二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究進展

1、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究進展    【關(guān)鍵詞】 二氫吡啶類;鈣通道阻滯劑 早在18世紀后期,鈣離子內(nèi)流可引起肌肉收縮已為人所知,但對其進入細胞的機制尚不清楚,1971年藥理學家發(fā)現(xiàn)血管擴張藥普尼拉明(Prenylamine)和維拉帕米(Verapamil)的冠脈舒張作用和對心臟的負性肌力作用是抑制鈣離子(Ca2 )經(jīng)電壓調(diào)控的鈣離子通道(Calcium Channel)內(nèi)流而產(chǎn)生的,且此作用可被增加細胞外Ca2 濃度而逆轉(zhuǎn),故將這一類藥命名為鈣通道阻滯劑(Calcium Channel Blocker,CCB),又稱鈣拮抗劑(Calcium Anta

2、gonists)1。 鈣通道阻滯劑自1963年問世以來發(fā)展十分迅速,目前已有幾十種應用于臨床。由于其結(jié)構(gòu)不同,對不同的組織選擇性不同,在鈣通道上的結(jié)合位點也不同,因此有多種分類方法。1992年國際藥理聯(lián)合會又將鈣通道阻滯劑分為三類:I類是選擇性作用于L型鈣通道的藥物,其又細分為三個亞類:Ia類二氫吡啶類,Ib類地爾硫草類,Ic類苯烷胺類;II類是作用于T、N、P型鈣通道的藥物;III類是非選擇性通道調(diào)節(jié)劑。在選擇性的L型鈣通道中,多數(shù)藥物的結(jié)合部位在分子結(jié)構(gòu)的A1亞單位,根據(jù)A1亞單位上不同結(jié)合位點,CCB在結(jié)構(gòu)上主要分為4類:二氫吡啶類:硝苯地平、非洛地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯

3、地平、尼卡地平、尼伐地平、拉西地平、依拉地平、馬卡地平、貝尼地平等;硫氮酮(1,5-苯噻嗪衍生物)類:硫氮酮、克倫地平、二氯呋利等;苯烷(維拉帕米)類:維拉帕米、加洛帕米、噻帕米、戈洛帕米等;氟桂利嗪類:氟桂利嗪等2,3。 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(DHP-CCB)在控制收縮壓和舒張壓上和其他藥物效果相同,與其他降壓藥合用,效果和安全性更好。在老年單純收縮期高血壓患者,應用DHP-CCB明顯降低腎功能不全和癡呆。DHP-CCB與-受體阻滯劑合用于冠心病患者中,效果和安全性更好。DHP-CCB能夠改善蛛網(wǎng)膜下腔出血預后。在抑制分娩中,DHP-CCB較其他抑制分娩藥更有效,安全性更好4。現(xiàn)將近年來的

4、一些研究進展綜述如下。 1 新型長效鈣通道阻滯劑的問世 1.1 貝尼地平 貝尼地平是新的第二代長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。于麗平等5從試驗證實,貝尼地平與氨氯地平一樣能有效降低原發(fā)性輕中度高血壓患者的血壓,且治療后血清中細胞凋亡抑制因子Fas/APO21的水平均顯著低于治療前。 1.2 尼呋地平 江亞文6報道,Meta-分析與betamimetic 比較,尼呋地平延長妊娠期減少早產(chǎn)的成功率更高。結(jié)果明顯地減少了因早產(chǎn)而需進入新生兒ICU 的病例,這也與降低呼吸窘迫綜合征的發(fā)生有關(guān),且尼呋地平在產(chǎn)科的應用中未見有致死性副作用的報道。 1.3西尼地平 劉英等7報道,西尼地平(clinidipine

