PCT鑒別細(xì)菌感染及指導(dǎo)抗生素應(yīng)用

1、降鈣素原（PCT）鑒別細(xì)菌感染及指導(dǎo)抗生素應(yīng)用感染診斷現(xiàn)狀感染診斷現(xiàn)狀 WHO(2008,2011)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)提示： 感染感染是造成人類死亡最重要的因素 約占全球每年總體死亡率的25.5%(大約1500 萬人）每年全球死亡人數(shù)(單位: 百萬)Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461其中呼吸道感染則是導(dǎo)致患者死亡最主要的感染性疾病每年約造成430萬人死亡70%的LRTI患者使用抗生素治療. 但是大部分LRTI是病毒性感染1!歐洲抗生素濫用情況抗生素使用現(xiàn)狀Evans AT, et al. Lancet 2002,

2、359:1648-1654. Briel M,Swiss Med Wkly 2006;136:241-7 3. Filippnini M,Health POlicy, 2006051015202530法國希臘葡萄牙意大利盧森堡克羅地亞波蘭冰島愛爾蘭西班牙捷克芬蘭保加利亞瑞典匈牙利德國拉脫維亞瑞士DDD每1000人每天斯洛伐克荷蘭奧地利丹麥挪威斯洛文尼亞比利時英國愛沙尼亞抗生素耐藥菌感染死亡率增加Roberts R.R. et al., Clinical Infectious Diseases 2009; 49:117584預(yù)測死亡率耐藥菌非耐藥菌APACHE 評分 感染診斷現(xiàn)狀：臨床診斷方法感

3、染診斷現(xiàn)狀：臨床診斷方法 臨床癥狀和體征：缺乏特異性缺乏特異性 輔助檢查 血常規(guī) 白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞：嚴(yán)重感染時，由于骨髓抑制，白細(xì)胞反而不升高，不能客觀的反應(yīng)感染的真實(shí)情況不能客觀的反應(yīng)感染的真實(shí)情況 胸部影像 胸片：敏感性和特異性較差，可能漏診可能漏診31%的疑似病例的疑似病例 胸部CT：敏感性和特異性優(yōu)于胸片，但不適用于危重患者，且不便隨不適用于危重患者，且不便隨訪訪 微生物學(xué)檢查 “金標(biāo)準(zhǔn)” ，耗時長，且到達(dá)急診室的CAP患者中多達(dá)30%已接受了抗感染治療，影響病原體檢出率葉楓, 吳璐璐. CROTC通訊. 2012年第四期第5頁 感染診斷現(xiàn)狀： 尋求理想的輔助診斷方法很有意義！199

4、31993年，發(fā)表在年，發(fā)表在LancetLancet的關(guān)于的關(guān)于PCTPCT在兒童膿毒在兒童膿毒癥及感染患者的首項(xiàng)前瞻性研究癥及感染患者的首項(xiàng)前瞻性研究 79名疑似感染兒童 無感染：PCT0.1ng/ml 重度感染：PCT 656 ng/ml 無全身表現(xiàn)的局部感染和病毒感染：PCT 0.31.5 ng/ml 重度感染者抗生素治療后PCT水平下降首次將PCT與細(xì)菌性感染及指導(dǎo)抗生素治療聯(lián)系起來Assicot M, et al. Lancet 1993; 341:515-819941994年：在健康受試者中注射內(nèi)毒素，發(fā)現(xiàn)年：在健康受試者中注射內(nèi)毒素，發(fā)現(xiàn)PCTPCT的動力學(xué)特點(diǎn)的動力學(xué)特點(diǎn)血漿

5、濃度時間(小時)PCTCRPIL-6TNF-IL-10在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)中PCT的動力學(xué)變化快速、高特異性的增長 在膿毒癥情況下，3-6小時即可檢測到其水平的增長快速衰減 半衰期約20-24 小時 ，可以快速反映治療效果Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605-8PCTPCT的生物學(xué)特點(diǎn)的生物學(xué)特點(diǎn) 血清降鈣素(CT)的前肽物質(zhì) 分子量：14.5 kDa 由116個氨基酸組成的糖蛋白質(zhì) 無激素活性11號染色體上的單拷貝基因轉(zhuǎn)錄甲狀腺濾泡細(xì)胞降鈣素原前體內(nèi)源多肽酶降鈣素原 PCT分解細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白酶降鈣素正常情況

