房顫患者選擇抗凝還是左心耳封堵術(shù)

1、令狐采學(xué)創(chuàng)作房顫患者選擇抗凝還是左心耳封堵術(shù)?令加采學(xué)一、INR控制不佳致卒中風(fēng)險升高對于心房顫動患者，現(xiàn)在臨床上面臨的選擇是抗凝還是左 心耳封堵術(shù)。無論是傳統(tǒng)抗凝藥還是新型抗凝藥都存在一定的 局限性。首先看華法林INR達(dá)標(biāo)率控制在2.()3.()之間，達(dá)標(biāo) 率達(dá)至70%1()()%。反之，如果不抗凝或者達(dá)標(biāo)率低的話， 那么生存率也顯著下降。所以，抗凝治療首先抗凝強(qiáng)度的控制 非常重要。在國際上，抗凝50%都是達(dá)標(biāo)的。在臨床中，有一 半的病人很難穩(wěn)定地維持在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，不管 任何年齡段，只要達(dá)到5年，停藥率非常高。大約60%的患者 不能繼續(xù)堅(jiān)持服用華法林。二、新型抗凝藥物目前新型抗

2、凝藥出現(xiàn)的越來越多。在歐洲心臟病學(xué)會年會 上，首次公布迄今為止最大型的房顫轉(zhuǎn)歸臨床試驗(yàn)RELY （新 型凝血酶直接抑制劑達(dá)比加群酯長期抗凝治療的隨機(jī)評價）研 究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯（150mgbid）在同時減少缺血 性卒中和出血性卒中方面優(yōu)于華法林，研究還顯示了與控制良 好的華法林治疔相比，達(dá)比加群酯在減少致命性出血事件以及 顱內(nèi)出血事件方面具有顯著優(yōu)勢。利伐沙班在治療期間，栓塞 減少21%,阿哌沙班減少栓塞21%。最重要的是出血,MonthsNo. at RiskAspirin49127«255721401SH642Apixabon2 的8275925821201521嫡圖1

3、 AVERROES研究叵寐沙班和阿司匹林大出血事件比較桀果AVERROES研究是一項(xiàng) 雙盲研究，5599名中風(fēng)高 危且不適合維生素K拮抗 劑患者隨機(jī)分入阿哌沙班 （5 mg bid）或阿司匹林 （81 324 mg/d）組，明 確阿哌沙班是否優(yōu)于阿司 匹林。平均隨訪1.1年。主要研究終點(diǎn)為中風(fēng)或全身栓塞事 件。死亡率在阿哌沙班和阿司匹林組分別為3.5%/年和4.4%/ 年（HR 0.79, 95% CI 0.62-1.02, P=0.07） o 主要出血事件在 阿哌沙班組和阿司匹林組分別為44個（1.4%/年）和39個（1.2%/年）（HR1.13, 95% CI 0.74-1.75, P=0

4、.57）; 11 名 阿哌沙班和13名阿司匹林組患者發(fā)生了顱內(nèi)出血事件。心血 管疾病導(dǎo)致首次住院的危險性在阿哌沙班組明顯降低（12.6%/ 年VS15.9%/年,P<0.001）,與阿司匹林組比較。亞組分析得 出類似結(jié)果（圖1）。AVERROES研究顯示，對于不適合維生素K拮抗劑治療的 房顫患者，與阿司匹林相比，阿哌沙班降低卒中或全身性栓塞 的風(fēng)險大于5（）%,同時并不增加大出血的發(fā)生率。此外，阿哌 沙班與阿司匹林相比，缺血性事件和大出血的復(fù)合終點(diǎn)、心血 管原因住院、嚴(yán)重不良事件顯著減少和停藥率均明顯降低。阿哌沙班作為新型的口服抗凝制劑在減少血栓栓塞事件上 毋庸置疑優(yōu)于阿司匹林，即使在過

