大環(huán)內(nèi)酯類抗生素糖基合成及生物學(xué)功能(1)

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素糖基合成及生物學(xué)功能(1)】 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的糖基基團(tuán)在抑菌、生產(chǎn)菌自我保護(hù)和調(diào)控大環(huán)內(nèi)酯類抗生素內(nèi)酯環(huán)合成方面有著重的生物學(xué)功能。了解糖基的合成途徑、糖基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和糖基生物學(xué)功能對(duì)研制新結(jié)構(gòu)抗生素，解決當(dāng)前日益嚴(yán)重的致病菌耐藥性問題起著重的指導(dǎo)作用。通過基因工程的方法改造糖基，已經(jīng)合成了一系列具有抗菌活性的新結(jié)構(gòu)化合物。本文就目前所了解的糖基合成途徑、糖基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和糖基重生物學(xué)功能做一綜述，并簡(jiǎn)單介紹基因工程改造糖基合成新結(jié)構(gòu)抗生素的研究進(jìn)展。 【關(guān)鍵詞】 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 糖基 生物學(xué)功能 結(jié)構(gòu)改造Glycosyl synthesis and bio

2、function of macrolide antibioticsABSTRACT The review summarized synthesis pathway of glycosyl linked to macrolide antibiotics, the structure feature of their glycosytransferase and glycosyl biofunction of macrolide antibiotics, and briefly introduced progress in modifying glycosyl to synthsize novel

3、 structure antibiotics by genetic engineering.KEY WORDS Macrolide antibiotics; Glycosyl; Biofunction; Structure modification大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)命名的廣譜抗生素，由多元內(nèi)酯環(huán)和后修飾基團(tuán)相連而成。根據(jù)內(nèi)酯環(huán)碳原子數(shù)目不同，可分為1216元環(huán)抗生素，其中，在臨床上最重、最常見大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有12元環(huán)的酒霉素(methymycin)、苦霉素(pikromycin)，14元環(huán)的紅霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin)，15元環(huán)的

4、阿奇霉素(azithromycin)和16元環(huán)的螺旋霉素(spiramycin)、泰洛星(tylosin)等。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合成過程中經(jīng)過一些后修飾，如羥基化、甲基化和糖基化等14，這些后修飾基團(tuán)都有著重的生物學(xué)功能，其中，通過糖基化后修飾連接于內(nèi)酯環(huán)上的糖基特別是脫氧糖基參與靶位點(diǎn)的分子識(shí)別作用，是抗生素表現(xiàn)抗菌活性的必組成成分。近幾年，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在研究抗生素某些合成基因功能的時(shí)候，又發(fā)現(xiàn)了內(nèi)酯環(huán)上連接的糖基的其它生物學(xué)功能，雖然目前還不清楚其中有些糖基生物學(xué)功能的確切機(jī)理， 但了解了這些生物學(xué)功能對(duì)解決當(dāng)前日益嚴(yán)重的致病菌耐藥性問題，研制新結(jié)構(gòu)抗生素起著重的指導(dǎo)作用。通過

5、基因工程改造糖基合成一系列具有抗菌活性新結(jié)構(gòu)物質(zhì)的研究已取得了一定進(jìn)展。本文就目前所了解的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素上連接糖基的合成途徑，糖基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，糖基在抑菌、生產(chǎn)菌自我保護(hù)和調(diào)控大環(huán)內(nèi)酯類抗生素內(nèi)酯環(huán)合成方面的生物學(xué)功能做一綜述，簡(jiǎn)單介紹基因工程改造糖基合成具有抗菌活性新結(jié)構(gòu)物質(zhì)的研究進(jìn)展。1 糖基合成途徑及其轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)連接于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素內(nèi)酯環(huán)上的后修飾糖基基團(tuán)大部分屬于6脫氧己糖(6deoxyhexose，6DOHS)，以2，6脫氧己糖(2，6dideoxyhexose)居多，迄今至少有80種不同的6DOHS被報(bào)道57，其中大多數(shù)參與構(gòu)成不同的抗生素。在臨床上常見的大環(huán)內(nèi)酯類抗