6、下在細(xì)菌感染在細(xì)菌感染/膿毒血癥狀態(tài)下，膿毒血癥狀態(tài)下，PCT在各個組織、器在各個組織、器官大量形成并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)官大量形成并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)PCT 正常情況下,主要局限于甲狀腺和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)并裂解成降鈣素膿毒血癥及促炎癥細(xì)胞因子可誘導(dǎo)全身各種組織多種類型細(xì)胞表達(dá)和釋放PCTMller B. et al., JCEM 2001PCT 降鈣素原PCT的生物學(xué)特點(diǎn) 快速：感染開始后3小時即可測得，6-12小時后達(dá)到峰值 峰值最高可達(dá)1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 幾乎不受腎功能狀態(tài)影響正常情況下，是降鈣素的前體健康人血液中濃度非常低， 0.05ng/ml。當(dāng)

7、細(xì)菌感染時，PCT可生成并釋放入血液循環(huán)PCT鑒別細(xì)菌感染 兒童細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎 惡性疾病細(xì)菌感染引起的發(fā)熱 可疑的白細(xì)胞增多或減少癥細(xì)菌感染引起的發(fā)熱 外科術(shù)后/大面積創(chuàng)傷和燒傷 重癥膿毒癥患者革蘭氏陽性菌與陰性菌PCT指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用 PCT指導(dǎo)RTIs患者抗生素使用 PCT指導(dǎo)ICU患者抗生素使用 PCT指導(dǎo)抗生素使用-中國研究Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997在兒科患者中，PCT區(qū)分細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎PCT 水平 0.5 ng/ml 提示病毒性腦膜炎PCT水平 0.5 ng/ml 診斷細(xì)菌性腦膜炎

8、敏感性94%，特異性100%診斷CSF 細(xì)胞(/l)CSF 蛋白水平(g/l)CRP 水平(g/l)PCT 水平(g/l)細(xì)菌性腦膜炎(n=18)51564336(250 17500)2.3 1.2 (0.4-4.74)14.4 69 (28-311)54.535.1 (4.8-110)病毒性腦膜炎(n=41)391 648 (20 3200)0.620.47 (0.12-2.72)14.814.1 (0-48)0.320.35 (0-1.7)與CRP相比，PCT有著更好的濃度落差對某些惡性疾病患者的發(fā)熱是否由于細(xì)菌感染引起的早期診斷Schttrumpf S. et al., CID 2006

9、, 43:468-473 感染引起 藥物引起 腫瘤引起PCT PCT水平在細(xì)菌感染引起的發(fā)熱患者中水平最高，顯著高于非感染/藥物/腫瘤 引起的發(fā)熱患者；證明PCT可以作為鑒別細(xì)菌感染引起的發(fā)熱的生物標(biāo)志物 CRP水平僅在感染組和藥物組間 有顯著差異，其他組無顯著差異，因而不能作為鑒別發(fā)熱是否由感染引起的標(biāo)志物CRP0100200300400500600CRP血漿濃度(mg/L)024681416PCT血漿濃度(g/L)P.001P.001P.001P 2ng/ml敏感性: 96.5%特異性: 97%Hatzistilianou M. et al. Clin Invest Med Vol 30,

10、 no 2, April 2007發(fā)熱/不發(fā)熱，未感染患者PCT 30或40 ng/ml，或者更高，臨床在經(jīng)驗(yàn)性選用抗生素時應(yīng)偏重考慮陰性菌感染 Hettwer S, et al. Med Klin Intensivmed Notfmed. 2012;107(1):53-62.革蘭氏陰性菌 革蘭氏陽性菌厭氧菌-4.00-2.000.002.004.006.008.00.00.002.003.00GNB,N=63;M=25 SD=100GNB,N=23;M=15.9 SD=28.9Anaerobe,N=5;M=10.0 SD=20.0ANOVA P=0.861革蘭氏陰性菌感染是PCT值升高是最高

11、的，平均25；其次是革蘭氏陽性菌，平均15.9；然后是厭氧菌，平均10?？赡苁且?yàn)楦锾m氏陰性菌無論是存活階段、還是菌體死亡都會釋放內(nèi)毒素，可能存在一個二次刺激導(dǎo)致PCT濃度較高。 LnPCTPCT鑒別細(xì)菌感染兒童細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎惡性疾病細(xì)菌感染引起的發(fā)熱可疑的白細(xì)胞增多或減少癥細(xì)菌感染引起的發(fā)熱外科術(shù)后/大面積創(chuàng)傷和燒傷重癥膿毒癥患者革蘭氏陽性菌與陰性菌PCT指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用PCT指導(dǎo)RTI患者抗生素使用PCT指導(dǎo)ICU患者抗生素使用PCT指導(dǎo)抗生素使用-中國研究研究方法研究背景在西方國家，下呼吸道感染(LRTI)是應(yīng)用抗生素最常見的指征目前臨床癥狀、體征以及常用的實(shí)驗(yàn)室檢查，均

