喹諾酮類藥物綜述1

1、喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月 目錄喹諾酮類藥物綜述 . 2摘要： . 2關(guān)鍵詞： . 21歷史發(fā)展 . 21.1喹諾酮簡介 . 21.2四類喹諾酮 . 213 結(jié)構(gòu)的演變 . 42作用機(jī)制 . 53構(gòu)效關(guān)系 . 53.1喹諾酮類化合物的基本結(jié)構(gòu) . 53.2構(gòu)效關(guān)系進(jìn)展 . 63.2.1 N-1 位 . 63.2.2 C-2位的結(jié)構(gòu)修飾及抗腫瘤活性 . 73.2.3 C-3和C-4位 . 73.2.4 C-5 位 . 73.2.5 C-6 位 . 83.2.6 C-7位 . 83.2.7 X-8 位 . 94耐藥機(jī)制 . 105毒副作用 . 106展望 . 11參考文獻(xiàn) . 12

2、喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月喹諾酮類藥物綜述摘要：本文通過綜述喹諾酮類藥物的發(fā)展經(jīng)過，以及近期的一些關(guān)于結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換后喹諾酮性質(zhì)變化的研究進(jìn)展，闡述了喹諾酮類藥物在未來的樂觀的發(fā)展態(tài)勢(shì)。關(guān)鍵詞：喹諾酮、構(gòu)效關(guān)系、發(fā)展1歷史發(fā)展1.1喹諾酮簡介 喹諾酮(quinolone)是一類人工合成的含4-喹諾酮母核的化學(xué)合成抗菌藥，對(duì)細(xì)菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制的抗菌劑。由于喹諾酮既不是微生物分泌物又不是微生物分泌物的類似物，所以嚴(yán)格來說其不是抗生素（Antibiotic）而只是人工合成的抗菌劑（Antibacterial）。自1962 年,美國Sterling - Winthrop研究所的L

3、esher 等人在合成氯喹的餾出液中分離得到了第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸(Nalidixic acid) 以來,該類藥物發(fā)展迅速,及至目前,在臨床上已被廣泛應(yīng)用于抗感染領(lǐng)域。喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展大致可分為四個(gè)階段?！?】第一階段(19621969 年) :第一代喹諾酮類藥物以萘啶酸為代表,此外,還包括惡喹酸(Oxolinic acid) 、吡咯酸等品種，僅對(duì)革蘭陰性桿菌所致的尿路感染，藥代動(dòng)力學(xué)及安全性不理想，已屬淘汰藥物。圖1第二階段(19701977 年) :第二代喹諾酮類藥物以吡哌酸(Pipemidic acid) 為代表,此外,還包括吡咯米酸、西諾沙星等品種.喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字

4、2012年3月圖2第三階段(19781996 年) :喹諾酮類藥物于此階段在其結(jié)構(gòu)改造上有了很大突破,即在其喹啉環(huán)的第6 位上用氟取代,故這類為數(shù)眾多的藥物又稱氟喹諾酮類( Fluoroquinolones) 藥物如:諾氟沙星(Norfloxacin ,氟哌酸) 、氧氟沙星(Ofloxacin ,氟嗪酸) 、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin ,環(huán)丙氟哌酸) 等。對(duì)革蘭陰性桿菌的臨床療效已超過青霉素類，與第一代、第二代頭孢菌素的療效相似。氟喹諾酮產(chǎn)品的問世，使醫(yī)學(xué)界對(duì)喹諾酮藥物有了新的評(píng)價(jià)并得到廣泛的臨床應(yīng)用。圖3第四階段(1997 年至今) :此階段的喹諾酮類藥物. 如:莫西沙星(Moxi

5、floxacin) 、巴洛沙星(Balofloxacin) 、格替沙星(Gatifloxacin) 等. 與前三代喹諾酮類藥物相比,第四代喹諾酮類藥物基本結(jié)構(gòu)中的萘啶環(huán)被進(jìn)行了各種修飾,并對(duì)其所含的氟基團(tuán)加以改變,從而使其作用特點(diǎn)又有了改善. 20世紀(jì)90年代以來上市的新氟喹諾酮類，與老的氟喹諾酮類化合物相比，藥效學(xué)上抗菌譜擴(kuò)大到抗革蘭陽性菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌，抗菌活性也大大提高，同時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)及安全性也有了很大的改善，綜合臨床療效相似甚至優(yōu)于第三代頭孢菌素。由于喹諾酮類藥物可以通過化學(xué)合成來制備,且通過對(duì)此類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的改造也可明顯改善其在應(yīng)用中表現(xiàn)出的不足之處,所以,定

