FDA《藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中藥物代謝藥物相互作用研究體外研究》介紹

1、 發(fā)布日期 20070315 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià) 臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 FDA 藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中藥物代謝 /藥物相互作用研究：體外研究介紹 作者 光紅梅 部門(mén) 正文內(nèi)容 審評(píng)四部審評(píng)七室 光紅梅 審校 I前言 藥物進(jìn)入體內(nèi)后可以通過(guò)原型的形式或者代謝成一種、多 種有活性的或無(wú)活性的代謝產(chǎn)物被清除。 當(dāng)藥物主要以代謝方式清除時(shí)，代謝途徑對(duì)藥物的安全性和療效以及使用說(shuō)明有很 大的影響。 如果通過(guò)單個(gè)代謝途徑清除， 代謝速度的個(gè)體差異會(huì)導(dǎo)致藥物或代謝產(chǎn)物在血液和組織中的濃度有很大的差異。 在某些情況下， 差異顯示出雙峰分布 （bimodal distribution ），提示存在遺傳多態(tài)性（例

2、如 CYP450 2D6 ，CYP450 2C19 ， N- 乙酰轉(zhuǎn)移酶） 。當(dāng)遺傳多態(tài)性影響清除的一個(gè)重要代謝途徑 時(shí)，可能需要大的劑量調(diào)整以便安全和有效地使用藥物。 遺傳 藥理學(xué)已經(jīng)影響到了治療學(xué)。對(duì)于一種主要經(jīng) CYP450 2D6 代謝的藥物，大約 7% 的白種人不能代謝這種藥物，但其他種 族人群中不能代謝這種藥物的百分比遠(yuǎn)低于這個(gè)值。 其他酶代謝途徑（主要是 CYP450 2C19 和 N- 乙酰轉(zhuǎn)移酶），也有類(lèi)似情況。至少同樣重要的是， 許多酶代謝清除途徑包括大多數(shù) 經(jīng) CYP450 酶的代謝途徑，可以被同時(shí)合并應(yīng)用的藥物抑制或誘導(dǎo)，因此，在某些個(gè)體可見(jiàn)合并用藥時(shí)藥物濃度的明顯改變

3、。藥物間相互作用可以導(dǎo)致血液或組織中藥物或代謝產(chǎn)物的濃度明顯降低或升高， 或毒性物質(zhì)在體內(nèi)蓄積 （例如某些抗組胺藥物 -抗真菌藥物之間的相互作用）。在一定程度上，這些 類(lèi)型的變化可以改變新藥的安全性和療效， 特別是治療范圍窄的藥物。 如果了解了藥物代謝途徑和可能的相互作用，有時(shí)就可以 使用某種在血濃度不可預(yù)測(cè)時(shí)會(huì)產(chǎn)生過(guò)高毒性的藥物。 由于這些原因，在藥物開(kāi)發(fā)的早期階段一定要知道藥物是主要以原形 排泄還是以一種或多種代謝途徑排泄。 如為后者， 應(yīng)知道其主要代謝途徑。這一信息將有助于認(rèn)識(shí)個(gè)體間或個(gè)體內(nèi)代謝差異的意義和某藥物 -藥物相互作用和其他相互作用的重要性。這些信息還有助于明確某些代謝產(chǎn)物的藥

4、理學(xué)特性是否需要進(jìn) 一步探索。 這份 FDA 的行業(yè)指南提出了有關(guān)當(dāng)前藥物代謝和相互作用 體外研究方法的建議。 本指南旨在鼓勵(lì)在體外常規(guī)、 全面評(píng)價(jià)藥物代謝和相互作用， 只要這些研究可行和恰當(dāng)。 與所有 FDA 指南文件一樣， 建議的內(nèi)容并不是一定要做的， 而是提供給藥物研發(fā)者， 讓他們考慮作為一種方法， 解釋潛在的重要安全性問(wèn)題。 FDA 認(rèn)識(shí)到各種方法的重要性有差異，具體取決于正 在開(kāi)發(fā)的藥物以及藥物將來(lái)的臨床應(yīng)用。 FDA 還認(rèn)識(shí)到臨床 觀察可以解釋本文件中認(rèn)為以體外研究解釋更容易的一些同 樣的問(wèn)題。 但就提供的信息廣度而言， 本文件中描述的方法是有效而低成本的， 這些方法還能減少或取消

