中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立多指標(biāo)含量測(cè)定的必要性淺析

1、中藥的發(fā)展已有幾千年的歷史，中藥制劑的質(zhì)量控制是古今醫(yī)藥 學(xué)家一直關(guān)注并不斷探索的重要課題。隨著現(xiàn)代分析測(cè)試技術(shù)、設(shè)備 儀器的迅猛發(fā)展，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有了飛速發(fā)展，中藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)已由 以往的只憑性狀鑒別，發(fā)展到以化學(xué)成分和對(duì)照藥材為對(duì)照來(lái)評(píng)價(jià)藥 品的內(nèi)在質(zhì)量，這對(duì)提高中藥制劑的質(zhì)量，保證其臨床用藥的安全性 與有效性，促進(jìn)醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，發(fā)揮著極其重要的作用。但隨著藥 品注冊(cè)管理辦法的實(shí)施和不斷完善，近年來(lái)，新的有效部位中藥制劑 和現(xiàn)代復(fù)方中藥制劑的研發(fā)不斷增多，新的工藝及多種不同提取方式 并用于藥品的研究及生產(chǎn)。含量測(cè)定作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要項(xiàng)目對(duì)控制 制劑的質(zhì)量有重要的意義。但目前中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)中以

2、及新研究開(kāi)發(fā)的 中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)中，一般只建立某一指標(biāo)化學(xué)成分的含量測(cè)定，針對(duì)上 述多種新工藝同時(shí)應(yīng)用的情況，含量測(cè)定對(duì)質(zhì)量控制起到的作用有限。結(jié)合目前的國(guó)情，如何建立更加科學(xué)、可行、有效的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體 系是需要迫切解決的問(wèn)題。我們認(rèn)為建立多指標(biāo)含量測(cè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 體系，增加制劑質(zhì)量的可控性，確保批次間的穩(wěn)定，對(duì)于保證中藥的 安全有效具有重要意義。1我國(guó)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展概況迄今，中國(guó)藥典（以下簡(jiǎn)稱(chēng)ChP）作為中國(guó)的藥品法典已出版了7部，從歷年版藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐步發(fā)展完善。從ChP 1953-1963年版外觀形態(tài)的經(jīng)驗(yàn)鑒別水平，到1977年版收載了顯微鑒別，比單純以外觀形態(tài)的

3、經(jīng)驗(yàn)鑒別前進(jìn)了一大步，但均 未有含量測(cè)定項(xiàng)。從1985-2005年版的5部藥典在藥物分析工作者的 共同努力下，中藥含量測(cè)定的方法和應(yīng)用范圍一直在不斷地取得進(jìn)步, 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)迅速提高。 在ChP1990年版收載中藥材和成方制劑共計(jì)784種，其中有含量測(cè)定的品種為106種，占13.6%；ChP 1995年版發(fā)布日期20080729欄目中藥藥物評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量控制標(biāo)題中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立多指標(biāo)含量測(cè)定的必要性淺析作者郝旭亮張永文部門(mén)正文內(nèi)容審評(píng)二部郝旭亮張永文收載的中藥和制劑為920種，其中有含量測(cè)定的品種為157種，占17.1%；ChP2000年版收載的品種為992種，其中有含量測(cè)定的為388種，占3

4、9.1%；ChP2005年版收載的品種為1 146種，其中有含量測(cè)定的為656種，占57.2%。HPLC在ChP收載的中藥的含量測(cè)定中的應(yīng)用發(fā)展迅速：1990年版為5種，1995年版為11種，2000年版達(dá)到105種，2005年版達(dá)到479種1，2。2現(xiàn)階段中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定指標(biāo)與限度狀況現(xiàn)階段的中藥質(zhì)量控制模式基本上是借鑒化學(xué)藥品質(zhì)量控制的模 式，借助于文獻(xiàn)報(bào)道選定制劑制備所用中藥材中的某一有效成分、特 征成分或指標(biāo)成分，建立以光譜、色譜為主的檢測(cè)方法來(lái)實(shí)施雖然目前這種沿著化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式建立的中藥質(zhì)量控制模 式在可預(yù)見(jiàn)的將來(lái)仍將是質(zhì)量控制模式的主流，但由于中藥基礎(chǔ)研究 薄弱，藥學(xué)研究