5、去曾經(jīng)應(yīng)用過華法林不能耐 受或出血的患者中應(yīng)用阿哌沙班，與阿司匹林相比仍能明顯減 令狐米字叫作令狐采學(xué)創(chuàng)作少血栓栓塞事件，且不增加大出血發(fā)生率。為這些不愿或不適 合服用華法林而又需要抗凝治療的患者提供了更好的選擇。以往的薈萃分析顯示，華法林與阿司匹林在房顫抗栓治療 中相比療效更好，但出血增加。而AVERRQES研究中阿哌沙 班在疔效更優(yōu)同時大出血的發(fā)生率與阿司匹林相當(dāng)?shù)那闆r下， 證實(shí)了其具有非常好的安全性。房顫伴有栓塞危險因素的患者大多需要長期抗凝治療，需 要抗凝藥物應(yīng)具有很好的耐受性，方便長期服用。阿司匹林廣 泛應(yīng)用于冠心病患者的一級預(yù)防及二級預(yù)防，已經(jīng)被證實(shí)具有 良好的耐受性。AVERRO

6、SE研究中阿哌沙班的停藥物比阿司 匹林降低12%,且不良事件少。印證了阿哌沙班具有很好的耐 受性，方便長期服用。AVERROES研究通過阿哌沙班與阿司匹林在房顫抗栓治療 中的比較，證實(shí)了前者在有效性、安全性、耐受性方面的優(yōu) 勢。為不適宜應(yīng)用華法林的患者提供更好的選擇。結(jié)合 ARISTOTLE和AVERROES兩項(xiàng)研究來看，在有效性方面， 與華法林相比阿哌沙班使卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險顯著降低 21%,與阿司匹林相比降低55%；在安全性方面，與華法林相 比阿哌沙班使大出血風(fēng)險降低31%,和阿司匹林相當(dāng);在耐受 性方面，阿哌沙班組停藥率較華法林組降低27.5%,較阿司匹 林組降低12%。此外，阿哌沙班

7、較華法林降低死亡風(fēng)險11%, 是至今唯一被研究證實(shí)不但卒中預(yù)防的效果優(yōu)于華法林，大出 血的風(fēng)險顯著低于華法林，同時降低全因死亡率的新型口服抗 凝血藥。最近有關(guān)新型口服抗凝血藥與華法林的多項(xiàng)大型多中 心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括RELY研究和RQCKETAF研究等，在 卒中預(yù)防方面均顯示了與華法林相比有較大的優(yōu)勢。新型口服 抗凝血藥因不需血藥監(jiān)測，服用方便，必將為房顫患者卒中預(yù) 防提供更好的選擇，從而改善我國房顫抗凝治療的現(xiàn)狀?？偟膩碚f，新型口服抗凝藥可減少出血性卒中達(dá)50%以 ±o在歐洲房顫管理指南中，抗凝治療適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)張。比 起的抗凝治療指南，房顫在歐洲的新房顫指南里，抗凝治療適 應(yīng)證

8、擴(kuò)大了 5()%o抗血小板治療(如阿司匹林聯(lián)用氯口比格雷或 令通木字創(chuàng)作令狐采學(xué)創(chuàng)作者當(dāng)患者無法耐受兩藥聯(lián)用而采取效果更差的阿司匹林單藥應(yīng) 用）以預(yù)防卒中應(yīng)當(dāng)僅限用于拒絕服用任何形式的口服抗凝藥 物的房顫患者。ESC房顫管理指南關(guān)于NOAC更新內(nèi)容如下：1 .患者具有QAC適應(yīng)證，無法維持INR在2.（）3.0之間 （因華法林副作用、不能或不愿意監(jiān)測INR）。（I類適應(yīng) 證，證據(jù)水平B）2 .建議患者服用QAC時，首選NOACo （ U a類適應(yīng)證， 證據(jù)水平B）3 .達(dá)比加群多數(shù)患者150 mg bid;年齡大于80歲，服用相 關(guān)藥物（如維拉帕米等），高出血風(fēng)險和中度腎功能受損11（） mg