5、進(jìn)一步臨床觀察的要求。這一具體的指南針對(duì)的藥物類(lèi)別很廣，即分子量小于 10000 道爾頓的分子。 雖然在體外評(píng)價(jià)藥物代謝和藥物相互作用領(lǐng)域已經(jīng)取得了 充分的進(jìn)展， 從而能夠編寫(xiě)本指南， 但還需要其他工作以便能 夠更廣泛深入地描繪藥物體外代謝 （包括誘導(dǎo)和抑制） 和隨后臨床研究的意義以及制訂產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。 由于藥物體外代謝的評(píng)價(jià)是在藥物開(kāi)發(fā)和管理方面一個(gè)進(jìn)展迅速的領(lǐng)域， 本指南可能需要定期修訂。 FDA 的評(píng)審科學(xué)家一直對(duì)藥物代謝和藥物相互作用對(duì)藥 物安全性和療效的影響感興趣。 因此，本專題的討論也包含在 FDA 的其他指南文件中，其中包括藥物臨床評(píng)價(jià)的一般考慮 （ FDA77-3040 ），可能

6、用于老年人的藥物研究指南（ 11/89 ） 和藥物臨床評(píng)價(jià)中性別差異的研究和評(píng)價(jià)指南（58 FR 39406 ，1993 年 7 月 22 日）。若想獲得這些文件請(qǐng)聯(lián)系藥物 評(píng)價(jià)和研究中心的藥物信息科。 II觀察和結(jié)論 以下一般觀察和結(jié)論是本指南中建議的依據(jù)： l 人體內(nèi)循環(huán)的母體藥物和 /或其活性代謝產(chǎn)物的濃度是想要 的藥物作用和 /或藥物不良作用的效應(yīng)物。 l 體內(nèi)藥物濃度的主要調(diào)節(jié)因素之一是清除率。代謝是決定清除率的重要因素之一。 l 即使對(duì)于無(wú)明顯代謝的藥物而言，這種藥物對(duì)合并使用藥物的代謝也可能有潛在的重要影響。 l 由于代謝的個(gè)體差異，血濃度也可出現(xiàn)大的差異。某些藥物 如三環(huán)類(lèi)抗抑

7、郁藥物， 血濃度差異的幅度顯示不同等級(jí)。 當(dāng)一 種藥物抑制另一種藥物代謝時(shí)，藥物 -藥物相互作用也有類(lèi)似 的較大的作用。例如酮康唑使特非那丁母藥的濃度顯著升高， 導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。 l 最近在獲得和使用人體組織和重組酶用于藥物代謝和藥物 - 藥物相互作用的體外研究方面也取得了重大進(jìn)展。 l 建立一種藥物及其代謝產(chǎn)物的靈敏和特異性的檢測(cè)方法，對(duì)于藥物代謝和相互作用的研究非常重要。 建立這些檢測(cè)方法一 直是藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃中需要首先考慮的事情。 一旦有了可靠的檢測(cè)方法，就具備了體外評(píng)價(jià)藥物代謝和藥物 -藥物相互作用以及解釋這些結(jié)果的技術(shù)。 本文件中描述的體外研究是建立有關(guān)藥

8、物代謝和藥物相互 作用信息的一系列方法。 另外，還有機(jī)制方面和經(jīng)驗(yàn)的臨床研究方法可以提供進(jìn)一步的信息。 認(rèn)真設(shè)計(jì)綜合的方法可能在最短的時(shí)間和以最低的費(fèi)用得出理想的結(jié)果， 這一貫如此。 代謝作用和藥物 -藥物相互作用應(yīng)當(dāng)盡早考慮并在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的 后期也應(yīng)考慮。 設(shè)計(jì)妥當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué) /I 期研究可以得到有關(guān) 藥物代謝、相關(guān)代謝產(chǎn)物以及實(shí)際或可能的藥物相互作用方面 的重要信息。例如 II 期和 III 期臨床試驗(yàn)中經(jīng)過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)篩 查獲得的血濃度數(shù)據(jù)， 也可顯示相互作用或明顯個(gè)體差異。 由于臨床試驗(yàn)方案有時(shí)限制合并用藥的使用， 一些后期的研究對(duì)于提示可能的相互作用信息有可能不是最理想的。 減少對(duì)