6、生素上連接的脫氧糖基有D紅霉糖胺(desasomine)、L夾竹桃糖Loleandrose)和D碳霉糖(Dmycaminose)等等(表1)。 目前這些脫氧糖生物合成過表1幾種常見大環(huán)內(nèi)酯類抗生素上連接的脫氧糖糖基添加到內(nèi)酯環(huán)上需糖基轉(zhuǎn)移酶的作用。許多大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的糖基轉(zhuǎn)移酶具有底物靈活性的特點(diǎn)。根據(jù)其針對(duì)的底物靈活性不同，可把糖基轉(zhuǎn)移酶分為對(duì)脫氧糖具有靈活性、對(duì)底物內(nèi)酯環(huán)具有靈活性、對(duì)脫氧糖和內(nèi)酯環(huán)都具有靈活性三種。已報(bào)道對(duì)底物糖基具有靈活性的糖基轉(zhuǎn)移酶有OleG2、對(duì)底物內(nèi)酯環(huán)具有靈活性的糖基轉(zhuǎn)移酶有DesvII、TylM2、MycB等1012，而糖多孢紅霉菌中的eryCIII編碼的紅

7、霉糖胺糖基轉(zhuǎn)移酶卻具有相對(duì)嚴(yán)格的底物特異性13。研究發(fā)現(xiàn)這些糖基轉(zhuǎn)移酶在一級(jí)結(jié)構(gòu)序列上幾乎不具相似的保守性，卻具有高級(jí)結(jié)構(gòu)上相似性：有雙葉狀的兩個(gè)結(jié)合域，一個(gè)是具有親核性內(nèi)酯環(huán)骨架的結(jié)合位點(diǎn)，另一個(gè)是具有親電性NDP糖的結(jié)合位點(diǎn)14。轉(zhuǎn)移糖基的過程也就是NDP糖捕獲內(nèi)酯環(huán)的過程。在利用整合生物合成的方法合成新結(jié)構(gòu)抗生素方面，具有底物靈活性糖基轉(zhuǎn)移酶是一種重的工具。近年來隨著生物技術(shù)發(fā)展，對(duì)其編碼基因的深入了解，可以通過突變、敲除等方法來改變糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合域的特異性，產(chǎn)生更多具有底物靈活性轉(zhuǎn)移酶，為合成新結(jié)構(gòu)抗生素提供有力工具15。2 糖基的生物學(xué)功能2.1 活化內(nèi)酯環(huán)的作用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素內(nèi)酯

8、環(huán)本身沒有抑菌活性，經(jīng)過后修飾基團(tuán)如甲基、羥基、糖基等活化后才具有抗菌活性14。其中糖基尤其氨基糖基是活化內(nèi)酯環(huán)關(guān)鍵性基團(tuán)，在抑菌方面起著關(guān)鍵性作用(以紅霉素和泰洛星為例說明)。14元環(huán)的紅霉素主通過與核糖體50S亞型的23S rRNA的domainV結(jié)構(gòu)域A2058位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄階段的肽早熟性分離和阻礙新生肽的釋放來抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。與A2058結(jié)合的是紅霉素內(nèi)酯環(huán)C5位紅霉糖胺的2OH16。A2058的殘基N1離domainV中二脫氧D(L)己糖合成路徑細(xì)菌生長(zhǎng)。與A2058結(jié)合的是紅霉素內(nèi)酯環(huán)C5位紅霉糖胺的2OH16。A2058的殘基N1離domainV中心A2451位點(diǎn)大約有15nm

