β3腎上腺素能受體與心力衰竭的關(guān)系

1、3腎上腺素能受體與心力衰竭的關(guān)系04口腔 孟甜 90403121 裴喜燕 90403123 錢錕 90403124 王鵑90403126 王妙貞 90403127【摘要】3腎上腺素能受體（3R）在心力衰竭中的作用是目前研究的一個熱點，本文參考了近年來國內(nèi)外對于3R的一些研究成果，將對3R的生物學(xué)作用、藥理作用以及在心衰中作用的研究進展進行了綜述?！娟P(guān)鍵詞】3腎上腺素能受體（3R） 心力衰竭交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是心力衰竭的代償機制之一，但長期的過度激活也是使心衰惡化的重要因素。我們知道人的心臟存在和兩種腎上腺素能受體，其中受體在心衰中的作用更為明顯。心臟上腎上腺素能受體可分為1、2、3 三個亞型，我

2、們此次主要討論3腎上腺素能受體（3R）在心衰中的作用。1 3腎上腺素能受體的結(jié)構(gòu)：3R是一種G蛋白耦聯(lián)的膜表面受體。它是由40 個氨基酸組成的蛋白多肽，相對分子量為42281，約有50.7%和45.5%的氨基酸序列分別與1R和2R相同。3R有7個- 螺旋區(qū)構(gòu)成6個環(huán)，細胞內(nèi)外各有3個，細胞外氨基酸N端的糖基化形成了兒茶酚胺的結(jié)合位點1。2 3腎上腺素能受體的分布已經(jīng)在7個種屬：人、恒河猴、奶牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗中克隆并測序出了3R，目前研究較多的是人和鼠。人3R主要分布在內(nèi)臟脂肪組織和白色脂肪，除此之外，在肌肉、膽囊、胃腸道、前列腺等組織中也存在。13 3腎上腺素能受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 3R

3、- Gi ENOS NO cGMP GTP Ca2+ cGMP依賴蛋白激酶 收縮蛋白（） 降低心肌收縮力 圖1：3腎上腺素能受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖3R可以與Gs蛋白耦聯(lián)，使cA M P增加，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子的攝取、結(jié)合、釋放，但這并非3R的主要信號傳導(dǎo)途徑。3R主要是通過與Gi蛋白耦聯(lián)，刺激內(nèi)皮源性一氧化氮合酶，促進一氧化氮產(chǎn)生，使cGMP增加，繼而引起血管平滑肌的離子通道改變，起到降低心肌收縮力的作用，具體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如圖1所示。種屬不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有所不同，研究發(fā)現(xiàn)狗肺動脈和大鼠門靜脈中是cAMP依賴的途徑，而在大鼠胸主動脈，是通過激活NO合成導(dǎo)致cGMP增加。2另外有研究表明，左心室EN

4、OS激活經(jīng)磷酸化途徑，而心房ENOS激活是由于ENOS染色體畸變。3 此外，3R可能在心房肌細胞與腺苷A1受體耦聯(lián)。44 3腎上腺素能受體的藥理學(xué)特性3R與1R和2R藥理學(xué)特性的區(qū)別：可被對1/2R作用微弱的受體激動劑激活；可被某些1/2R拮抗劑部分激活; 與傳統(tǒng)的1R和2R拮抗劑親和力很低；可被選擇性3R拮抗劑阻斷；激活3R所需的兒茶酚胺濃度高于激活1R和2R；3R激動劑可引起血壓降低，外周血管擴張（主要在皮膚、脂肪組織）及冠脈微血管擴張；3R激動可能激活幾種鉀通道，使細胞膜超極化。15 3腎上腺素能受體與心力衰竭關(guān)系正常情況下心臟三種受體的含量是不同的，1R與2R大量表達，而3R的含量則相

5、對較少，但在心衰時1R下調(diào)，2R與3R的含量增加。而且3R在心衰的發(fā)生、發(fā)展中起了不可忽略的作用。5.1 3R介導(dǎo)心肌的負性肌力作用3R通過mRNA和蛋白質(zhì)的表達介導(dǎo)負性肌力作用。研究表明，盡管心力衰竭時3R mRNA的表達只升高一倍多，但它在整個受體中所占的比例卻上升約4 倍多5；此外，衰竭心臟中3R蛋白比非衰竭心臟高23 倍，與3R耦聯(lián)的Gi蛋白也同樣增高。研究表明，異丙腎上腺素和去甲腎上腺素作用于右心室的3R，均可引起心肌收縮力的下降6。另外，3R可明顯降低衰竭心肌的室顫閾值，該作用與其負性肌力作用密切相關(guān)。說明3R的負性肌力作用在加重心力衰竭的同時,也加重衰竭心肌電生理的不穩(wěn)定性7。5