6、性和定量地研究喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系意義重大圖4喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月13 結(jié)構(gòu)的演變這類藥物起源于人們意外地發(fā)現(xiàn)在抗瘧藥氯喹的合成過程中所分離出的一種副產(chǎn)物( 7-氯-1-乙基-1, 4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸)對(duì)某些革蘭陰性菌具有微弱的活性。在此基礎(chǔ)上, 經(jīng)過化學(xué)修飾,于1962年誕生了第一個(gè)喹諾酮類抗菌藥萘啶酸( nalidixicacid),在此后的10余年間,先后有奧啉酸( oxolinicacid)、吡咯酸( piromidicacid)、西諾沙星( cinoxacin)等多個(gè)品種問世。其中有2個(gè)品種對(duì)喹諾酮類抗菌藥的演變有著重要作用: 一是氟甲喹( fl

7、umequin) , 作為第一個(gè)在母核6位引入氟原子的喹諾酮,其抗菌作用明顯增強(qiáng); 另一個(gè)是吡哌酸( pipemidicacid),該品是首次向母核的2位(相當(dāng)于喹啉環(huán)系的7位) 引入堿性含氮六元雜環(huán)基團(tuán)(哌嗪基)的喹諾酮。20世紀(jì)80 年代初期, Koga等結(jié)合上述2個(gè)品種的結(jié)構(gòu)特征, 成功開發(fā)出具有6-氟-7-哌嗪基結(jié)構(gòu)的諾氟沙星( norfloxacin), 這是喹諾酮發(fā)展史上具有劃時(shí)代意義的品種, 這類藥物由此進(jìn)入氟喹諾酮時(shí)代。短短10余年間, 大量優(yōu)秀品種不斷出現(xiàn), 且均繼承了6-氟-7-哌嗪基的結(jié)構(gòu)特征。其中最具代表性的是環(huán)丙沙星( ciprofloxacin )和氧氟沙星( of

8、loxac in) , 前者由于1位環(huán)丙基的引入, 使得它對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌具有廣譜活性, 尤其是對(duì)包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性菌具有十分優(yōu)秀的活性, 這一結(jié)構(gòu)上的變化在喹諾酮的發(fā)展史上具有重要意義。迄今為止, 環(huán)丙基仍被認(rèn)為是1位的最佳取代基, 隨后的許多優(yōu)秀品種, 如加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星( moxifloxacin)等均繼承了這一結(jié)構(gòu)特征。然而, 隨著它們?cè)谂R床上的廣泛使用, 這些品種均出現(xiàn)了較多的光敏副作用, 因此, 在隨后的結(jié)構(gòu)修飾中, 人們已逐漸放棄了8鹵取代的構(gòu)想。20世紀(jì)90年代初期開發(fā)成功的結(jié)構(gòu)新穎的替馬沙星( temafloxacin

9、)在繼承6-氟-7-哌嗪基結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上, 1位引入了2, 4-二氟苯基, 從而使它在保持對(duì)革蘭陰性菌的優(yōu)秀活性外, 還增強(qiáng)了對(duì)革蘭陽性菌和厭氧菌的活性。令人遺憾的是, 就在它上市不久, 即因出現(xiàn)嚴(yán)重而十分罕見(估計(jì)約為1 /5000) 的一種包括溶血、腎功能衰竭和血小板減少在內(nèi)的所謂替馬沙星綜合征而被迫撤出市場。正是由于這一事件, 使得藥物化學(xué)家在隨后的新藥研發(fā)中對(duì)1( 2, 4-二氟苯基)喹諾酮采用了十分謹(jǐn)慎的態(tài)度。20世紀(jì)90年代初期開發(fā)成功的妥舒沙星( tosufloxacin)是第一個(gè)7位具有堿性含氮五元雜環(huán)( 3-氨基吡咯烷基)的氟喹諾酮。構(gòu)效關(guān)系研究表明,與7-哌嗪基氟喹諾酮相比,

10、 7( 3-氨基吡咯烷基)氟喹諾酮在基本保持對(duì)革蘭陰性菌活性的基礎(chǔ)上, 可顯著提高對(duì)革蘭陽性菌、厭氧菌的活性, 妥舒沙星充分體現(xiàn)了這些特點(diǎn)。令人遺憾的是, 本品在臨床上出現(xiàn)了較多的腎功能失調(diào)、皮膚高過敏反應(yīng)和血質(zhì)失調(diào)等癥狀, 這可能與其1位具有2, 4-二氟苯基相關(guān)。盡管如此, 這一點(diǎn)絲毫不影響它在喹諾酮結(jié)構(gòu)演變過程中的重要地位。近幾年開發(fā)成功的活性更加優(yōu)秀的氟喹諾酮, 例如吉米沙星( gem ifloxacin)、莫西沙星( mox if loxac in)、曲伐沙星( trovo floxacin)等均繼承了7位具有3-氨基吡咯烷基這一結(jié)構(gòu)特征。20 世紀(jì)90 年代中期開發(fā)成功的司帕沙星(