9、合并 藥物治療的排除， 并在試驗(yàn)用藥給藥前后測(cè)定血濃度 （相互作用篩查） ，以及更頻繁地測(cè)定藥物血濃度， 可以使后面各期臨床研究更加有價(jià)值。 如果可以發(fā)現(xiàn)有意義的代謝產(chǎn)物和前體藥 物，并描述它們的藥理特性， 那么所有這些研究將更有提示意義。 根據(jù)遺傳多態(tài)性或其他容易識(shí)別的因素， 如年齡、種族和性別，識(shí)別患者組中的代謝差異，有助于指導(dǎo)這些人群中的劑量研 究。這類(lèi)信息也有助于改進(jìn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的給藥建議、 讓處方醫(yī)生能夠預(yù)見(jiàn)必要的劑量調(diào)整， 從而有利于安全有效地使用藥 物。事實(shí)上， 在某些情況下， 一種藥物的毒性如果不可預(yù)測(cè)和不可避免， 其毒性反應(yīng)水平就不能接受， 但只要理解了如何調(diào)整劑量以避免毒性

10、反應(yīng)，則這種藥物也可以上市銷(xiāo)售。 III 藥物代謝和藥物相互作用體外研究的技術(shù)和方法 評(píng)價(jià)體外藥物代謝的目的： （ 1）發(fā)現(xiàn)影響試驗(yàn)藥物及其代 謝產(chǎn)物的所有主要代謝途徑， 包括負(fù)責(zé)清除的特異性酶和形成的中間體；（ 2）探討和預(yù)測(cè)試驗(yàn)藥物對(duì)其他藥物代謝的影響以及其他藥物對(duì)試驗(yàn)藥物的影響。 如可行，試驗(yàn)藥物及其主要代謝產(chǎn)物的藥理學(xué)作用也應(yīng)研究。 知道某種藥物不是某個(gè)代謝途徑的底物也有幫助。 例如，如果在藥物開(kāi)發(fā)早期知道一種分 子不是 CYP450 3A4 的底物或這個(gè)途徑僅在整個(gè)代謝中起次要作用，那么 3A4 代謝可能被酮康唑和紅霉素這些藥物抑制以及代謝可能被利福平和抗驚厥藥誘導(dǎo)的擔(dān)憂會(huì)減少或消除

11、。 體外研究還提示，一種藥物本身是否為常見(jiàn)代謝途徑的抑制 劑。對(duì)于經(jīng)相同途徑代謝的藥物， 一種藥物抑制其他藥物代謝的可能性總是存在的。 最早發(fā)現(xiàn)奎尼丁有這種可能性， 奎尼丁是 CYP450 3A4 代謝的底物，也是非常強(qiáng)的 CYP450 2D6 的抑制劑。 A細(xì)胞色素 P-450 、微粒體和相關(guān)工具 1評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的代謝 體外研究藥物代謝（涉及的酶、形成的代謝產(chǎn)物和可能的 抑制劑）最成熟的工具與細(xì)胞色素 P450 超家族中的系列酶相關(guān)。這些酶負(fù)責(zé)人體內(nèi)所用的大多數(shù)藥物的代謝。 代謝通常見(jiàn)于肝臟， 但這些酶（特別是 CYP450 3A4 ）在腸道代謝中也很重要。人肝微粒體提供了研究 CYP450

12、 代謝最方便途徑。微 粒體是通過(guò)差速高速離心獲得的亞細(xì)胞組分。所有 CYP450 酶是從微粒體組分收集到的。 在微粒體內(nèi)或整個(gè)肝臟中保存在低溫下（例如 -70 ）， CYP450 酶的活性可以保存多年。對(duì) 于 CYP450 介導(dǎo)的反應(yīng)的輔因子的要求已經(jīng)非常明確地描述，主要包括氧化還原維持系統(tǒng)如 NADPH 。對(duì)于多數(shù)藥物代謝酶，有或無(wú)事先表型分類(lèi)的肝微粒體可以在市面上獲得。 在識(shí)別研究用新藥清除的代謝途徑時(shí)， 除非基于特定目的， 一般應(yīng)使用來(lái)源于幾個(gè)供體的微粒體，不論是單獨(dú)還是匯總使 用，以避免依賴于缺乏一種或以上代謝途徑的微粒體。 當(dāng)每個(gè)主要途徑使用選擇性化學(xué)抑制劑時(shí)， 新藥的代謝途徑很容易