9、的距離，A2451是肽酰轉(zhuǎn)移酶催化中心的結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)合成的新生肽鏈長(zhǎng)度達(dá)到35個(gè)氨基酸時(shí)，紅霉素通過與A2058位置結(jié)合阻斷肽鏈的延伸，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄階段的肽早熟性分離。位點(diǎn)A2058又是靠近肽酰轉(zhuǎn)移酶的底部，并且在新生肽釋放隧道的入口處，結(jié)合在此位點(diǎn)上紅霉素分子又會(huì)有效地阻礙新生肽的釋放。16元環(huán)泰洛星作用機(jī)理是通過影響肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來阻礙新生肽的肽鍵形成，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。泰洛星內(nèi)酯環(huán)上連接的二糖上的mycarose是其活性所必不可少的基團(tuán)，缺乏mycarose會(huì)使泰洛星失去抑制細(xì)菌蛋白合成的能力17。研究發(fā)現(xiàn)mycarose的結(jié)合位點(diǎn)是U250618，U2506與肽酰轉(zhuǎn)移酶(tRNAPhe)3

10、端的2N3A76在P位點(diǎn)上的結(jié)合位點(diǎn)橫穿連接19，而U2506又距離domainV中心位點(diǎn)A2541(A2451是肽酰轉(zhuǎn)移酶催化中心的結(jié)合位點(diǎn))只有大約90nm。由于空間距離上的靠近，使內(nèi)酯環(huán)上連接的另外一個(gè)糖基mycinose直接干涉了肽酰轉(zhuǎn)移酶的反應(yīng)，阻礙新生肽肽鍵形成，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)?！菊看蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的糖基基團(tuán)在抑菌、生產(chǎn)菌自我保護(hù)和調(diào)控大環(huán)內(nèi)酯類抗生素內(nèi)酯環(huán)合成方面有著 本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。2.2 調(diào)節(jié)內(nèi)酯環(huán)合成

11、的作用泰樂酮(tylactone)內(nèi)酯環(huán)上連接的碳霉糖糖基具有調(diào)節(jié)內(nèi)酯環(huán)合成的作用，是1997年Fish等20在研究泰洛星產(chǎn)生菌弗氏鏈霉菌(S.fradiae)中的碳霉糖轉(zhuǎn)移酶基因tylM2功能時(shí)候發(fā)現(xiàn)的。Fish發(fā)現(xiàn)敲除基因tylM2的弗氏鏈霉菌不能合成內(nèi)酯環(huán)泰樂酮，當(dāng)只有外加碳霉糖基化的泰樂酮或其它連有碳霉糖基的抗生素后，弗氏鏈霉菌才恢復(fù)合成泰樂酮的能力。在弗氏鏈霉菌的染色體上，tylM2處于泰樂酮合成基因tylG和調(diào)控基因tylR的下游，基因tylM2的敲除可能不會(huì)直接影響tylG和tylR的表達(dá)，但可能會(huì)影響調(diào)控基因tylR表達(dá)的調(diào)控因子TylR的功能。推測(cè)碳霉糖基化的泰樂酮可能是作為

12、調(diào)控蛋白TylR的一個(gè)輔因子，與調(diào)控蛋白結(jié)合，共同調(diào)節(jié)tylG表達(dá)20，21，但是對(duì)于具體調(diào)控機(jī)理至今未有文獻(xiàn)報(bào)道。同樣的調(diào)控機(jī)理可能也存在大環(huán)內(nèi)酯類抗生素spinosad的生產(chǎn)菌S.spinosa中，鼠李糖(rhamnose)是第一個(gè)連接到spinosad內(nèi)酯環(huán)上的糖基，當(dāng)敲除L鼠李糖基(Lrhamnosyl)轉(zhuǎn)移酶基因spnG后，生產(chǎn)菌沒有spinosad和其它前體的合成22，同樣，當(dāng)加入外源的糖基化前體后，菌株恢復(fù)合成spinosad和其內(nèi)酯環(huán)的能力，具體的調(diào)控機(jī)理也不清楚。2.3 失活抗生素的作用某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素生產(chǎn)菌為防止抗生素對(duì)自身致死性作用，進(jìn)行自我保護(hù)，需具有失活抗生素的作