11、 sparfloxacin)不僅明顯提高了對(duì)革蘭陽性菌、厭氧菌的活性, 并且進(jìn)一步擴(kuò)大了抗菌譜, 對(duì)支原體、衣原體等非典型病原體也具有中等強(qiáng)度的活性。20 世紀(jì)90 年代后期開發(fā)成功的格帕沙星( grepafloxacin)是5-甲基氟喹諾酮衍生物, 盡管它對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型病原體具有良好的廣譜活性, 但是由于它上市不久即出現(xiàn)幾例嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)而被迫撤出市場?；诖? 在喹諾酮5位引入甲基的構(gòu)想已被藥物化學(xué)家所摒棄。20世紀(jì)90年代末期幾乎同時(shí)開發(fā)成功的加替沙星和莫西沙星均是8-甲氧基氟喹諾酮衍生物, 它們不僅對(duì)革蘭陽性菌(尤其是肺炎鏈球菌)、革蘭陰性菌、非典型病原體具有優(yōu)秀

12、的廣譜活性, 從而實(shí)現(xiàn)了從早期氟喹諾酮(環(huán)丙沙星, 氧氟沙星等)主要用于治療由革蘭陰性菌引起的系統(tǒng)感染到氟喹諾酮可以用于治療由革蘭陽性菌和革蘭陰性菌引起的系統(tǒng)感染(二者被批準(zhǔn)主要用于呼吸道感染) 的轉(zhuǎn)變。而且, 8-甲氧基的引入還使得氟喹諾酮潛在的光敏反應(yīng)降至最低限度。這一新穎結(jié)構(gòu)片段的引入在喹諾酮結(jié)構(gòu)演變的歷史上具有重要意喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月 義, 之后開發(fā)的一些新品種, 如佳諾沙星( garonoxacin) 等均繼承了這一結(jié)構(gòu)特征。最近通過系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn), 6位氟取代并非喹諾酮具有優(yōu)秀抗菌活性所必需, 即6氟取代對(duì)活性的貢獻(xiàn)大小主要取決于7位取代基, 當(dāng)7位

13、具有適當(dāng)取代基的6-H喹諾酮的抗菌活性越強(qiáng),其6位引入氟原子對(duì)抗菌活性的貢獻(xiàn)越小。佳諾沙星就是在此認(rèn)知的基礎(chǔ)上誕生的。據(jù)報(bào)道, 該品對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、支原體、衣原體均具有與莫西沙星類似的優(yōu)秀活性, 同時(shí)毒性更低, 更不易產(chǎn)生耐藥性。目前, 盡管佳諾沙星尚未被批準(zhǔn)上市,其安全性還需要經(jīng)過大規(guī)模臨床實(shí)踐的考驗(yàn), 然而,該品的出現(xiàn)本身就是對(duì) 6-氟取代是使喹諾酮具有優(yōu)秀抗菌活性所必需!這一傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的重大突破。我們有理由相信, 某些6-去氟喹諾酮完全有望成為潛在的優(yōu)秀抗菌藥。【2】2作用機(jī)制喹諾酮抗菌藥物的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶，DNA旋轉(zhuǎn)酶對(duì)于細(xì)菌的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和修復(fù)起決定

14、作用，而拓?fù)洚悩?gòu)酶則是在細(xì)菌細(xì)胞壁的分裂中對(duì)染色體的分裂起決定作用。喹諾酮類藥物通過抑制這兩種酶，阻斷細(xì)菌DNA復(fù)制，從而發(fā)揮抗菌作用1 萘啶酸是1962 年人們?cè)诤铣煽汞懰?氯喹的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的一種副產(chǎn)物, 它的問世, 標(biāo)志著喹諾酮類藥物歷史的開始, 也預(yù)示著這類新抗菌藥開始造福于人類。新喹諾酮類藥物的迅速發(fā)展與2 個(gè)重要發(fā)現(xiàn)密切相關(guān)。雖然現(xiàn)在人們知道細(xì)菌中存在4 種DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶, 然而當(dāng)時(shí)由Gel lert 等證實(shí)的DNA 促旋酶( 拓?fù)洚悩?gòu)酶) 則是喹諾酮類藥物迅速發(fā)展的第一個(gè)也是最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn), 這一發(fā)現(xiàn)使人們?cè)诜肿铀缴细玫乩斫忄Z酮類藥物的抗菌作用機(jī)制成為可能。拓?fù)洚悩?gòu)酶和