13、被證實(shí)或排除。 認(rèn)真考慮抑制劑和底物的孵育濃度， 對(duì)于維持一 種選擇性的方法非常重要。 例如奎尼丁和酮康唑在濃度低于 1 微摩爾時(shí)分別為相對(duì)選擇性的 2D6 和 3A4 抑制劑，但在高濃 度時(shí)也可抑制其他 CYP450 酶，而已知在高濃度時(shí)的這種抑制作用沒(méi)有臨床意義。 CYP450 酶特異性抗體也可用于盡力獲 得代謝途徑的選擇性抑制， 但目前由于抗體不能在市面上廣泛獲得，它們的選擇性未完全闡明， 與化學(xué)抑制劑相比， 抗體抑制結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室間變化大，因此這種方法受到限制。 已經(jīng)克隆出常見(jiàn) CYP450 的 cDNA ，并且已經(jīng)在多種細(xì)胞表達(dá)了人重組酶蛋白。在采用微粒體確定了明顯的代謝途徑 后，使用

14、這些重組酶可提供非常好的方法以證實(shí)微粒體中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。 在完整的肝臟系統(tǒng)，輔因子是自足的，并且保存了關(guān)聯(lián)酶 的自然取向， 因此可以獲得肝臟代謝最完整的表現(xiàn)。 離體的肝細(xì)胞和精確切片具有所需要的這些特征。 放射標(biāo)記的藥物在這一階段非常有幫助。 但這些標(biāo)本的一個(gè)主要問(wèn)題是酶活性不能穩(wěn)定保持 24 小時(shí)以上。克服這一局限性將對(duì)研究酶活性的誘導(dǎo)作用有價(jià)值。 體外研究可以識(shí)別新藥的重要代謝途徑及其這些代謝途徑所形成的代謝產(chǎn)物。 這一信息的臨床意義一般應(yīng)當(dāng)經(jīng)臨床研究證實(shí)。經(jīng)體外研究未發(fā)現(xiàn)某些代謝途徑可以避免進(jìn)一步臨床研究的必要性，或至少有助于針對(duì)這些研究的設(shè)計(jì)。 2評(píng)價(jià)對(duì)其他藥物的作用 人微粒體也是篩查新

15、藥對(duì)常見(jiàn) CYP450 途徑的影響以及快速提供最初的有關(guān)藥物 -藥物相互作用最有用的工具。對(duì)主要代謝途徑影響的一般評(píng)價(jià)可以通過(guò)同時(shí)孵育研究用新藥與標(biāo) 準(zhǔn)的探針化合物而獲得，對(duì)于許多 CYP450 途徑已有這些探針化合物， 實(shí)驗(yàn)進(jìn)行得特別快且直接， 不需要特殊儀器。 一般 而言，如果試驗(yàn)藥物恰當(dāng)?shù)臐舛群退⒌奶结樢黄鹗褂茫?體 外陰性結(jié)果 （未發(fā)現(xiàn)相互作用） 是可靠的。 陽(yáng)性結(jié)果提示需要 進(jìn)一步的臨床評(píng)價(jià)。 B其他肝藥酶 雖然 CYP450 超家族是占主導(dǎo)的一組代謝酶，但人體內(nèi)還 有其他類(lèi)別的重要的藥物代謝酶， 其中包括負(fù)責(zé)乙?；?、 甲基 化、葡萄苷酸化、硫酸化和去酯化（酯酶）的酶。這些酶的體

16、外方法的應(yīng)用并不像 CYP450 酶那么廣泛，但已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，并且還在得到進(jìn)一步的研究。 除了 CYP450 酶以外，微粒體還含有其他酶，包括各種轉(zhuǎn)移酶。對(duì)于共軛反應(yīng)途徑， 補(bǔ)充含有結(jié)合部分的微粒體制劑作為添加的輔因子已經(jīng)成功。 微粒體部分不含有細(xì)胞質(zhì) （可溶性 的）酶，但采用其他亞細(xì)胞成分（例如 S9 ）易于研究。 C胃腸道藥物代謝 代謝研究和開(kāi)發(fā)的許多重點(diǎn)一直集中在肝臟，因?yàn)檫@一器 官總是被認(rèn)為是藥物代謝的主要部位。 但對(duì)于具體的藥物， 其他組織可能占優(yōu)勢(shì) （例如腎臟或胃腸道粘膜） 。由于大多數(shù)藥 物是口服給藥， 因此胃腸道粘膜的酶對(duì)藥物進(jìn)入體循環(huán)的影響受到越來(lái)越多的關(guān)注。對(duì) C