9、 bid （CrCL 3（）49 ml/min）。（Ua類適應(yīng)證，證據(jù)水平 C）4 .利伐沙班常規(guī)20 mgqd,中度腎功能受損者15mgbido （II a類適應(yīng)證，證據(jù)水平C）5 .服用NOAC的患者每年需作至少一次腎功能檢查，腎功 能障礙者，每年腎功能檢查23次。（II a類適應(yīng)證，證據(jù)水 平B）6 .對于嚴(yán)重腎功能受損者，不推薦NQAC （CrCL<30ml/min）。（出類適應(yīng)證，證據(jù)水平A）達(dá)比加群15（） mg bid顯著降低卒中和全身性栓塞的發(fā)生風(fēng) 險，包括出血性卒中。臨床試驗(yàn)中，由于種種原因QAC停藥 率依然較高。達(dá)比加群150 mg bid和華法林的停藥率分別是 16

10、%和1（）%； 2年時停藥率分別為21%和18%,而因消化不良 的停藥率，達(dá)比加群15（） mg bid和華法林的停藥率為11.3%）和 5.8% o三、左心耳封堵術(shù)預(yù)防卒中服藥抗凝藥過程是漫長的，而且作用局限。就算效果是完 美的，也不可以全部應(yīng)用。無論是NQAC包括直接凝血酶抑 制劑（達(dá)比加群），或因子Xa抑制劑（利伐沙班，阿哌沙 班）還是華法林，大約21%28%的患者會因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng) 會因?yàn)槌鲅?，主要是消化道出血而停藥。至少?0%25%的 患者無法長期口服抗凝藥。左心耳是一個帶鉤的長管狀結(jié)構(gòu)，心耳壁由梳狀肌形成小 梁，小梁間有縫隙。左心耳和左房腔之間有一直徑1。4() mm 的頸，位于

11、左上肺靜脈和二尖瓣瓣環(huán)之間，冠狀動脈回旋支靠 近左心耳開口基底部。左心耳獨(dú)特的鉤狀結(jié)構(gòu)以及內(nèi)膜面豐富 的肌小梁易于造成血流淤滯；房顫患者心腔內(nèi)徑增大和左心耳 心內(nèi)膜纖維化等都是血栓形成的誘發(fā)因素。非瓣膜病房顫患者 左房血栓90%以上存在于左心耳，左心耳中血栓形成使腦卒中 發(fā)生率增加3倍。即使恢復(fù)竇律后，左心耳收縮頓抑，仍有可 能再形成血栓。盡管房顫時血栓主要來自于左心耳，但并非全部。目前臨 床上外科長期使用左心耳切除術(shù)或者閉合術(shù)以減少房顫患者的 卒中風(fēng)險，但迄今尚未有大型對照臨床研究對此提供肯定的證 據(jù)。針對WATCHMAN左心耳封堵系統(tǒng)的PROTECTAF研究 提示。WATCHMAN植入成功

12、率88%, WATCHMAN組血栓事件發(fā)生率3.0/人年，WATCHMAN降低卒中相對風(fēng)險29%（P>0.05） o盡管由于學(xué)習(xí)曲線的原因，封堵組的并發(fā)癥明顯 高于口服抗凝藥物組，但其主要終點(diǎn)事件不劣于藥物組。另一 組使用Amplatzcr Cardiac Plug的研究結(jié)果與此相似。目前，介 入性左心耳封堵尚無法作為口服抗凝藥物的替代療法用于卒中 的預(yù)防。左心耳封堵器（PL A AT。和WATCHMAN）的基本結(jié)構(gòu)相 似。自膨脹銀鈦記憶合金籠狀結(jié)構(gòu)支架的外面包被可擴(kuò)張的高 分子聚合物膜，銀鈦合金支架的桿上有錨鉤（類似魚鉤上的倒 刺），可以協(xié)助裝置固定在心耳中以免脫落。高分子聚合物膜 可