13、用。就目前所了解，這種失活抗生素作用的機(jī)制有三種：對(duì)細(xì)菌核糖體上的抗生素結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行甲基化或磷酸化等修飾機(jī)制；加速抗生素外排機(jī)制；糖基化失活抗生素機(jī)制。其中，第三種是生產(chǎn)菌對(duì)抗生素內(nèi)酯環(huán)上6脫氧己糖做進(jìn)一步糖基化修飾以失活抗生素。這種自我保護(hù)機(jī)制最初在淡青紫鏈霉菌(S.lividans)中發(fā)現(xiàn)23。之后又在竹桃霉素的產(chǎn)生菌抗生素鏈霉菌(S.antibioticus)、酒霉素和新酒霉素(neomethymycin)產(chǎn)生菌委瑞內(nèi)拉鏈霉菌(S.venezuelae)中發(fā)現(xiàn)24?，F(xiàn)已知道，在32種生產(chǎn)聚酮類抗生素的鏈霉菌中有15種存在這種抗性機(jī)制25。下面就以抗生素鏈霉菌為例來說明這種作用機(jī)制。在抗生

14、素鏈霉菌中，糖基化作用是以UDP葡萄糖為糖基的供體，在位于細(xì)胞質(zhì)中的糖基轉(zhuǎn)移酶OleI作用下，對(duì)竹桃霉素內(nèi)酯環(huán)C5位單糖夾竹桃糖的2OH進(jìn)行糖基化修飾。2OH是與核糖體靶位點(diǎn)結(jié)合的功能性基團(tuán)，修飾后葡萄糖基阻礙了2OH與靶位點(diǎn)的結(jié)合，致使竹桃霉素失去活性。同時(shí)，分泌到細(xì)胞外的竹桃霉素在胞外糖苷脫糖基酶OleR作用下脫去2OH上的糖基26，重新得到活化。正是這種糖基化修飾與脫糖基化平衡機(jī)制的存在，為抗生素生產(chǎn)菌提供了自我保護(hù)，而又不會(huì)使合成的抗生素永久性失活。3 改造糖基的研究進(jìn)展一些糖基與抗生素的活性密切相關(guān)，可以通過基因工程對(duì)糖基進(jìn)行改造，合成新結(jié)構(gòu)的抗生素，來解決當(dāng)前日益嚴(yán)重的致病細(xì)菌耐藥

15、性問題。其方法歸納起來有三種：改變脫氧糖基結(jié)構(gòu)；替換連接的糖基；去除糖基。3.1 通過基因工程改變脫氧糖基結(jié)構(gòu)隨著對(duì)抗生素上連接的糖基特別是脫氧糖基合成過程和具有靈活性的糖基轉(zhuǎn)移酶的了解，可以通過兩種方法來改變脫氧糖基結(jié)構(gòu)，一是通過表達(dá)外源基因?qū)γ撗跆腔鲞M(jìn)一步的修飾。1999年Zhao等27通過對(duì)紅霉糖胺進(jìn)一步的氨基化修飾合成了新結(jié)構(gòu)紅霉素衍生物。Gaisser28將來源于S.spinosa的甲基化酶基因spnI和spnK轉(zhuǎn)入糖多孢紅霉菌突變體SGT2中時(shí)，可把3O鼠李糖紅霉內(nèi)酯B轉(zhuǎn)化成3O(2O甲基鼠李糖)紅霉內(nèi)酯B和3O(2，3雙O甲基鼠李糖)紅霉內(nèi)酯B。如在糖多孢紅霉菌SGT2中再轉(zhuǎn)入