17、YP450 3A4 代謝途徑敏感的藥物 生物利用度可降低和 /或發(fā)生變化。因此明確藥物對(duì) CYP450 3A4 代謝的敏感性不僅對(duì)于識(shí)別清除途徑， 還對(duì)預(yù)測(cè)首過(guò)消除 代謝的可能性非常重要。 D不同動(dòng)物間代謝比較和動(dòng)物數(shù)據(jù)的其他用途 動(dòng)物毒理學(xué)研究是評(píng)價(jià)人體暴露安全性的重要部分。比較 代謝一直受到關(guān)注， 近年來(lái)更受重視， 目前許多藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃 對(duì)動(dòng)物中代謝產(chǎn)物進(jìn)行了廣泛深入地描述。 這項(xiàng)工作尚未常規(guī) 與人體內(nèi)平行發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來(lái)，但是有了人體代謝研究的工具，就有機(jī)會(huì)可以重新著重于和強(qiáng)化動(dòng)物中藥代動(dòng)力學(xué)和代謝研究的目標(biāo)。 動(dòng)物研究提供了一種方法， 可以明確人體外代謝研究中生成的新化學(xué)物質(zhì)是否具有藥理學(xué)

18、 （毒理學(xué)） 活性，以及這些物質(zhì)與 母體化合物比較時(shí)情況如何，這常常是決定藥物 -藥物相互作用或遺傳差異的一個(gè)重要因素。 采用體外研究早期發(fā)現(xiàn)人體內(nèi) 清除的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可以為臨床前研究提供明確的方向。 對(duì)體外研究和相應(yīng)的臨床隨訪研究的有效應(yīng)用是對(duì)人體內(nèi) 和動(dòng)物體內(nèi)藥物和代謝產(chǎn)物的暴露情況進(jìn)行比較。 合理的相似 暴露量支持具體動(dòng)物類(lèi)別與人體潛在危險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)性， 暴露 量的差異（例如在動(dòng)物體內(nèi)為毒性代謝產(chǎn)物， 而在人體內(nèi)則否） 有助于解釋臨床數(shù)據(jù)。 這種研究越早開(kāi)展， 則使用這一信息對(duì) 臨床研究進(jìn)行計(jì)劃和解釋就更容易。 雖然使用體外技術(shù)以明確非臨床試驗(yàn)代謝相關(guān)性最大的動(dòng)物可以提高這些研究的

19、價(jià)值， 但選擇恰當(dāng)?shù)膭?dòng)物或品系并不是一件簡(jiǎn)單的事情。 毒理研究中需要特定動(dòng)物和品系的歷史對(duì)照數(shù)據(jù)和既往經(jīng)驗(yàn)限制了根據(jù) 與人代謝途徑的相似性選擇動(dòng)物和品系的能力。 盡管如此， 試驗(yàn)動(dòng)物和人體之間大的代謝差異可以降低這些研究作為人體內(nèi)安全性預(yù)測(cè)指標(biāo)的可靠性。 IV 體外研究與體內(nèi)研究的相關(guān)性 全面理解體外代謝和體內(nèi)代謝的相關(guān)性仍在不斷發(fā)展中。 妥善開(kāi)展的體外研究和體內(nèi)研究之間已經(jīng)證實(shí)有很強(qiáng)的相關(guān) 性，但在完全驗(yàn)證這些相關(guān)性之前， 需要相當(dāng)大的努力， 包括這些相關(guān)性可能存在什么限制。 當(dāng)體外與體內(nèi)研究之間出現(xiàn)差 異時(shí)，以體內(nèi)研究結(jié)果為主。 但在許多情況下， 體外研究容易開(kāi)展，并且費(fèi)用較低， 因此可作

20、為一個(gè)恰當(dāng)?shù)暮Y查機(jī)制從而可 以除外重要的代謝途徑， 因而沒(méi)有必要進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。 如果體外研究提示對(duì) “CYP450 2D6 是否代謝這種藥物 ”回答為 “否”， 那么不需要明確慢代謝表型的影響或研究 CYP450 2D6 抑制 作用的臨床研究。 但由于體外研究不能妥當(dāng)界定代謝途徑的重要性，如果體外研究回答 “是 ”，那么另外的臨床研究對(duì)于回答 CYP450 2D6 對(duì)于清除藥物是否有臨床意義這一問(wèn)題很重要。 也可能需要其他信息，以確定哪些抑制劑（如有）對(duì)體內(nèi) 代謝有顯著影響。 例如，雖然藥物可能在體外被充分代謝， 但體內(nèi)質(zhì)量平衡研究可能會(huì)表明，代謝不如尿液和膽汁排泄重 要。此外，體外抑制研究常

