6666 ×年齡(<50 歲,0;50,1+0.420 ×脾大小(肋緣下cm數(shù)+0.0584 ×原始細胞(%+0.2039×嗜堿粒細胞(<3%,0; 3%, 1+1.0956 ×血小板數(shù)(<1500×109/L,0; 1500× 109/L,1×1000低危組:新積分780中危組:新積分1480高危組:新積分>1480CML 慢性期患者如有以下一項或一項以上即可診斷加速期:外周血或骨髓中原始細胞1019%;外

5、周血嗜堿粒細胞20%;與治療無關(guān)的持續(xù)性血小板減少(<100×109/L 或治療無效的持續(xù)性血小板增多(>1000×109/L;進行性脾腫大和白細胞增多,治療無效;克隆演化的細胞遺傳學(xué)證據(jù)(即出現(xiàn)CML 慢性期初診時沒有的額外遺傳學(xué)異常;成片成簇的巨核細胞增殖,伴有顯著的網(wǎng)硬蛋白增多或膠原纖維化,和/或明顯的粒細胞發(fā)育異常等應(yīng)考慮提示CML 加速期,這些表現(xiàn)尚未經(jīng)過大系列臨床研究分析,因而尚未明確它們是否為CML 加速期的獨立診斷標(biāo)準,但它們常與上列的一項或一項以上特征同時出現(xiàn)。CML慢性期患者如有以下一項或一項以上即可診斷急變期:外周血或骨髓中原始細胞20%;

6、髓外原始細胞增殖;骨髓活組織切片中原始細胞成片或聚集成簇。CML 治療療效判斷包括血液學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等三個不同水平,具體判斷標(biāo)準見表1。表1 CML 療效判斷標(biāo)準療效水平定義完全血液學(xué)緩解(CHR血細胞計數(shù)正常,白細胞分類計數(shù)正常,無髓外白血病表現(xiàn)微小細胞遺傳學(xué)緩解 Ph 陽性細胞66%95%輕度細胞遺傳學(xué)緩解 Ph 陽性細胞36%65%部分細胞遺傳學(xué)緩解 Ph 陽性細胞1%35%完全細胞遺傳學(xué)緩解(CCR Ph 陽性細胞0%顯著細胞遺傳學(xué)緩解(MCR Ph 陽性細胞0%35%顯著分子生物學(xué)緩解(MMRBCR-ABL mRNA 水平減低3個對數(shù)級完全分子生物學(xué)緩解(CMR RT-P

7、CR檢測BCR-ABL 為陰性2.格列衛(wèi)(Gleevec格列衛(wèi),亦稱STI-571 (Signal transduction inhibitor-571, STI-571 ,是一種BCR-ABL 融合基因酪氨酸激酶的競爭性抑制劑。1998 年6 月格列衛(wèi)開始期臨床試驗,共83 例干擾素治療失敗的慢性期CML 患者按25-1000mg/d 共分14 個劑量組接受了治療,結(jié)果證實獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d,54 例接受300mg/d 或以上劑量的患者中53 例(98%獲完全血液學(xué)緩解(CHR, 31%的患者獲顯著細胞遺傳學(xué)緩解(MCR。受此結(jié)果鼓舞,58例慢粒急變或Ph+急性白血病患

8、者接受了治療,劑量為300mg-1000mg/d,55%(21/38 例的CML 急粒變和70%(14/20例的Ph+ ALL 患者獲血液學(xué)療效。藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明給藥劑量300mg 就可達到體內(nèi)藥效藥物濃度(1M,給藥劑量為400mg 時,穩(wěn)態(tài)峰濃度為4.6M,隨后維持濃度為2.13M,半衰期為19.3 小時,提示每日給藥一次即可。其后454 例CP CML、181 例AP CML 和229 例BP CML 患者進入了期臨床試驗,完全血液學(xué)緩解率分別為91%、69%和29%,顯著細胞遺傳學(xué)緩解率分別為55%、24%和16%。2001 年5 月10 日該藥獲美國FDA 批準上市。干擾素和S

