世界口腔溶膜生產技術開發(fā)新進展

1、世界口腔溶膜生產技術開發(fā)新進展            【關鍵詞】  世界口腔溶膜 生產技術    口腔溶膜的生產可通過各種方法進行，例如溶劑鑄造，熱熔擠壓，半固態(tài)鑄造，固體分散擠壓，輾壓。以下討論了這些方法和評價溶膜的各種參數?？谇槐∧せ蚩谇蝗苣?ODFs)提供了活性藥物成分(API)在舌頭上的快速釋放?？谇蝗苣?ODFs)提供了對口腔崩解片的替代。這些劑型都是放在患者的舌頭或口腔黏膜組織上。當用唾液濕潤時，薄膜迅速水合，并黏

2、到應用的部位。它迅速崩解和溶解，釋放藥物，供粘膜吸收或經修飾允許口服胃腸道吸收，具有快溶的性能。這些薄膜一開始是作為含有薄荷和麝香草酚成分的口腔清新產品上市的。這些薄膜作為口腔清新產品，來自于美國和歐洲的強生公司(新澤西州新不倫瑞克)和箭牌公司(芝加哥)，以及英國(諾丁漢)的Boots公司。 Zengen(CA伍德蘭希爾斯)公司在美國生產釋放苯佐卡因的喉嚨痛減輕長條片，苯佐卡因是治療喉嚨痛的局部麻醉劑。這些口腔溶膜含有如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，霉多糖，羧甲基纖維素(CMC)，果膠，淀粉，聚醋酸乙烯酯(聚乙烯醇)和海藻酸鈉的成膜聚合物。增加的附加成分包括增塑劑，甜味

3、劑和調味劑，著色劑，唾液刺激劑和增稠劑。迅速溶解薄膜的適合使用有尼古丁替代透皮給藥，抗?jié)兒涂菇M織胺藥?？咕癫∷幬?，睡眠障礙藥物也是處方產品的潛在候選藥物1-4?？谇蝗苣さ膬?yōu)勢，包括改善的便攜性，易于服用，準確的劑量，成本效益和改善患者的順從性。1口腔溶膜(ODFs)的生產以下工藝的一種或組合，可用于口腔溶膜(ODFs)的生產：溶劑鑄造，半固態(tài)鑄造，熱熔擠壓(HME)，固體分散擠壓，和輾壓1,4。薄膜生產的最常用的方法是溶劑鑄造和熱熔擠壓(HME)。表1溶劑鑄造和熱熔擠壓方法生產口腔崩解薄膜的比較溶劑鑄造方法?？谇蝗苣?ODFs)的配方最好是使用溶劑鑄造方法，即水溶性成分被溶解，形成一個清晰

4、的，粘性的溶液。 活性藥物成分和其他藥劑被溶解在較小量的溶液中，并與原料藥相結合。這種混合物被添加到含水的，粘稠的溶液中。通過真空除去殘存的空氣。除氣對于是獲得均勻的薄膜性能和厚度必要的。最終的溶液被壓鑄成薄膜，使其干燥，然后切成期望規(guī)格的小塊。活性藥物成分的特性在選擇的合適的溶劑中發(fā)揮著關鍵的作用。活性藥物成分的理化性質應予以考慮。這些特性包括活性藥物成分與其他成膜輔料的兼容性，與溶劑的相容性，所選擇的活性藥物成分的多形態(tài)的性質和溫度的敏感性。生產和封裝口腔溶膜(ODFs)需要采取特別的預防措施，以控制水分的影響。薄膜及其力學性能的穩(wěn)定性明顯受水分存在的影響。需要嚴格控制的另一個因素是溫度。

5、控制溫度的條件對于保持溶液的粘度和活性藥物成分溫度的敏感性都是必要的4。特種類型的設備，如需要在惰性基底上澆注溶液的輥。輥和基底之間的間隙決定了所需要的薄膜厚度。最后一步，干燥薄膜膜，去除溶劑，有利于獲得成品。在通常情況下，玻璃，塑料或聚四氟乙烯板被用作膜鑄造的惰性基底。當生產技術從實驗室規(guī)模轉移到生產規(guī)模時，可能遇到的幾個問題。這些問題包括薄膜的鑄造，獲得均勻厚度的薄膜，和樣品的適當干燥。適當類型干燥機的選擇在干燥的最后步驟是必要的。一旦薄膜被干燥，切割，剝離，然后就可進行包裝了。薄膜可以被切成適當的大小和形狀。薄膜的常用的規(guī)格為3 × 2平方厘米和2 × 2平方厘米。所