5、與藥效、臨床研究聯(lián)系緊密度不夠，大部分中藥的有 效成分仍未得以闡明4。據(jù)統(tǒng)計(jì)，ChP2005年版共收載的572種中藥（飲片和提取物）中，僅有60%有過(guò)化學(xué)成分研究的相關(guān)報(bào)道，約20%進(jìn)行過(guò)較系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，至今已闡明其有效成分的品種不足5%5，使得含測(cè)指標(biāo)的選擇往往不是有效成分而僅僅是指標(biāo)成分，對(duì)質(zhì)量控制的意義有限。一般中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定控制的指標(biāo)成份含量?jī)H占制劑總固體含量的百分之幾、千分之幾甚至更低。同時(shí)，由于法規(guī)的要求，含測(cè)指標(biāo)的選擇還要受是否能購(gòu)得對(duì)照 品作為選擇的依據(jù)，由于新的對(duì)照品研究申報(bào)比較煩瑣，要求較高, 研究者很少主動(dòng)進(jìn)行基礎(chǔ)研究，分離鑒定新的有效成分，并以之

6、作為 含量測(cè)定指標(biāo)，建立新的含量測(cè)定方法。另外，在含測(cè)限度的制訂方 面，由于大多企業(yè)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的認(rèn)識(shí)不足，片面地制訂相對(duì)較低 的含量限度，以保證產(chǎn)品的合格率，未真正從投料藥材的質(zhì)量、提取 過(guò)程轉(zhuǎn)移率的控制及多批生產(chǎn)樣品的實(shí)際測(cè)定結(jié)果客觀進(jìn)行含量限度 的研究確定。正因?yàn)橘|(zhì)量研究受這些因素的限制，大多數(shù)中藥制劑含 量測(cè)定指標(biāo)選擇及限度制定的科學(xué)性、合理性依據(jù)不足，使得當(dāng)前質(zhì) 量控制模式潛在的局限性和缺陷逐漸凸現(xiàn)出來(lái)。3建立多指標(biāo)含量測(cè)定的必要性綜合考慮現(xiàn)階段中藥質(zhì)量控制模式，使人們不得不認(rèn)真思考當(dāng)前 如何結(jié)合我國(guó)質(zhì)量控制的國(guó)情，正確認(rèn)識(shí)中藥質(zhì)量控制的發(fā)展模式。中成藥成分復(fù)雜，特別是中藥復(fù)方往往

7、含多類(lèi)、多種成分，這也構(gòu)成 了一個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)。 目前， 新的有效部位中藥制劑和現(xiàn)代復(fù)方中 藥制劑的研發(fā)不斷增多，新的工藝及多種不同提取方式并用于藥品的 研究及生產(chǎn)。如超細(xì)粉碎技術(shù)、超臨界流體技術(shù)、超濾技術(shù)、超聲技 術(shù)等。含量測(cè)定作為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵內(nèi)容之一，對(duì)于有效成分制 劑而言，可在很大程度上控制藥品質(zhì)量，但對(duì)于復(fù)方制劑采用多種不 同提取方式或多條提取路線的工藝以及多個(gè)有效部位制成的新藥而 言，僅建立某單一成分的含量測(cè)定在很大程度上帶有較大的片面性。雖然研究者越來(lái)越認(rèn)識(shí)到中藥新藥工藝過(guò)程的控制對(duì)于質(zhì)量控制的重 要性，但是多數(shù)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然不能全面反映制劑的過(guò)程控制結(jié) 果，即難以全