15、對(duì)喹諾酮類藥物不十分敏感, 氟喹諾酮類藥物的兩個(gè)重要靶點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶( DNA 促旋酶) 和。喹諾酮類藥物的作用機(jī)制是它們抑制細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶( DNA 促旋酶) 。拓?fù)洚悩?gòu)酶( 已在所有被檢細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)) 存在4 個(gè)亞基( 2 個(gè)A 亞基和2個(gè)B 亞基) , 可使細(xì)菌細(xì)胞中的DNA 鏈超螺旋, 每一染色體區(qū)域在超螺旋化的瞬時(shí)解鏈而形成單鏈DNA,超螺旋化一旦完成, 酶將使解鏈的DNA 閉合從而結(jié)束單鏈DNA 狀態(tài)。這樣, DNA 促旋酶( 開鏈閉合酶) 使雙鏈DNA 解鏈而致負(fù)超螺旋化并使之閉合( 由Crumplin 和Smith 提出) 。初期提出A 亞基首先引起解鏈, 再由B 亞基實(shí)施超螺

16、旋化, 最后A 亞基使開鏈閉合。最近認(rèn)為, 因?yàn)锽亞基的突變可改變細(xì)菌對(duì)新喹諾酮類藥物的敏感性,所以后者對(duì)DNA 促旋酶的A 亞基和B 亞基均有作用, 只是作用機(jī)制可能稍有不同而已。此外, 假如RNA或蛋白質(zhì)的合成一旦被抑制, 喹諾酮類藥物的殺菌活性則會(huì)明顯減弱。所有喹諾酮類藥物均具有殺菌作用,并且均存在一個(gè)最佳殺菌濃度, 高于或低于此濃度時(shí)其殺菌活性減弱, 這很可能是RNA 合成的抑制與藥物劑量相關(guān)之故?？傊? DNA 促旋酶的發(fā)現(xiàn)與確證為喹諾酮類藥物的迅速發(fā)展打下了關(guān)鍵的基礎(chǔ)。【3】 3構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物母核結(jié)構(gòu)(圖5)：A環(huán)是抗菌作用必需結(jié)構(gòu), 必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢合，而B環(huán)可作較大改變

17、,可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)等。3位羧基和4位羰基為活性所必需部分，喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月 若改變，則抗菌活性消失。1位取代基可以是烴基或環(huán)烴基, 以乙基、氟乙基和環(huán)丙基取代為好，用2,4-二氟苯基取代環(huán)丙基活性增加。5位NH2或CH3取代抗革蘭陽性菌活性增加。6位取代對(duì)活性影響很重要，F(xiàn)ClCNNH2H，F(xiàn)可比H大30倍。7位引入取代基可明顯增強(qiáng)活性，哌嗪基二甲氨基鹵素氫。8位引入氟或氯,可降低最低抑菌濃度，提高腸道吸收, 延長半衰期，但F取代光毒性增加；甲氧基取代抗厭氧菌活性增加?！?】圖5 喹諾酮類藥物母核結(jié)構(gòu)喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造是從以吡啶酮酸類為基本結(jié)構(gòu),率先

18、合成萘啶酸而告開始的. 自此,第一代喹諾酮類藥物誕生了. 由萘啶酸再在母環(huán)的C - 7 位上引入一個(gè)哌嗪環(huán),合成了第二代的吡哌酸;以及在母環(huán)的N - 1 到C - 8 位合成了一個(gè)附加駢環(huán),得到了抗菌活性較強(qiáng)的氟甲喹. 然后,再在此二者的基本結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,大多采用了吡啶并苯環(huán)為母核,并引入了氟(F) 原子,進(jìn)行改造,制備產(chǎn)生了第三代氟喹諾酮類藥物.這類藥物吸收率更高,半衰期更長,療效也更優(yōu). 近年來,通過對(duì)喹諾酮類藥物母核的剪切、對(duì)母核上從N - 1到X- 8 位的修飾及鄰位間的聯(lián)合修飾作用,各國研制開發(fā)了第四代喹諾酮類藥物. 與第三代品種相比,它們?cè)诳咕饔没蛩幋鷦?dòng)力學(xué)性能等方面又有顯著的提高

19、. 【5】從喹諾酮類藥物的基本結(jié)構(gòu)(如圖1) 可見,雙并環(huán)結(jié)構(gòu)中C - 3 位上具羧基,C - 4 位上具酮基. 若在雙并環(huán)的不同位置上用不同的基團(tuán)取代,會(huì)直接影響其生成物的抗菌效果及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì).3.2.1 N-1 位N-1 位取代基直接影響喹諾酮類藥物的抗菌活性.早期研究認(rèn)為:N-1位取代基的最佳立體摩爾(Sterlmol) 長度為0.42nm ,近似于一個(gè)乙基的長度. 如:萘啶酸、吡哌酸和氟哌酸即含有一個(gè)N-1位乙基.從立體體積、電子供給和空間效應(yīng)等方面綜合考慮,環(huán)丙基取代N-1位,比乙基更有利,典型代表如:環(huán)丙沙星,但環(huán)丙基的細(xì)胞毒性較高. 于上世紀(jì)末開發(fā)的N-1位上以順式氟環(huán)丙基取