9、TI571國際隨機研究(IRIS的期臨床試驗結(jié)果表明新確診的CML CP 期患者采用STI571 作為第一線治療在血液學(xué)和細胞遺傳學(xué)療效、治療耐受性、向AP 及BC 轉(zhuǎn)化的可能性等方面均好于干擾素+小劑量阿糖胞苷,隨訪至42 個月,選用STI571 作為首選治療的患者,其CHR 為98%,MCR為91%,完全細胞遺傳學(xué)緩解(CCR為84%,無進展生存率(PFS為94%。最新隨訪結(jié)果表明:伊馬替尼用于初診的 CML 長期治療具有良好的耐受性和有效性;治療 54 個月時累積獲得的最佳 MCR 和 CCR 分別為 92% 和 86%;治療 12 個月時獲得 CCR 的患者 97% 在54 個月內(nèi)未進

10、展至加速期/急變期;治療 12 個月內(nèi)獲得 BCR-ABL 3-log 減少的患者100% 在 54個月內(nèi)未進展至加速期/急變期;在最初就接受格列衛(wèi)治療的患者中第4年進展到AP/BC 的<1%,比前三年每年發(fā)生進展的比率低;在第54 個月,隨即分配到伊馬替尼組的患者有超過90%的病人依然生存,使用伊馬替尼達到CCR 的患者會長期的獲益,即使是處在Sokal 評分高危組的患者;最初就接受格列衛(wèi)治療并能很好的繼續(xù)使用格列衛(wèi)的患者,不會增加疾病進展率。STI571 現(xiàn)已替代干擾素成為各期CML 患者的標(biāo)準首選藥物治療。在2006 版NCCN CML 治療指南中CML 的初始治療僅只有異基因造血

11、干細胞移植(HSCT、格列衛(wèi)和臨床試驗。CML 慢性期格列衛(wèi)的推薦劑量為400mg/d。格列衛(wèi)治療期間應(yīng)定期進行全血細胞計數(shù)和白細胞分類、細胞遺傳學(xué)和定量RT-PCR 監(jiān)測(表2,如出現(xiàn)以下情況則考慮將劑量從400mg/d加至600mg/d,或從600mg/d加至800mg/d: 疾病進展; 3個月后仍未獲得完全血液學(xué)緩解; 6個月仍未獲得主要細胞遺傳學(xué)緩解; 12個月仍未獲得完全細胞遺傳學(xué)緩解; 先前已獲得的血液學(xué)或細胞遺傳學(xué)緩解喪失。影響格列衛(wèi)療效的主要預(yù)后因素有:治療前患者Sokal 積分和細胞遺傳學(xué)療效。Hasford等的研究發(fā)現(xiàn):低危組且格列衛(wèi)治療21 個時獲MCR 的患者10 年生

12、存的可能性為74%(CI 63%-85%;低危組且格列衛(wèi)治療21 個時未獲MCR的患者10 年生存的可能性為20%(CI 10%-31%;中危組且格列衛(wèi)治療21 個時獲MCR 的患者10 年生存的可能性為60%(CI 45%-75%;中危組且格列衛(wèi)治療21 個時未獲MCR 的患者10 年生存的可能性為12%(CI 5%-19%;高危組且格列衛(wèi)治療21 個時獲MCR 的患者10 年生存的可能性為0(CI 0-0;高危組且格列衛(wèi)治療21 個時未獲MCR 的患者10 年生存的可能性為11%(CI 1%-20%。表2 格列衛(wèi)治療期間疾病監(jiān)測推薦意見全血細胞計數(shù)和細胞遺傳學(xué)定量RT-PCR白細胞分類(骨

13、髓(外周血診斷每周一次至血細胞計數(shù)穩(wěn)定治療前治療前完全血液學(xué)緩解每24 周每36 個月每3 個月完全細胞遺傳學(xué)緩解每46 周每1218 個月每3 個月顯著分子生物學(xué)緩解每6 周每1218 個月每3 個月完全分子生物學(xué)緩解每6 周每1218 個月每3 個月格列衛(wèi)治療慢性期CML的持續(xù)時間仍是一個目前尚未回答的問題,這方面的資料很有限,現(xiàn)僅有6個個案報道,這些格列衛(wèi)治療后獲CCR(且至少在停藥前有1次PCR陰性的患者在停藥后又出現(xiàn)了Ph+細胞,其中3例再次用藥后均有效。這些患者的經(jīng)驗提示應(yīng)用格列衛(wèi)治療獲得CCR后,應(yīng)該繼續(xù)治療并且采用正確的方法監(jiān)測BCR-ABL,以防復(fù)發(fā)。格列衛(wèi)治療另一個問題是耐