12、無法分辨LRTI的病原體(細(xì)菌?病毒?) ，因此約75%的患者接受抗生素的治療，盡管有時候是病毒感染針對細(xì)菌感染，PCT是一個敏感性較高的生物學(xué)指標(biāo)，它在一定程度上可以協(xié)助臨床內(nèi)科醫(yī)師管理抗生素的使用前瞻性/隨機(jī)分層對照/單盲干預(yù)試驗(yàn)243名疑似下呼吸道感染患者分兩組：標(biāo)準(zhǔn)組(n=119)；PCT組(n=124)Christ-Crain M, et al. Lancet 2004;363(9409):600-7.PCT 指導(dǎo)抗生素治療方法0.5g/L無細(xì)菌感染無細(xì)菌感染可能細(xì)菌感染很可能細(xì)菌感染不使用抗生素！不使用抗生素？建議使用抗生素？建議使用抗生素！6-24小時后控制PCT水平可以考慮抗生

13、素:呼吸道或血液循環(huán)不穩(wěn)定威脅生命的共存慢性病需要轉(zhuǎn)入ICU可以考慮抗生素:伴隨嚴(yán)重合并癥局部感染(膿腫， 積膿)宿主防御免疫不全(例如：使用非皮質(zhì)激素類免疫抑制劑)慢性潛伏感染(心內(nèi)膜炎)3, 5, 7天后重新測量：測量PCT值使用上述相同的界點(diǎn)值停止抗生素3, 5, 7天后重新測量：測量PCT值使用上述相同的界點(diǎn)值停止抗生素如果PCT持續(xù)較高水平，那么當(dāng)PCT峰值下降80-90%后停止抗生素對于臨床評價(jià)認(rèn)為需要抗生素治療但其PCT值較低(0.25ng/ml)的患者，建議不應(yīng)使用抗生素對于有極低PCT值(0.1ng/ml)的患者，應(yīng)強(qiáng)烈禁止抗生素治療抗生素應(yīng)用原則6-24小時后控制PCT水平

14、可以考慮抗生素: 呼吸道或血液循環(huán)不穩(wěn)定 威脅生命的共存慢性病 需要轉(zhuǎn)入ICU PCT 3, COPD GOLD標(biāo)準(zhǔn)第四級以上 PCT IV或者CURB 2, COPD和GOLD III 局部感染(膿腫， 積膿) 宿主防御免疫不全(例如：使用非皮質(zhì)激素類免疫抑制劑) 伴隨感染，需要使用抗生素?？紤]PCT過程如果已經(jīng)使用了抗生素: 在第3, 5, 7天的時候重新測量PCT值； 使用上述相同的界點(diǎn)值停止抗生素； 如果一開始PCT水平10 g/l，那么當(dāng)PCT峰值下降80-90%后停止抗生素； 如果PCT持續(xù)較高水平，考慮治療失敗(例如抗性菌株，積膿癥，ARDS) 門診病人：根據(jù)上次PCT結(jié)果決定抗

15、生素使用的時間 0.25-0.5 g/l: 3天 0.5 - 1.0 g/l:5天 1.0 g/l:7天PCT 指導(dǎo)抗生素治療方法主要結(jié)論 PCT能明顯減少下呼吸道感染(LRTI)患者抗生素的使用，且PCT指導(dǎo)抗生素撤藥安全，不影響臨床預(yù)后血清PCT0.1 g/L 至PCT 0.25 g/L，可認(rèn)為患者無細(xì)菌感染，可停用抗生素治療血清PCT0.1 g/L，可作為嚴(yán)重病例急性惡化的抗生素撤藥界值哮喘急性惡化亞組中，PCT可以預(yù)防老年患者抗生素的過度使用針對社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患者PCT指導(dǎo)臨床抗生素的使用研究背景：如何確定何時停用抗生素的困難多達(dá) 40% 的CAP病人不出現(xiàn)發(fā)熱70%推測為細(xì)

16、菌感染的CAP 病人鑒定不出致病細(xì)菌Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7研究方法：隨機(jī)對照開放性干預(yù)試驗(yàn)/因CAP急診入院患者302例疑似CAP患者分兩組：對照組(n=151)接受常規(guī)治療；PCT組(n=151)所有停用抗生素患者，624h再次檢測PCT水平所有患者，4、6、8天時再次檢測PCT水平根據(jù)以上界值停用抗生素對于PCT水平超高的患者(10g/L)，當(dāng)PCT水平下降到初始值的10%時，推薦停用抗生素主要結(jié)論 PCT 指導(dǎo)下，在病人到達(dá)醫(yī)院當(dāng)天，抗生素使用減少14%(99% Vs 85%) 在整個療程中，