13、以封閉左心耳心房入口，隔絕左心耳和左房體部，防止血流 相通。封堵器置入后，左心房內(nèi)皮細(xì)胞會在高分子聚合物膜表 面爬行生長，一段時間后形成新的內(nèi)皮。封堵器通過特殊設(shè)計(jì) 的房間隔穿刺鞘和釋放導(dǎo)管釋放。經(jīng)皮左心耳封堵治療系指使 用特制的封堵器使LAA閉塞，從而達(dá)到預(yù)防心房顫動血栓栓 塞目的，是近年來發(fā)展起來的一種創(chuàng)傷較小的操作簡單、耗時 令通木字創(chuàng)作令狐采學(xué)創(chuàng)作較少的治療方法，目前許多學(xué)者致力于應(yīng)用該技術(shù)預(yù)防心房顫 動血栓栓塞的研究，并取得了很大的進(jìn)展。從開始，經(jīng)皮左心耳封堵治療先后在動物身上、人身上進(jìn) 行了實(shí)驗(yàn)研究。早期研究使用的是PLAATO左心耳封堵器， 初步證實(shí)了該項(xiàng)技術(shù)的可行性、安全性和有

14、效性。Nakai等首 先在Circulation Apr 23;105(16):18879上發(fā)表了 25 條狗置入 PLAATO封堵器的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，術(shù)中采用心腔內(nèi)超聲和左心房造 影來確定封堵器周圍是否有滲漏，有滲漏者重新選擇合適型號 的封堵器。所有的實(shí)驗(yàn)動物均成功地置入了封堵器，隨訪2 天6個月，封堵器無移位、變形、表面無血栓形成。將實(shí)驗(yàn) 動物安樂死后行組織學(xué)檢測顯示：術(shù)后1個月，封堵器左心房 側(cè)表面內(nèi)皮覆蓋率為90%,術(shù)后3個月為1()()%。同年Siem 等在Circulation上發(fā)表文章，最先報道了在人身上置入 PLAAT。封堵器的可行性和安全性。該研究入選了 15名不適 合長期抗凝治療

15、并有腦卒中高危風(fēng)險的慢性房顫患者，14例患 者均一次置入成功，術(shù)后1個月經(jīng)胸片及食管內(nèi)心臟超聲(TEE)證實(shí)封堵器無移位、破損，其心房面光滑，無血栓形 成。PREVAIL試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心的研究。在美 國的41個醫(yī)療中心入選了 407名患者，隨機(jī)以2： 1的比例分 配到封堵器治療組和華法林對照組。主要終點(diǎn)：術(shù)后7天內(nèi) 死亡率，缺血性卒中，栓塞和需干預(yù)的其他并發(fā)癥；復(fù)合終 點(diǎn)：卒中、栓塞，心血管/不能解釋的死亡；7天后缺血性 卒中/栓塞發(fā)生率。試驗(yàn)有新加入的中心和新的術(shù)者，但均得 到強(qiáng)化訓(xùn)練，非常有效。封堵器的置入成功率為95.1%,較先 前的PROTECTAF試驗(yàn)的置入成功率91%

16、明顯提高。與PROTECTAF試驗(yàn)中心臟穿孔發(fā)生率1.6%相比， PREVAIL試驗(yàn)中已降至0.4%o PROTECTAF試驗(yàn)中的心包填 塞為2.4%,而PREVAIL為1.5%。這兩個試驗(yàn)都沒有出現(xiàn)手術(shù) 操作相關(guān)的死亡。一級有效終點(diǎn)是比較中風(fēng)、體循環(huán)栓塞、心血管死亡或無 法解釋的死亡的構(gòu)成比，先前的PROTECT試驗(yàn)恰恰是丟掉了 這一可以展示的非劣勢結(jié)果，事件發(fā)生率略高于成功的標(biāo)準(zhǔn)。 事實(shí)上，這些結(jié)果報告的較早，迄今為止，僅有58名封堵器 植入者和30名對照者堅(jiān)持隨訪至18個月，因而引起了 FDA 的警覺。盡管參加試驗(yàn)的患者CHADS2打分略高，平均為2.6 分，但與華法林對照組以及華法林既