8、面控制中藥制劑的質(zhì)量。因此，從中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù) 要求方面，全面提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然有很大的發(fā)展空間。因此，從中藥研究的技術(shù)要求方面，將來(lái)的新藥研究有必要在質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)中建立多指標(biāo)含量測(cè)定，目的之一是實(shí)現(xiàn)對(duì)多數(shù)成份指標(biāo)的控制，并將對(duì)中藥制劑工藝過(guò)程的控制直接在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中得到體現(xiàn)。即 處方中含有多個(gè)明確有效成分的，或者處方中藥味分別按不同路線提 取等各種不同情況下，均有必要研究建立多個(gè)指標(biāo)的含量測(cè)定。實(shí)現(xiàn) 對(duì)中藥制劑多數(shù)指標(biāo)成份的控制，也有助于說(shuō)明藥物的藥用物質(zhì)基礎(chǔ), 使中藥新藥研究逐漸明確其所含化學(xué)成份并控制其含量和穩(wěn)定性。這 與現(xiàn)階段新法規(guī)7-9對(duì)中藥新藥研究提高化學(xué)基礎(chǔ)研究的要求是一致 的，在中

9、藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中尤其是新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，應(yīng)努力向建立多指標(biāo) 含量測(cè)定的方向發(fā)展，盡可能實(shí)現(xiàn)對(duì)多種不同工藝、多種指標(biāo)成份的 含量測(cè)定控制，多方面控制產(chǎn)品質(zhì)量，提高現(xiàn)代中藥制劑的質(zhì)量控制 水平。更多地明確藥用物質(zhì)成份并實(shí)現(xiàn)對(duì)含量的控制，則有可能為中 藥進(jìn)一步闡明其作用機(jī)制、為有效性和安全性研究提供更多的依據(jù)。4多指標(biāo)含量測(cè)定體系指標(biāo)選擇的幾點(diǎn)考慮鑒于中藥制劑化學(xué)成分的多樣性，有效成分不夠清楚，可明確的成 分含量較低，制劑成分的控制難以建立與臨床有效性和安全性方面的 直接聯(lián)系等狀況，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究也受現(xiàn)有技術(shù)條件、研究水平等客觀 因素的限制，中藥尤其是復(fù)方制劑中如何選擇含量測(cè)定指標(biāo)一直是藥 物分析者不斷努力

10、探索的問(wèn)題。我們圍繞中藥新藥注冊(cè)中可能出現(xiàn)的 情況，就多指標(biāo)含量測(cè)定體系研究中含測(cè)指標(biāo)選擇提出一些看法。4.1含量測(cè)定項(xiàng)指標(biāo)化學(xué)成分的選擇要明確處方各藥味的化學(xué)成分及與制劑臨床應(yīng)用的相關(guān)性，并結(jié)合制劑的提取制備工藝來(lái)綜合選擇。由于中藥復(fù)方制劑往往采取多種工藝處理藥味，如制劑制備過(guò)程中一 部分采用乙醇提取，另一部分采用水提取，則在選擇制劑含測(cè)指標(biāo)時(shí) 要充分考慮是否能反映大部分藥味的提取、純化工藝情況，應(yīng)從醇提 取藥味和水提部分分別選擇一特征成分建立相應(yīng)的含量測(cè)定方法，分 別達(dá)到對(duì)含有此成分的藥味及與此藥味以同一提取工藝相應(yīng)部分的質(zhì) 量控制。4.2若復(fù)方制劑制備工藝比較單一，僅采用一種溶媒提取制得

11、，如選擇的指標(biāo)建立的含測(cè)指標(biāo)成份過(guò)低，如低于制劑的萬(wàn)分之一時(shí)，該含量測(cè)定項(xiàng)對(duì)制劑的質(zhì)量控制較差，已基本沒(méi)有質(zhì)控意義。在此情況下, 應(yīng)根據(jù)法規(guī)的相關(guān)要求，加強(qiáng)化學(xué)基礎(chǔ)研究工作，選擇建立含量較高 的指標(biāo)成分的含量測(cè)定方法及或增加多成分的含量測(cè)定方法，提高對(duì) 制劑質(zhì)量的控制水平。4.3含有揮發(fā)油部分入藥的中藥制劑，其揮發(fā)油多采用直接加入制劑或采用包含技術(shù)包含后并入制劑的方式，一般在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中體現(xiàn)的 是對(duì)揮發(fā)油成份以外的控制方法。所以，在此類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中已建立對(duì)主要 指標(biāo)成份的含量測(cè)定方法后，應(yīng)對(duì)揮發(fā)油易揮發(fā)性成分建立相應(yīng)的含 量測(cè)定方法，規(guī)定含量范圍?？刂埔讚]發(fā)性成分的含量，有利于控制 制劑質(zhì)量，保證制