17、PCT指導(dǎo)組的療程時間為5天，標(biāo)準(zhǔn)組為12 天兩組的治療結(jié)果相約: 整體為 83%住院后，死亡患者與存活患者相比：血清PCT水平明顯較高(平均值 0.7 vs 0.45 g/L, p=0.02)；CRP水平無差異癥狀無法確證CAP患者中：PCT水平高于 0.25 g/L ，或高于0.5 g/L可以幫助臨床醫(yī)生對CAP的診斷PCT水平與CAP嚴(yán)重程度相關(guān)（PSI評分）：輕中度CAP（ PSI 評分IIII ）患者 PCT水平顯著低于重度CAP患者（ PSI評分 IV 或 V ）(平均值0.3 vs 0.7 g/L; p0.001)抗生素治療加重的慢性阻塞性肺疾病患者(COPD)PCT指導(dǎo)抗生素的

18、使用研究背景COPD 可由不同的因素引起,如病毒, 細(xì)菌,污染物等皮質(zhì)類固醇, 抗氧化劑, 抗生素等為治療的選擇，在治療加重的慢性阻塞性肺疾病方面，普遍的都會采用抗生素進(jìn)行治療近年來美國的一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在360家醫(yī)院、總共69820位慢性阻塞性肺病的患者，有85左右采用了抗生素治療研究方法單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)208名COPD加重需祝住院患者分兩組：標(biāo)準(zhǔn)組(n=106)；PCT組(n=102)所有停用抗生素患者，624h再次檢測PCT水平短期跟蹤 : (14-21 日)，長期跟蹤: 6 個月Stolz D, et al. Chest. 2007;131(1):9-19.主要結(jié)論 PCT可以作為

19、COPD加重的生物標(biāo)志物 ：可指導(dǎo)單個病例和單次加重發(fā)作的臨床管理，短期和長期隨訪都可以降低抗生素的使用PCT可在COPD出現(xiàn)加重指標(biāo)時，顯著且持續(xù)降低抗生素的使用至隨訪6個月時止癥狀無法確證CAP患者中：PCT水平高于 0.25 g/L ，或高于0.5 g/L可以幫助臨床醫(yī)生對CAP的診斷在ICU，利用PCT減少患者抗生素的使用（PRORATA trial）研究背景：在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)治療中縮短抗生素療程可能會造成具有多重抗藥性細(xì)菌的出現(xiàn)。我們旨在建立一個有效的基于生物標(biāo)記物降鈣素的運(yùn)算法則以降低抗生素用量。Bouadma L, et al. Lancet 2010 Feb 6;375(

20、9713):463-74研究方法：多中心隨機(jī)對照試驗(yàn) 5所大學(xué)附屬醫(yī)院的7個（5個內(nèi)科，2個外科）重癥監(jiān)護(hù)室 1所綜合醫(yī)院的內(nèi)外科重癥監(jiān)護(hù)室 共計(jì)630名的疑似細(xì)菌感染的患者1315名疑似感染患者的合格性被評估685名沒有被納入研究 158名在ICU住院時間估計(jì)3天 138名SAPS II65 104名在評估前用抗生素時間24小時 99名需要進(jìn)行長期抗生素治療 63名后勤方面的原因 46名放棄治療 31名嗜中性白血球低下 15名沒有醫(yī)療保險(xiǎn) 12名已納入其他研究 10名不同意研究 4名低于18歲 5名其他原因630名被納入研究并隨機(jī)分配到一個處理組311名分配到降鈣素組319名分配到對照組4名

21、被排除4名退出307名納入分析(1名在跟進(jìn)過程中的第15天損失)5名別排除4名退出1名隨機(jī)化兩次314名納入分析(1名在跟進(jìn)過程的第22天損失)開始抗生素治療的指導(dǎo)方針濃度0.25g/L強(qiáng)烈建議不使用抗生素濃度0.25并0.5g/L不建議使用抗生素濃度0. 5并1g/L建議使用抗生素濃度1g/L強(qiáng)烈建議不使用抗生素如果用于計(jì)算降鈣素的學(xué)樣是在研究初期取的，那么6-12小時后再取樣算一次降鈣素濃度繼續(xù)或停止抗生素治療的指導(dǎo)方針濃度0.25g/L強(qiáng)烈建議停用抗生素從峰濃度下降80%或濃度0.25并0.5g/L建議停用抗生素從峰濃度下降80%或濃度0.5g/L建議繼續(xù)使用抗生素與峰濃度相比濃度升高及