21、常是不確定的， 除非只存在相對(duì)較低程度的抑制， 而中度至高度抑制需要隨后臨床研究證實(shí)。 在這種情況下， 代謝途徑的抑制沒(méi)有臨床意義 （除非患者的排泄功能?chē)?yán)重受損），并且誘導(dǎo)對(duì)清除的影響也有限。一般而言，如果有一定的體外作用但作用不大時(shí)， 預(yù)測(cè)體內(nèi)作用將是困難 的。應(yīng)當(dāng)以與體內(nèi)相關(guān)濃度相似的濃度進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。 正如前面有關(guān)化學(xué)抑制研究所提到的， 在不同的濃度下不同的途徑可能受影響。但當(dāng)相互作用見(jiàn)于胃腸道時(shí)，這可能難以測(cè)定。V代謝研究的時(shí)間安排 常常存在的問(wèn)題是應(yīng)當(dāng)在藥物開(kāi)發(fā)的什么時(shí)候進(jìn)行體外研究。申辦者在藥物研究中不愿意把資源分配給尚未證實(shí)有臨床 活性的藥物。 這一顧慮是合理的， 并且如有可能，

22、 在著手一項(xiàng) 主要的代謝評(píng)價(jià)之前，在短期臨床研究中識(shí)別某些有用的活 性，這是合情合理的。 盡管如此， 早期理解一種化合物是如何被代謝，可影響幾種藥理學(xué)類(lèi)似的藥物中的選擇， 并且得出的 給藥方案很有可能會(huì)檢測(cè)出陽(yáng)性的臨床作用。 努力確定最佳時(shí)間進(jìn)行體外代謝研究時(shí)， 重新考慮進(jìn)行這些研究的原因也有幫 助。前面提到的兩個(gè)主要的臨床原因?yàn)椋海?1）發(fā)現(xiàn)影響藥物及其代謝產(chǎn)物的所有主要代謝途徑，（ 2）預(yù)期藥物對(duì)其他藥 物代謝的影響。 以上目標(biāo)在理解藥物體外代謝特點(diǎn)在 II 期研究的啟動(dòng)之前會(huì)有所幫助，在對(duì)更廣泛人群進(jìn)行 III 期試驗(yàn)之前特別重要。這些信息可允許有效地設(shè)計(jì)臨床劑量 /反應(yīng)、相互作用和特殊

23、人群研究，還能在 II 期和 III 期研究中充分考慮到患者的變異和可能的相互作用。 當(dāng)然，即使在藥物開(kāi)發(fā)后期進(jìn)行清除的代謝途徑評(píng)價(jià)或者根本沒(méi)有進(jìn)行研究的情況下， 也曾 經(jīng)有藥物開(kāi)發(fā)成功。 但目前，如果不知道一種藥物是如何被代 謝的，不知道這種藥物如何影響合并使用的藥物或如何受合并 使用藥物的影響， 則很難為這種藥物的上市提供依據(jù)。 因此鼓勵(lì)申辦者在開(kāi)始 III 期臨床試驗(yàn)之前進(jìn)行恰當(dāng)?shù)拇x研究。 VI 標(biāo)注內(nèi)容 每年有大量新的藥物 -藥物相互作用被發(fā)現(xiàn)，處方醫(yī)生不可能記住所有信息。 根據(jù)獲得的越來(lái)越多的有價(jià)值的資料， 目前有可能對(duì)不同的酶制訂同類(lèi)效應(yīng)的說(shuō)明書(shū)標(biāo)注內(nèi)容， 從部分?jǐn)?shù) 據(jù)外推的能力正在增強(qiáng)。 采用某些類(lèi)別的藥物所用的同類(lèi)標(biāo)注類(lèi)似的方式， 可能會(huì)出現(xiàn)制定標(biāo)注內(nèi)容的標(biāo)準(zhǔn)化方法， 這種方法可能會(huì)有幫助。例如，某些強(qiáng)效的抑制劑（奎尼丁抑制 CYP450 2D6 ，酮康唑抑制 CYP450 3A4 ）可能影響經(jīng)這些途徑代謝的所有藥物。 因此，如果發(fā)現(xiàn)某種新藥為某些 CYP450 酶的底物， 即使缺少具體的數(shù)據(jù)， 也可預(yù)期會(huì)有某些作用。 同 樣，知道什么代謝途徑不參與藥物的清除也會(huì)有幫助。 當(dāng)從體 外研究進(jìn)行概括時(shí)， 外推的情況應(yīng)當(dāng)清楚說(shuō)明。 因此應(yīng)當(dāng)識(shí)別和