20、代的西他沙星(Sitafloxacin) 不僅降低了其對(duì)細(xì)胞的毒性,同時(shí)還大大增強(qiáng)了抗菌活性.此外,氟苯基也是目前N - 1 位上常見的取代基. 如:含氟苯基的E - 4868 (Cetefloxacin) 對(duì)需氧菌及兼性厭氧桿菌均具有強(qiáng)抗菌活性;DW- 116(Fandofloxacin) 不僅抗菌活性強(qiáng),且藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)良好,如:AUC 大,t1/ 2長,等等. 有人還發(fā)現(xiàn)單氟取代的N -1叔丁基也可改善喹啉酮類衍生物的抗菌活性,但對(duì)萘啶酮類的作用剛好相反.對(duì)N-1位非氮化合物的研究顯示,將萘啶環(huán)系和喹啉環(huán)系的1位N移至4、5位之間的橋頭,得到的化合物均具有較強(qiáng)的抗菌活性,如:A - 79

21、527、A - 80609、A - 84066、A - 86719 - 1 (即ABT - 719) 及A - 104954(即Abbott) 等 .雅培公司研究人員將喹諾酮母核中1位N 原子移至橋頭, 設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的2-吡啶酮類衍生物, 經(jīng)體外活性測(cè)試發(fā)現(xiàn), 其中有化合物( 1)的抗敏感結(jié)核分枝桿菌活性明顯優(yōu)于一線抗結(jié)核藥異煙肼, 具有進(jìn)一步研究價(jià)值。近年來研究喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月 發(fā)現(xiàn)的KRQ-10018( 2)是2-吡啶酮類衍生物的優(yōu)秀代表, 其抗敏感結(jié)核分枝桿菌活性高于莫西沙星；此外, 其對(duì)各種革蘭陽性和陰性菌具有廣譜抗菌活性, 對(duì)金葡菌、大腸桿菌、銅

22、綠假單胞菌的活性高于莫西沙星【6】。圖6：化合物1 化合物23.2.2 C-2位的結(jié)構(gòu)修飾及抗腫瘤活性已有的構(gòu)效關(guān)系研究表明, 因?yàn)?位靠近與酶結(jié)合部位( 3 位的羧基和4位的酮基), 所以2 位引入取代基的體積不宜過大, 否則會(huì)干擾3位的羧基和4位的酮基與母核的共面性, 從而導(dǎo)致抗菌活性的降低甚至無活性【7】。臺(tái)灣學(xué)者La i等【8】 設(shè)計(jì)合成了一系列2-苯基-4-喹諾酮的衍生物, 發(fā)現(xiàn)此類化合物具有抗腫瘤活性。代表化合物3與一般喹諾酮類藥物不同之處在于2 位間氟苯基取代, 1 位和7位無取代和6位甲氧基取代, 結(jié)構(gòu)式見圖7。圖7化合物3的結(jié)構(gòu)式研究表明, 2-苯基-4-喹諾酮的衍生物當(dāng)2位

23、為間氟苯基取代時(shí)其抗腫瘤活性最優(yōu),化合物3通過作用于微管蛋白抑制微管素的合成(類似于紫杉醇的作用機(jī)制)發(fā)揮抗腫瘤作用。3.2.3 C-3和C-4位C-3位的羧基和C-4位的酮基被認(rèn)為是喹諾酮類藥物與其作用靶酶:細(xì)菌的DNA 旋轉(zhuǎn)酶相結(jié)合的必要部分,因此是其活性所必需的基團(tuán).俞慶森等【9】運(yùn)用全略微分重疊半經(jīng)驗(yàn)分子軌道法(CNDO/ 2) 和適于含體系計(jì)算的分子力學(xué)法(MMPM) 的研究表明,C-3 羧基和C-4位酮基的共平面性是喹諾酮類藥物發(fā)揮藥效的重要前提條件,因?yàn)轸然c酮基上的O及N-1位上的N 的電荷密度與其生物活性具有一致性關(guān)系. 當(dāng)羧基與酮基間的二面角約大于20 時(shí),化合物即失去活性

24、.3.2.4 C-5 位在早期研究中,人們認(rèn)為C - 5 位被取代會(huì)降低化合物的抗菌活性. 而近年來的研究證明,在此位置上適當(dāng)?shù)娜〈€是有益的. 朱龍觀等【10】根據(jù)COMFA系數(shù)圖設(shè)計(jì)了一些新化合物并加以預(yù)測(cè),結(jié)果顯示,C-5 位上用氨基取代時(shí),抑制革蘭氏陽性及陰性菌的活性為最高.喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月 如:斯帕沙星(Sparfloxacin) 對(duì)革蘭氏陽性菌、厭氧菌、衣原體有作用,而對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性為最強(qiáng).5-氨基取代物的活性還與N-1位取代基有關(guān). 當(dāng)N-1位上為2 ,4-二氟苯基和乙基取代基時(shí),將導(dǎo)致其藥物活性降低;當(dāng)N - 1 位為環(huán)丙基時(shí),則可改善藥物對(duì)