14、藥(表3。原發(fā)性血液學(xué)耐藥發(fā)生率約為5%,慢性期CML患者更常見的是細胞遺傳學(xué)耐藥,其發(fā)生率約為15%。格列衛(wèi)耐藥的機制主要有BCR-ABL依賴性耐藥(即所謂“繼發(fā)性耐藥”,主要是BCR-ABL激酶區(qū)突變,約占耐藥患者的50%-90%,其次是BCR-ABL 過表達,約占耐藥患者的10%和BCR-ABL非依賴性耐藥(即所謂“原發(fā)性耐藥”,慢性期患者發(fā)生率約為5%,急變期患者為30%-50%?？朔窳行l(wèi)耐藥的主要策略有:加大格列衛(wèi)用藥劑量(800mg/d、使用新的ABL抑制劑(如BMS-354825, AMN107、使用下調(diào)BCR-ABL蛋白的藥物(如Geldanamycin,17-AAG以及聯(lián)合

15、使用其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(如法尼基抑制劑等。表3 格列衛(wèi)耐藥臨床定義原發(fā)耐藥起始治療劑量300mg/d,3個月內(nèi)無血液學(xué)療效獲得性耐藥血液學(xué)療效消失完全細胞遺傳學(xué)緩解消失4 療劑量400mg/d,治療3 個月后沒有獲得輕度細胞遺傳學(xué)緩解間隔3 個月以上檢查Ph 陽性骨髓細胞數(shù)增高30%治療劑量400mg/d,治療6 個月后 Ph 陽性克隆出現(xiàn)新的細胞遺傳學(xué)異常沒有獲得顯著細胞遺傳學(xué)緩解系列監(jiān)測BCR-ABL 與內(nèi)對照基因比率較前增高1治療劑量400mg/d,治療12 個月后個對數(shù)級沒有獲得完全細胞遺傳學(xué)緩解格列衛(wèi)治療的主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液

16、儲留和肝功能受損等(表4。表4 格列衛(wèi)不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)3-4 級中性粒細胞減少(中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L加生長因子,使中性粒細胞計數(shù)維持在1.0×109/L 以上,或繼續(xù)用藥至2 級或更好,如果2 周內(nèi)達2 級則維持原來劑量,如果3-4 級持續(xù)時間超過2周則劑量減少25%-33%(不少于300mg3-4 級血小板減少(血小板計數(shù)<50×109/L繼續(xù)用藥至2 級或更好,如果2 周內(nèi)達2 級則維持原來劑量,如果3-4 級持續(xù)時間超過2 周則劑量減少25%-33%(不少于300mg3-4 級貧血加用促紅細胞生成素(EPO加速期,患者可

17、能出現(xiàn)疾病相關(guān)的血細胞減少,無需停藥特殊應(yīng)急措施腹瀉:支持治療水腫:利尿,支持治療液體潴留:利尿,支持治療,藥物劑量減少,間斷用藥或停藥胃腸道不適:進食時吃藥并喝一大杯水肌肉痙攣:補鈣,皮疹:局部或全身用糖皮質(zhì)激素,藥物劑量減少,間斷用藥或停藥非血液學(xué)不良反應(yīng)3 級:按上述特殊應(yīng)急措施處理,如對癥治療無效則按4 級處理異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT是可望治愈CML 的手段。影響療效的因素有患者年齡、疾病階段和診斷至移植的時間,移植前治療、預(yù)處理方案等。無關(guān)供體Allo-HSCT 患者年齡大于50 歲則生存期短,而HLA 匹配的同胞供體Allo-HSCT 年齡影響相對較小。診斷至移植的