6、.2 抗3R自身抗體有研究表明，心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中可誘發(fā)抗3R自身抗體的產(chǎn)生, 該抗體在體內(nèi)可能發(fā)揮類似的負性變力和變時效應(yīng)，從而進一步抑制左室的收縮和舒張，使心功能進一步惡化8。5.3 3R基因多態(tài)性人3R基因是由2個外顯子和1個內(nèi)含子組成。研究表明，在中國漢族人群中,3腎上腺能受體基因Trp64Arg 多態(tài)性與慢性心力衰竭有明顯相關(guān)性, Arg 等位基因可能是一個慢性心力衰竭的易感基因9。5.4 3R介導(dǎo)的擴血管作用3R的活化可以使內(nèi)皮依賴性的血管舒張，使得外周阻力下降10。實驗發(fā)現(xiàn)，3受體信使RNA和蛋白質(zhì)在完整的腸系膜動脈中表達，在內(nèi)皮切除的動脈中無表達。說明3R在血管內(nèi)皮表達，顯

7、示出內(nèi)皮依賴性2。3受體介導(dǎo)的血管擴張作用在冠脈旁路移植術(shù)，心衰，高血壓治療中有重大意義。在體內(nèi)，3R介導(dǎo)的擴血管作用具有種屬差異。在有意識的狗的體內(nèi)，3R激動劑能夠在皮膚和脂肪組織中誘導(dǎo)擴血管效應(yīng)，但是在大鼠體內(nèi)的作用降低，在除人外的靈長類動物中則無作用。 25.5 其他3R可以促進血管緊張素-及內(nèi)皮素-1的釋放。血管緊張素-在細胞水平促進心肌細胞的生長與增生，促進心肌間質(zhì)纖維化；在器官組織水平能引起心肌肥厚，心室前后負荷增加，細胞凋亡，引起并加速心肌重構(gòu)。內(nèi)皮素-1則對心肌細胞有直接毒性作用,能夠促進心肌細胞發(fā)生非適應(yīng)肥大,引起心室重構(gòu)11。總之，3腎上腺素能受體在心力衰竭中起著不可忽視的

8、作用，但是目前對其明確的作用機制還是了解甚少。不可否認的是，隨著對于3腎上腺素能受體研究的深入，會使我們對心衰的發(fā)生、展有更進一步的了解，也許會對心衰的治療更有幫助?！緟⒖嘉墨I】1楊明,等.3 腎上腺素能受體與心力衰竭關(guān)系的研究進展.當代醫(yī)學(xué).2007. 114.2 Bertrand Rozec etc.Characterization of Beta3-Adrenoceptors in Human Internal Mammary Artery and Putative Involvement in Coronary Artery Bypass Management.2005,2(46).3

9、李為民,等.3 腎上腺素能受體與心力衰竭.中國實用內(nèi)科雜志.2005.25(7).4 Laura Sartiani etc. Functional remodeling in post-myocardial infarcted rats: focus on beta-adrenoceptor subtypes.Journal of Molecular and Cellular Cardiology.2006.(40)256-266.5鄧義軍,伍衛(wèi),3(醫(yī)學(xué)科學(xué)版).2006.27:176-180.6 Peter Molenaar,etc.Fundamental considerations o

10、f b-adrenoceptor subtypes in human heart failure. TRENDS in Pharmacological Sciences . 2005,7(26).7鄧義軍,伍衛(wèi),等.心力衰竭大鼠3腎上腺素能受體興奮對室顫閾值和心室有效不應(yīng)期的影響.中國病理生理雜志.2007,23 (5) : 848 852.8李美霞,張海峰,3 腎上腺素能受體自身抗體的生物學(xué)效應(yīng).中國病理生理雜志.2006,22 (12) : 2340 2344.9牛永紅,王琳,韓麗華.3腎上腺能受體基因Trp64Arg 多態(tài)性與慢性心力衰竭的相關(guān)性.中國組織工程研究與臨床康復(fù). 2007,11(8).10 Hoang M. Thai,etc.3-adrenergic Receptor Activation Decreases Peripheral Vascular Resistance in Heart Failure by Restori