25、革蘭氏陽性菌的抗菌活性. 此外,5 -氨基取代物的活性還與C-8位取代基有關(guān). 經(jīng)比較發(fā)現(xiàn),C - 8 位用氟取代,效果較好,如:斯帕沙星. 而正在開發(fā)研制中的HSR - 903 (Olamufloxacin) 的C - 8 位上是用甲基取代,其抗革蘭氏陽性菌和陰性菌的活性分別為環(huán)丙沙星的864 倍和26 倍,且沒有光毒性.在C - 5 位上常用的取代基還有甲基. 當(dāng)N - 1 位為環(huán)丙基時(shí),C - 5 位甲基取代效果較好;而對(duì)N - 1 位上是乙基或叔丁基的取代物來說,在C - 5 位引入甲基的效果不佳;而當(dāng)N - 1 位上被2 ,4 - 二氟苯基取代時(shí),其藥物活性還與C - 7 位上的取代

26、基有關(guān).3.2.5 C-6 位在C-6位引入氟原子,不僅可增強(qiáng)該化合物的脂溶性及對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透力,而且還可提高該化合物與細(xì)菌組織之間的親和力及與細(xì)菌DNA 旋轉(zhuǎn)酶之間的親和力. 所以,第三代喹諾酮類抗菌劑的C-6位幾乎都被氟所取代【11】. 將C-6位氟移至X-8位后,發(fā)現(xiàn)其抗菌活性幾乎沒有變化.人們對(duì)C-6位非氟取代化合物及其活性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)6-氨基取代物的抗菌活性并不弱于6 - 氟取代物. 如:MF-5137 (意大利Mediolanum) . C-6位未被取代的化合物性能也較好. 如:T - 3811 的抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng),尤其是抗VRE 的活性更強(qiáng);WIN - 64593a

27、則具有較強(qiáng)的抗病毒作用.在研究中還發(fā)現(xiàn), 把C-6位的氟改變?yōu)榘被梢允鼓承┼Z酮類化合物具有其他特殊的藥理活性。Tabarrin i等【12】 合成了一系列6-氨基喹諾酮類衍生物, 并進(jìn)行了抗H IV-1活性評(píng)價(jià)。初步構(gòu)效關(guān)系研究表明, N-1位甲基取代時(shí)活性最強(qiáng), 如果為乙基,對(duì)氟苯基, 1-苯基-4-哌啶基等大基團(tuán)取代, 則抗H IV活性降低甚至喪失, 同時(shí)毒性增加。6位的氨基為活性必需基團(tuán), 7位取代對(duì)活性影響較大, 4-( 2-吡啶基)-1-哌嗪基, 4-芳雜環(huán)基-1-哌嗪基, 4-取代苯基-1-哌嗪基取代有較強(qiáng)的抗H IV 活性, 而8位取代時(shí)活性降低甚至消失?；衔?和3具有顯著

28、的抗H IV活性,化合物4和5的結(jié)構(gòu)式見圖8。圖8 化合物4和5的結(jié)構(gòu)式3.2.6 C-7位C-7位的結(jié)構(gòu)主要影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、抗菌譜及抗菌作用強(qiáng)度等;此外,還影響藥物的親水性及與藥物神經(jīng)毒性的強(qiáng)弱有關(guān).第三代氟喹諾酮類藥物的C - 7 位上幾乎全部為哌嗪類似物,且均為離子型親水化合物,抗菌活性也明顯高于第一代和第二代喹諾酮類藥物.此后開發(fā)的氟喹諾酮類藥物的C - 7 位上,絕大多數(shù)以各種氨基吡咯烷取代,其最大的優(yōu)點(diǎn)是抗菌譜更廣. 如:美國Warner - Lambert 公司開發(fā)的超廣譜抗菌劑克林沙星(Clinafloxacin) 幾乎對(duì)臨床上所有的致病菌均有良好的抗菌活性,它對(duì)金黃色葡