17、往的研究結(jié)果相比，還是 華法林組中風(fēng)發(fā)生率較低，因此，沒有彰顯出封堵器的優(yōu)勢。WATCHMAN較華法林抗凝不良事件發(fā)生率降低，高危患 者LAA封堵凈臨床獲益更大。微創(chuàng)外科切除左心耳涉及到效 益衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。老年人做這樣手術(shù)很安全，左心耳封堵術(shù)過去 熱度不高的很大一部分原因就是做得少，并發(fā)癥高。現(xiàn)在 WATCHMAN可以回收了，并發(fā)癥發(fā)生率有所減少。干預(yù)左心 耳預(yù)防卒中首次寫入指南，對于高卒中風(fēng)險，長期抗凝存在禁 忌的房顫患者，行經(jīng)皮左心耳關(guān)閉。四、心內(nèi)及心外聯(lián)合左心耳閉塞術(shù)（LARIAT系統(tǒng)）LARIAT系統(tǒng)是目前唯一獲得美國FDA與歐洲CE注冊許 可的產(chǎn)品，其通過心內(nèi)及心外途徑聯(lián)合進(jìn)行，包括直

18、徑（）.025 令狐米字叫作令狐采學(xué)創(chuàng)作英寸心內(nèi)磁頭導(dǎo)絲和直徑0.035英寸的心外磁頭導(dǎo)絲，這兩種 導(dǎo)絲磁性相反，從而達(dá)到端頭相吸吻合的目的。心內(nèi)磁頭導(dǎo)絲 通過靜脈系統(tǒng)及房間隔穿刺進(jìn)入左房至左心耳內(nèi)，然后沿導(dǎo)絲 將直徑15 mm的順應(yīng)性閉合球囊導(dǎo)管送到左心耳頂部。另一 心外磁頭導(dǎo)絲則經(jīng)皮經(jīng)胸穿刺送到左心耳頂端的心外膜面。心 內(nèi)外磁頭導(dǎo)線在磁力的作用下實(shí)現(xiàn)隔壁對吻形成心內(nèi)外導(dǎo)絲連 接。在造影與食道超聲的引導(dǎo)下，通過LARIAT閉合遞送裝置 將預(yù)先系好的閉合線圈沿心外導(dǎo)絲套在與球囊充盈的左心耳 上，最后通過滑推進(jìn)行線圈結(jié)扎。術(shù)前應(yīng)行CT檢查，以除外 兩葉或多葉心耳結(jié)構(gòu)等解剖變異，由于同時需要在心外胸腔內(nèi) 操作，因此，有胸膜粘連的患者(包括曾經(jīng)做過心臟手術(shù)，心 外膜炎及胸部放療)不適合此操作。五、后華法林時代，新抗凝藥、左心耳封堵還是導(dǎo)管消 融？歐洲心律學(xué)會調(diào)查LAA封堵現(xiàn)狀,目前歐洲有24個中 心，平均(10.6±11.7)例/年的手術(shù)量，73%的中心年手術(shù)量W10例。50%的中心術(shù)中施行鎮(zhèn)靜麻醉，5（）%中心施行全麻。手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率為（）10%,其中心包填塞的發(fā)生率為。 10%,大出血的發(fā)生率為0-8%,封堵器脫載的發(fā)生率為（） 20%o干預(yù)左心耳預(yù)防卒中也首次寫入指南。對于