12、劑質(zhì)量的穩(wěn)定性。4.4對(duì)于由多個(gè)有效部位組成的制劑，如含有總黃酮、總皂苷、總生物堿等的制劑，應(yīng)分別建立各大類(lèi)成分的含量測(cè)定方法及各部位相應(yīng) 特征成分的含量測(cè)定方法，大類(lèi)成分的檢測(cè)中，應(yīng)特別注意排除制劑 中背景的干擾，以免造成含測(cè)結(jié)果虛高。另外，如處方含藥味較少、 所含大類(lèi)成分含量較高的中藥復(fù)方制劑， 也可考慮在已建立單一成分 含量測(cè)定的基礎(chǔ)上， 增加總類(lèi)成分的含量測(cè)定，以提高產(chǎn)品的質(zhì)量可 控性。4.5如果口服制劑和用于瘡面、粘膜等易吸收部位的外用制劑處方中含有標(biāo)明劇毒或大毒的藥味，或現(xiàn)代研究證實(shí)有明確或可疑毒性藥味 等情況，在制定主要藥味所含成分含量測(cè)定方法的基礎(chǔ)上，應(yīng)再建立 相應(yīng)的毒性成分的

13、限量檢測(cè)法或含量測(cè)定法，且要求有嚴(yán)格的限量或 含量范圍，以使制劑的安全性得到有效控制?？傊兴幊煞謴?fù)雜，有效成分往往難以明確，其質(zhì)量控制是一項(xiàng)系統(tǒng)復(fù)雜的工程，本文的意圖并不是片面地強(qiáng)調(diào)追求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高。我們建議在新藥研究過(guò)程中，應(yīng)加大中藥的作用物質(zhì)基礎(chǔ)的研究力度, 結(jié)合工藝研究實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物質(zhì)量的全面控制。而中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、不斷完善的過(guò)程，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是過(guò)程控制水平的直接 體現(xiàn)。另外，由于目前中藥新制劑處方中各藥味處理方式不同，不同制 劑有不同的工藝特點(diǎn)，僅靠單一含測(cè)指標(biāo)對(duì)質(zhì)控作用的局限性較大。中藥制劑，尤其是復(fù)方在選擇含測(cè)指標(biāo)時(shí)應(yīng)綜合考慮各藥味所含的活 性成分、特征成分、毒性

14、成分及處方中大多數(shù)藥味的提取工藝等情況, 選擇多個(gè)質(zhì)控指標(biāo)并建立含測(cè)方法， 構(gòu)建多指標(biāo)含量測(cè)定體系， 這與 當(dāng)今的技術(shù)水平和國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥、天然藥物的基礎(chǔ)研究水平并不相背。我們從以上幾個(gè)方面提出這些建議，為中藥研究者在新藥質(zhì)量含 測(cè)指標(biāo)的研究和評(píng)價(jià)方面提供參考，以期進(jìn)一步提高中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水 平和質(zhì)量控制的水平，增加質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于保證產(chǎn)品的質(zhì)量，保證制劑 的穩(wěn)定性、安全性和有效性的實(shí)際意義。參考文獻(xiàn):1國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（一部）S.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，20052徐翔，龔瑛.發(fā)達(dá)國(guó)家中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和我國(guó)的中藥現(xiàn)代化J.上海中醫(yī)藥雜志，2006,(03):50-513王躍生中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化發(fā)展現(xiàn)狀與思考J.中國(guó)中藥雜志,2003,28(12):1108-11104周愛(ài)珍，董曉燁，尹華.中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的探討J.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2007,(07):1457