22、濃度0.5 g/L強(qiáng)烈建議更換抗生素主要結(jié)論 對于疑似感染的患者，無論是在轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室時還是在住院期PCT指導(dǎo)的抗生素治療顯著地降低了抗生素用量并且在療效上非劣于標(biāo)準(zhǔn)療法。對于PCT組的患者，在研究開始的第28天后，PCT組中的患者不使用抗生素的平均天數(shù)的絕對差值為2.7天，與使用抗生素組相比相對減少了23%小結(jié)：PCT指導(dǎo)抗生素使用可以減少抗生素暴露(有效)且不增加30天全因死亡率和治療失敗率(安全)Schuetz P, et al. BMC Medicine 2011, 9:107 研究數(shù)治療組對比組調(diào)整后OR(95% CI)所有呼吸道感染患者14N=2085N=2126死亡死亡,n.(

23、%)118(5.7)134(6.3)0.94(0.71-1.23)治療失敗治療失敗,n.(%)398(19.1)466(21.9)0.82(0.71-0.97)a總體抗生素暴漏時間總體抗生素暴漏時間(IQR).d4(0-8)8(5-12)-3.47(-3.78- -3.17) b初級治療患者2N=507N=501死亡死亡,n.(%)01(0.2)NA治療失敗治療失敗,n.(%)159(31.4)164(32.7)0.95(0.73-1.24)總體抗生素暴漏時間總體抗生素暴漏時間(IQR).d06(0-7)-3.06(-3.48- -2.65) b急診患者7N=1291N=1314死亡死亡,n.

24、(%)61(4.7)59(4.5)1.03(0.7-1.5)治療失敗治療失敗,n.(%)182(14.1)228(17.4)0.76(0.61-0.95) a總體抗生素暴漏時間總體抗生素暴漏時間(IQR).d5(0-8)9(5-12)-2.96(-3.38- -2.54) b特護(hù)病房患者5N=287N=311死亡死亡,n.(%)57(19.9)74(23.8)0.84(0.54-1.31)治療失敗治療失敗,n.(%)57(19.9)74(23.8)0.84(0.54-1.31)總體抗生素暴漏時間總體抗生素暴漏時間(IQR).d8(5-15)12(8-18)-3.21(-4.32- -2.10)

25、 ba,P0.01b,P0.0530天總體全因死亡率和治療失敗率PCT組和對照組無顯著差異，證明JAMA薈萃分析Schuetz P, et al. JAMA, February 20, 2013Vol 309, No. 7 小結(jié)：PCT指導(dǎo)抗生素使用可以減少抗生素暴露(有效)且不增加30天全因死亡率和治療失敗率(安全)Schuetz P, et al. BMC Medicine 2011, 9:107 研究數(shù)治療組對比組調(diào)整后OR(95% CI)所有呼吸道感染患者14N=2085N=2126死亡死亡,n.(%)118(5.7)134(6.3)0.94(0.71-1.23)治療失敗治療失敗,n.

26、(%)398(19.1)466(21.9)0.82(0.71-0.97)a總體抗生素暴漏時間總體抗生素暴漏時間(IQR).d4(0-8)8(5-12)-3.47(-3.78- -3.17) b初級治療患者2N=507N=501死亡死亡,n.(%)01(0.2)NA治療失敗治療失敗,n.(%)159(31.4)164(32.7)0.95(0.73-1.24)總體抗生素暴漏時間總體抗生素暴漏時間(IQR).d06(0-7)-3.06(-3.48- -2.65) b急診患者7N=1291N=1314死亡死亡,n.(%)61(4.7)59(4.5)1.03(0.7-1.5)治療失敗治療失敗,n.(%)

27、182(14.1)228(17.4)0.76(0.61-0.95) a總體抗生素暴漏時間總體抗生素暴漏時間(IQR).d5(0-8)9(5-12)-2.96(-3.38- -2.54) b特護(hù)病房患者5N=287N=311死亡死亡,n.(%)57(19.9)74(23.8)0.84(0.54-1.31)治療失敗治療失敗,n.(%)57(19.9)74(23.8)0.84(0.54-1.31)總體抗生素暴漏時間總體抗生素暴漏時間(IQR).d8(5-15)12(8-18)-3.21(-4.32- -2.10) ba,P0.01b,P0.05總體抗生素暴露PCT組顯著低于對照組，證明JAMA薈萃分析Schuetz P, et al. JAMA, February 20, 2013Vo