16、eryCIII，則可以合成3O(2，3雙O甲基鼠李糖)紅霉素D。二是失活糖基的某些合成基因。酒霉素上連接有紅霉糖胺，敲除其相關(guān)合成基因desI、desII，利用糖基轉(zhuǎn)移酶DesVII具有底物靈活性的特點(diǎn)，合成了一些紅霉糖胺結(jié)構(gòu)改變的酒霉素類似物29，30。紅霉素含有mycarose和紅霉糖胺兩種脫氧糖，它們的合成和轉(zhuǎn)移分別由6個(gè)eryB和6個(gè)eryC基因控制。通過破壞基因eryBII、eryBIII、eryBIV、eryBV和eryBVII，合成了mycarose結(jié)構(gòu)改變的紅霉素類似物31，32；而破壞eryCIV則獲得了帶羥基紅霉糖胺的紅霉素A、B和C的衍生物31。3.2 通過基因工程替換連

17、接的糖基Doumith33在研究基因oleP1、oleG1和oleG2生物功能時(shí)，發(fā)現(xiàn)oleG2編碼的糖基轉(zhuǎn)移酶OleG2可以將鼠李糖連接到6dEB或EB的C3位，合成C3位為鼠李糖的新結(jié)構(gòu)紅霉素衍生物。2000年Aguirrezabalaga等34也在鑒定L夾竹桃糖合成基因的時(shí)候合成了3Lolivosyl紅霉內(nèi)酯B等具有生物活性的抗生素。隨后Gaisser35不僅證實(shí)了OleG2是個(gè)具有底物靈活性糖基轉(zhuǎn)移酶，而且發(fā)現(xiàn)將來源于弗氏鏈霉菌的tylM2整合于糖多孢紅霉菌突變體染色體上時(shí)，可以將外加的16元環(huán)泰樂酮進(jìn)行紅霉糖胺糖基修飾。2004年Ward等36利用TylM2具有底物靈活性的特點(diǎn)，將c

18、halcomycin的合成基因表達(dá)于突變的弗氏鏈霉菌株中，合成了將C5位D查耳糖(Dchalcose)替代為碳霉糖且C3位為羰基16元環(huán)的類似物。2001年Tang等37利用紅霉糖胺轉(zhuǎn)移酶DesVII具有底物靈活性的特點(diǎn)，將來源于委內(nèi)瑞拉鏈霉菌的紅霉糖胺糖合成酶和糖基轉(zhuǎn)移酶基因整合到淡青紫鏈霉菌K4114染色體上，構(gòu)建了淡青紫鏈霉菌K3922菌株,該菌株將添加到培養(yǎng)基中的narbonolide、10deoxymethylnolide、6dEB、3keto6dEB進(jìn)行紅霉糖胺糖修飾，合成了具有生物活性的物質(zhì)。2004年Hong等38在委瑞內(nèi)拉鏈霉菌突變株內(nèi)，利用具有底物靈活性的糖基轉(zhuǎn)移酶DesV

19、II，將來源于竹桃霉素合成菌株的TDP4keto6deoxyDglucose和urdamycin合成菌株的TDPDolivose添加到外加的12和14元環(huán)的內(nèi)酯環(huán)上，合成了異鼠李糖(quinovose)或olivose糖基化的10去氧微甘菊內(nèi)酯(10deoxymethynolide)和narbonolide活性物質(zhì)。2006年Jung等39將泰樂酮合成基因tylG表達(dá)于突變的委瑞內(nèi)拉鏈霉菌突變株內(nèi)，在糖基轉(zhuǎn)移酶DesVII作用下，合成了紅霉糖胺糖基化的泰樂酮。3.3 通過基因工程去除糖基原來認(rèn)為紅霉素C3位克拉定糖(cladinose)是抗菌活性的必需基團(tuán)，C3脫糖即意味著活性下降。1977年