29、萄球菌、鏈球菌等革蘭氏陽性菌的抗菌活性是環(huán)丙沙星的1632 倍,比斯帕沙星強(qiáng)24 倍.Foroumad i等【18、19】在環(huán)丙沙星7-位哌嗪基的4-位引入5-取代的噻二唑基而得到一系列衍生物, 活性測(cè)定結(jié)果表明, 它們對(duì)G+ 菌具有顯著的活性。化合物6對(duì)金葡球菌和表皮葡萄喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月 球菌也有相當(dāng)明顯的抑制活性, 但是它們對(duì)G- 菌的活性則普遍明顯降低?；衔?的結(jié)構(gòu)式見圖9。圖9 化合物6的結(jié)構(gòu)式3.2.7 X-8 位早期喹諾酮類藥物在X-8 位沒有取代. 而后,人們發(fā)現(xiàn),當(dāng)X-8 位為氟所取代時(shí),藥物在體內(nèi)的吸收較好. 如:氧氟沙星. 但與此同時(shí),含此類結(jié)構(gòu)

30、的喹諾酮類藥物的光毒性也在增強(qiáng). 研究表明,鹵素對(duì)藥物光毒性強(qiáng)度的影響順序大致為CF CCl N CH CCF3 C OCH3【13】 . 這可能與X - 8 位取代基對(duì)X8的電子密度的影響有關(guān). 所以,在新開發(fā)的喹諾酮類藥物中,X- 8 位氟取代物已不多見,而轉(zhuǎn)向了對(duì)X - 8 位氯取代化合物的開發(fā)研究,出現(xiàn)了Bay y 3118 等一系列抗菌藥.對(duì)X- 8 位改造效果較好的還有用甲氧基來取代,它的主要優(yōu)點(diǎn)是增加了藥物對(duì)紫外光的穩(wěn)定性. 如:格替沙星(Gatifloxacin) 【1415 】 、莫西沙星(Moxifloxacin) 【16 】 . 此外,X - 8 位甲基取代化合物、二氟甲

31、氧基取代化合物,如:CS - 940 ,也都具有良好的抗菌活性及光穩(wěn)定性.近年來,還有大量有附加駢環(huán)的喹諾酮類藥物被合成. 其中,較常見的有N - 1 到X - 8 位的附加環(huán),如:氧氟沙星、帕珠沙星;N - 1 到C - 2 位的附加環(huán),如:魯麗沙星;N - 1 到C - 2 到X - 8 位的附加環(huán),如: KB -5426、KB - 5290. 所以,按照喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中附加環(huán)與母核的駢合情況,也可將其分為雙環(huán)類、三環(huán)類和四環(huán)類三種類型【17】 .西他沙星是日本第一制藥株式會(huì)社研發(fā)的具有優(yōu)秀廣譜抗菌活性的新喹諾酮類抗菌藥【20】 , 由于8-位是氯取代, 從而使其具有潛在的光毒性而停止開

32、發(fā)。繼而, 日本第一制藥株式會(huì)社將其8-位氯取代改為8-甲氧基取代而得到化合物7, 盡管其活性稍低于西他沙星, 但是仍然相當(dāng)于或優(yōu)于已上市的其他喹諾酮類抗菌藥【21】。化合物7對(duì)4種G+ 菌的活性相當(dāng)于或略低于西他沙星, 而是左氧氟沙星的4 16倍, 莫西沙星的1 4倍; 對(duì)2種G- 菌的活性是西他沙星的1 /4, 而是左氧氟沙星和莫西沙星的2 4倍。化合物7的結(jié)構(gòu)式見圖10。表一：西他沙星體外抗菌活性喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月圖10化合物7、8劉九雨等【22】 合成了莫西沙星的8-二氟甲氧基物類似物8, 并初步評(píng)價(jià)了它的體內(nèi)外活性, 見表2?？梢妰烧叩捏w內(nèi)保護(hù)效果大體相當(dāng),

33、其中對(duì)肺炎鏈球菌感染, 化合物13明顯優(yōu)于莫西沙星。表2 化合物8的體外抗菌活性4耐藥機(jī)制抗菌藥必須要進(jìn)入細(xì)胞, 與靶點(diǎn)結(jié)合, 從而擾亂細(xì)胞代謝的正常功能, 才能消除病原菌并獲得治療的成功。研究發(fā)現(xiàn)有許多機(jī)制可導(dǎo)致病原菌的耐藥, 這些機(jī)制可由質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)。包括( 1) 藥物靶點(diǎn)的改變或突變; ( 2) 外排系統(tǒng)的過度表達(dá); ( 3) 細(xì)胞外膜孔道蛋白的丟失。耐藥菌至少含其中一種這樣的分子機(jī)制。【23】5毒副作用上世紀(jì)90 年代至今, 13 種在世界不同地區(qū)上市的新的喹諾酮藥物中已有替馬沙星、格帕沙星、曲伐沙星及其注射劑前藥阿拉沙星等因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)而被迫撤市; 洛美沙星、司帕沙星被嚴(yán)格限