5、)是第3代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,對L型和N型鈣通道均有較強的阻滯作用,具有較好的降壓療效和抗動脈粥樣硬化效應。Naoto ASHIZAWA等8指出,像其他每日一次用藥的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑一樣,西尼地平可以在早上和下午有效地降低反射性心動過速,而且,可以較好地保護腎功能。臨睡前使用西尼地平,有可能成為控制早晨高血壓的最優(yōu)化選擇之一。 1.4米貝拉地爾 楊永健等9在心肌梗死實驗動物的研究發(fā)現(xiàn),L和(或)L/T型鈣通道阻斷劑可不同程度的逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及縮小心肌壞死灶的作用,L型慢鈣通阻滯劑阿莫地平(amlodipine)能更有效的減輕室間隔肥厚,L/T型鈣通道阻滯劑米貝拉地爾(mibefradi

6、l)更能縮小心肌梗死病灶。 1.5 樂卡地平 J Tisaire-Sánchez10等研究指出,樂卡地平可以使以前未曾控制血壓水平或是剛開始用高血壓藥物治療的68%高血壓患者達到有效控制血壓水平。樂卡地平的安全評價良好,到這項研究結(jié)束為止仍有98%的患者接受樂卡地平的治療。經(jīng)過簡短的精神狀態(tài)檢查,患者經(jīng)過六個月的樂卡地平治療以后可以提高他們的認知能力。如果患者的血壓得到適當?shù)目刂?這種情況的改善將會更加明顯。這顯露出血壓的降低與更好的認知能力有關(guān)聯(lián)。在為期8周的比較性實驗中11,對已經(jīng)服用氨氯地平、非洛地平、肖笨地平控釋片或尼群地平,并且,發(fā)生鈣通道阻滯劑特異性不良反應的受試者換用樂

7、卡地平治療4周后,然后回到原來治療藥物再使用4周。結(jié)果顯示,血壓水平相當時,樂卡地平組的踝部水腫、面紅、皮疹、頭痛和眩暈發(fā)生率顯著低于其他鈣通道阻滯劑。研究表明12,13,樂卡地平同硝苯地平緩釋制劑、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平腸溶片以及尼群地平的療效類似,而耐受性良好,常見的不良反應較少。 1.6 馬尼地平 Mellitus Roberto FOGARI14等通過對比實驗得出結(jié)論,在伴有II型糖尿病的老年患者中,合用馬尼地平地拉普利組與奧美沙坦氫氯噻嗪治療組顯示出同樣有效的降低血壓水平,而且,表現(xiàn)出良好的耐受性。然而,在這類高?；颊咧?合用馬尼地平地拉普利治療組有更大的優(yōu)勢,更少出現(xiàn)體位性血

8、壓改變和代謝方面的不良反應。        2 結(jié)論 在鈣通道阻滯劑的各種不良反應中,大劑量長期應用短效二氫吡啶類制劑可致心肌缺血,誘發(fā)出血,血壓過低,負性肌力作用和心律失常,并可能增加死亡率,而且這些不良反應與劑量成正相關(guān)15。近幾年來,國內(nèi)外做了大量關(guān)于長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(DHP-CCB)的循證醫(yī)學的臨床試驗,使我們對于這類藥物有了深一步的認識,有助于更合理選擇高血壓藥物進行治療:治療高血壓的隨機對照試驗(randomized controlled clinical trial,RCT)有,ASCOT1

9、6和HOT-China17;保護靶器官的RCT有,ALLHAT18和CAMELOT19;DHP-CCB安全性的RCT:ACTION20。從中,我們可以看到DHP-CCB在心血管病治療的地位非常重要,不僅因為其顯著的降壓療效,還體現(xiàn)在抗動脈粥樣硬化及保護心腦腎靶器官的效果上。 參 考 文 獻 1 張石革,馬國輝,臧靖.二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究進展與合理應用.中國全科醫(yī)學,2006,9(4):314-316. 2 孟舒獻,溫曉娜.二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究進展.廣東藥學院學報,2004,20(2):170-172. 3 郝志英,李亞冬.鈣通道阻滯劑臨床應用進展.中國藥物與臨床,2006,6(

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