20、，Allen40證明了C3位克拉定糖并不是紅霉素抗菌活性所必須的基團(tuán)，它的存在可誘導(dǎo)致病菌產(chǎn)生MLSB抗性。通過化學(xué)方法把C3位克拉定糖水解，氧化為羰基，再進(jìn)一步修飾所得到的以泰利霉素(telithromycin)為代表的酮內(nèi)酯類抗生素依然保持著良好的抗菌活性，且對(duì)多種耐藥菌有效。這為通過基因工程方法敲除糖基合成新結(jié)構(gòu)的抗生素提供了可借鑒的途徑。Xue41和McDaniel42在鏈霉菌體內(nèi)合成了C3位為羰基的6dEB類似物，張部昌43、李凌凌44和曹孟嬋45利用染色體同源重組在糖多孢紅霉菌體內(nèi)合成了C3位為羰基的紅霉內(nèi)酯B類似物?！菊看蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的糖基基團(tuán)在抑菌、生產(chǎn)菌自我保護(hù)和調(diào)

21、控大環(huán)內(nèi)酯類抗生素內(nèi)酯環(huán)合成方面有著 本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。4 結(jié)束語(yǔ)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后修飾糖基的生物學(xué)功能研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，了解糖基合成途徑、糖基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和糖基生物學(xué)功能，對(duì)提高新結(jié)構(gòu)抗生素產(chǎn)量，為非抗生素生產(chǎn)菌提供一種自我保護(hù)，使其合成抗生素的時(shí)候不至于產(chǎn)生自身中毒及改造糖基來合成新結(jié)構(gòu)的抗生素等都具有重的意義。在改造糖基合成新結(jié)構(gòu)抗生素方面的研究雖然也取得很大進(jìn)展，但目前所有這些研究合成的抗生素產(chǎn)量都較低，絕大多

22、數(shù)基因工程類似物都較原來的抗生素活性低。從現(xiàn)有的情況來看，改造糖基合成新的抗生素基因工程研究有三方面工作需加強(qiáng)。一是提高產(chǎn)量，基因工程產(chǎn)物產(chǎn)量是衡量基因工程產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)價(jià)值的一個(gè)重指標(biāo)，然而經(jīng)過基因改造以后合成的類似物或其前體產(chǎn)量都普遍降低15。產(chǎn)量減少的原因可能是：基因重組蛋白結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定；重組蛋白結(jié)構(gòu)處于非最佳狀態(tài)；對(duì)非天然底物利用效率低等，但產(chǎn)量降低的真正原因只有在研究聚酮合成酶空間結(jié)構(gòu)及與底物的相互關(guān)系后才可能搞清楚46。二是加強(qiáng)高活性結(jié)構(gòu)的篩選，加強(qiáng)基因工程類似物結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究，以指導(dǎo)抗生素基因工程的定向改造。三是提高糖基轉(zhuǎn)移酶底物靈活度，合成的抗生素或前體產(chǎn)量和活性在一定的程度上取

23、決于糖基轉(zhuǎn)移酶靈活度，可以通過突變等方法對(duì)糖基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行改造15，為通過基因工程改造糖基合成新結(jié)構(gòu)的抗生素提供強(qiáng)有力的工具?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 張部昌. 新酮內(nèi)酯類抗生素組合生物合成的研究D. 北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，20022 張部昌，趙志虎，馬清鈞. 紅霉素生物合成的分子生物學(xué)J. 生物技術(shù)通訊，2001，12(2)：1513 張部昌，趙志虎，馬清鈞. 紅霉素基因工程研究進(jìn)展J. 中國(guó)生物工程雜志，2002，22(3)：404 Weissman K J. Polyketelide biosynthesis: understanding and exploiting modulari

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35、在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。24 Zhao L, Beyer N J, Borisova S A, et al. Betaglucosylation as a part of selfresistance mechanism in methymycin/pikromycin producing strain Streptomyces venezuele J. Biochemistry,2003,42(50):1479425 Sasaki J, Mizoue K, Morimot

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