34、制使用( 見表) ?！?4】喹諾酮類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月喹諾酮藥物的毒性主要有: 胃腸道反應(yīng), 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性, 光毒性, 肝毒性, 軟骨毒性和其它個(gè)別喹諾酮偶見的毒性 。5.1胃腸道反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)是氟喹諾酮類藥物常見的不良反應(yīng), 主要癥狀有: 惡心、嘔吐、腹痛、腹泄、食欲不振、消化不良等。5.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)( CNS) 毒性 氟喹諾酮類藥物的中樞神經(jīng)毒性癥狀有: 頭痛、耳鳴、眩暈、疲憊、失眠、視覺異常、噩夢(mèng), 嚴(yán)重的甚至出現(xiàn)如幻覺、憂郁癥、痙攣、驚厥和癲癇。5.3光毒性 使用喹諾酮藥物后, 主要的過敏反應(yīng)表現(xiàn)為紅斑、瘙癢、風(fēng)疹、皮疹等, 嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)皮膚脫落現(xiàn)象。5.

35、4肝毒性 喹諾酮類藥物特別是依諾沙星有抑制肝藥物代謝酶的作用, 從而導(dǎo)致依靠此類酶代謝藥物的代謝障礙, 血藥濃度升高。兩類藥物聯(lián)用時(shí), 臨床上出現(xiàn)明顯的毒副作用5.5軟骨毒性 喹諾酮藥物軟骨毒性的機(jī)制目前還不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示, 幼小動(dòng)物用藥后關(guān)節(jié)損害嚴(yán)重, 出現(xiàn)水皰、裂縫、侵蝕、軟骨細(xì)胞聚集和關(guān)節(jié)非炎癥性滲出, 而成年動(dòng)物則很少出現(xiàn)關(guān)節(jié)損害。目前尚無兒童使用喹諾酮藥物后出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變的報(bào)道, 故此類藥物對(duì)人類是否有軟骨毒性尚不能明確。但是仍主張兒童慎用喹諾酮藥物, 懷孕或哺乳期的婦女也應(yīng)避免服用5.6其它 有些喹諾酮藥物還具有肌腱裂傷、腎毒性、對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)( 表現(xiàn)為心慌、胸悶、心音強(qiáng)弱

36、不等) 以及用藥局部刺激癥狀等毒副作用。6展望有關(guān)喹諾酮類藥物的基礎(chǔ)研究將進(jìn)一步深化。構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制、藥物相互作用、細(xì)胞毒性以及新的篩選模型等方面都可能出現(xiàn)重大進(jìn)展。并且, 隨著這些基礎(chǔ)研究的深入, 必將推動(dòng)喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展進(jìn)程，必將出現(xiàn)對(duì)某些特定菌活性更高的化合物。并且與其它藥物聯(lián)合用藥來治療一些難治性感染將越來越廣泛。必將出現(xiàn)毒副作用更小、臨床安全性更高的喹諾酮類新品種。喹諾酮類藥物歷經(jīng)40 年的發(fā)展, 已成為臨床上治療感染性疾病的重要藥物類別之一, 盡管它們還有許多不足, 但隨著人們的孜孜進(jìn)取, 它們將會(huì)不斷得到完善?？梢灶A(yù)言, 喹諾酮類藥物即便將來在其它領(lǐng)域無所喹諾酮

37、類藥物綜述 鍵入文字 2012年3月作為, 但作為抗感染藥物, 它們?cè)谂R床上的地位和作用必將進(jìn)一步得到加強(qiáng)。參考文獻(xiàn)【1】 喹諾酮類藥物構(gòu)效關(guān)系及結(jié)構(gòu)改造的研究進(jìn)展 吳 皓,邵健忠 湖州師范學(xué)院學(xué)報(bào)第25 卷 第6 期2003 年12 月【2】 喹諾酮的演變 國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2006年3月第27卷第2期【3】 喹諾酮類抗菌藥的概況與展望 國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè) 2001年1月第22卷第1 期 劉明亮編譯p1-4【4】 喹諾酮類抗菌藥物研究新進(jìn)展 蔣曉磊 崔玉彬 曹勝華 中國抗生素雜志2011年4月第36卷第4期【5】 喹諾酮的結(jié)構(gòu)修飾及藥理活性研究新進(jìn)展 柴 蕓 劉秉全 郭慧元 中國新藥雜志20

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40、環(huán)丙基- 5 - 取代- 7 - (4 - 甲基哌嗪基) - 6 ,8 - 二氟- 1 ,4- 二氫- 4 - 氧- 3 喹啉羧酸定量構(gòu)效關(guān)系的比較分子力場分析(COMFA) 研究J . 中國藥物化學(xué)雜志,1995 ,5 (3) :187192.【11】 氟喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系J . 張仕善,葉云,肖順林. 瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1997 ,20【12】 TABARRINIO, STEVENS M, CECCHETTIV, et al. S tructuremodifications of 6-aminoquinolones with potent ant-iHIV activity J . J

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