18、時在1-2 年的療效好于超過2 年。CP移植的存活率比在AP 或BP 好,且復(fù)發(fā)率低。CP、AP、BP 進行HLA 匹配的同胞供體Allo-HSCT 移植后5 年存活率分別為75%、40%和10%。BMT前接受過白消胺治療的患者療效較羥基脲差。IFN-治療對BMT 治療療效影響尚有爭議。移植前使用格列衛(wèi)對移植死亡率和復(fù)發(fā)危險的影響尚不明確。預(yù)處理方案Cy+TBI 和BUS+Cy 二者療效相似,CP期接受HLA 匹配的同胞供體Allo-HSCT 患者5 年生存率在70%以上。Allo-BMT的主要移植相關(guān)死亡原因是GVHD。去T 細胞Allo-BMT 雖然可以降低GVHD 發(fā)生率,但復(fù)發(fā)率則明顯

19、增高,提示移植物抗白血病(GVL效應(yīng)是Allo-BMT 治療CML 顯示療效的重要因素。盡管Allo-BMT 治療CML 取得了滿意的效果,但僅有20%-25% 的患者有HLA 匹配的同胞供體。近年來,隨著用分子生物學(xué)手段進行HLA 高分辨配型,以及新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用,無關(guān)供體(包括臍帶血干細胞Allo-HSCT 治療CML 的療效得到了顯著的改觀,年齡50 歲以下在確診后1 年內(nèi)接受移植的慢性期患者,5 年生存率已超過70% ,與HLA 匹配的同胞供體移植的療效以無差別。(1干擾素: 在格列衛(wèi)面世之前干擾素是慢性期CML 的首選治療藥物,但在2006 年版NCCN CML 治療指南中已

20、調(diào)整為二線用藥。IFN 治療CML 取得了一些共識:持續(xù)用藥比間歇用藥好,大劑量比小劑量療效好,IFN 的起始劑量應(yīng)為3MU-5MU/m2/d,2-3 周后劑量增至9MU-12MU/d,或達到獲顯著血液學(xué)療效(即WBC 計數(shù)2-4×109/L,血小板計數(shù)接近50×109/L的最大耐受量及患者出現(xiàn)毒性癥狀需要減少劑量,可望獲細胞遺傳學(xué)緩解的最短時間為6 個月,一般用至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性;幾個大系列IFN 治療CML 隨機對照臨床試驗和“薈萃分析”的結(jié)果研究結(jié)果均證實與馬利蘭和羥基脲等傳統(tǒng)治療CML 的化療藥物相比,INF 可明顯延長慢性期CML 患者生存期;IF

21、N聯(lián)合其它化療藥物,如小劑量阿糖胞苷(20mg/m2/d,療效優(yōu)于單用IFN。(2馬利蘭:是第一個廣泛應(yīng)用于CML 治療的化療藥物,其療效于1968 年經(jīng)隨機比較得以肯定。常用劑量為4mg-6mg/d ,口服。由于該藥有明顯的后效應(yīng),因此當(dāng)白細胞計數(shù)下降至30×109/L 左右應(yīng)減量或停藥。大部分患者需維持治療,維持劑量可降至2mg ,口服,2次/周,約95% 的慢性期患者有效,白細胞計數(shù)下降、脾縮小、紅細胞壓積升高、一般狀況恢復(fù)正常。馬利蘭治療常不能使Ph 染色體消失,馬利蘭治療的目的是控制慢性期,減少死亡率。(3羥基脲:1993 年通過隨機對照系列比較證實羥基脲(HU優(yōu)于馬利蘭(

22、BUS,其中位生存期HU 組明顯好于BUS 組(分別為58 個月和45 個月,5 年生存率分別為44%和32%。依白細胞計數(shù),起始劑量為1g-4g/d ,口服;當(dāng)白細胞下降至20×109/L 時改為1g-2g/d,維持量為0.5g-2.0g/d ;當(dāng)白細胞計數(shù)下降至5×109/L 時應(yīng)暫停。(4靛玉紅及其衍生物甲異靛:靛玉紅和甲異靛是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所經(jīng)過20 多年研究首創(chuàng)用于治療CML 的新藥。單用靛玉紅100mg300mg/d ,分3-4 次口服,總有效率為95.8% 。單用甲異靛75mg150mg/d ,分3 次口服,總緩解率為80.6% 。與BUS 和HU 相比,其縮脾效果明顯好于前者。最近,我們的研究證實甲異靛長期療效與HU 相似,甲異靛聯(lián)合HU 可明顯延長患者慢性期,降低患者5 年急變率。部分患者可有Ph 染色體陽性率減低。急性髓系細胞變患者采