6、選擇的包裝容器對于口腔溶膜同樣是一個重要的參數。包裝容器應該提供足夠的機械強度，以在運輸過程中保護薄膜和免受溫度和濕度等外部因素。這取決于薄膜的特性，可以選擇單一單元的容器和多單元的分配容器。在包裝進入第二層包裝容器之前檢查被包裝的薄膜4。熱熔擠壓。熱熔擠壓通常用于制備顆粒劑，緩釋片，和透粘膜和透皮給藥系統(tǒng)5。熱熔擠壓工藝最近在制藥行業(yè)獲得了知名度。在塑料行業(yè)知識的基礎上，配方設計師可將藥物，聚合物和增塑劑的組合擠壓成各種最后的形式的組合，以獲得預期的藥物釋放輪廓。用這種技術加工的薄膜涉及到將聚合物成為薄膜，是通過加熱工藝，而不是通過傳統(tǒng)的溶劑鑄造法4。熱熔擠壓成膜的優(yōu)點包括以下內容：?無需使

7、用溶劑或水?減少工藝步驟?活性藥物成分的壓縮性能不是重要的?對難溶性藥物有良好的分散機理?由于強烈的混合和攪拌，細顆粒更均勻地分散?與高剪切方法相比，耗費更少的能源?最小的產品浪費?可以按比例放大?操作參數良好的控制。在熱熔擠壓(HME)工藝中，活性藥物成分和其他輔料在干燥狀態(tài)下混合，加熱工藝被啟動，熔化了的料團被擠壓出擠壓機。這個工藝的優(yōu)點是徹底去除了溶劑。讓薄膜冷卻，然后切成所需的規(guī)格。在工藝中使用的高溫使其適用于耐高溫的藥物。對溫度敏感的藥物不能使用這一工藝。表1比較了生產口腔溶膜的溶劑鑄造和熱熔擠壓(HME)的方法。與熱熔擠壓(HME)相比，溶劑鑄造是一種含水的工藝，適用于不耐熱和耐熱

8、性的藥物，而熱熔擠壓(HME)是無水的，需要耐高溫的藥物。Repka等研究了馬來酸氯苯那敏(CPM)對用熱熔擠壓的HPC薄膜的影響5。據報道，馬來酸氯苯那敏(CPM)已顯示了作為一種有效的增塑劑的功能，從而在濃度依賴的方法中增加了百分比伸長率并降低了拉伸強度。馬來酸氯苯那敏(CPM)在通過允許薄膜在較低溫度下加工的熱熔薄膜的擠壓成形中也可作為加工助劑6。進行了熱熔擠壓(HME) 和含有7種聚合物添加劑的HPC薄膜對人體受體的表皮的體內生物黏附性能的評價7。用熱熔擠壓(HME)法制備了包含有和無增塑劑的添加劑的HPC薄膜。將carbomer(卡波姆971P NF，Lubrizol，俄亥俄州克里夫

9、蘭)和聚卡波非摻入HPC薄膜明顯增加了生物粘附性。據報道，易混合成分的熔融擠壓導致了非結晶的固溶的形成，而不能混合成分的擠壓導致了在結晶輔料中非結晶藥物的分散8。該工藝已在用單一步驟制備固體分散體中使用。擠壓機由兩個不同的部分構成。第一部分包括一個輸送系統(tǒng)，輸送材料并給予一定程度的分布式混合。第二部分，一個著色系統(tǒng)，形成所需要形狀的材料。該藥物載體混合物被填充在料斗中，并被運送，混合，然后由擠壓機融化。用模具使融化物形成所需要的形狀，如沖劑，顆粒，薄膜，或粉末，它可進一步加工成為常見的片劑或膠囊。氧氣和水分應完全消除，因為物質容易氧化和水解9。半固態(tài)鑄造。在半固態(tài)鑄造方法中，制備水溶性，成膜聚

10、合物的溶液。最后所得到的溶液被添加到不溶酸的聚合物中(如鄰苯二甲酸醋酸纖維素和醋酸丁酸纖維素)，這以前在銨或氫氧化鈉溶液中制備。添加適量的增塑劑獲得凝膠團，使用受控的熱源制備的凝膠團被壓鑄成薄膜或帶狀物。薄膜的厚度控制在0.015-0.05英寸。固體分散擠壓。固體分散這個詞是指在在惰性載體中一種或多種活性藥物成分在固體狀態(tài)在存在非結晶的親水性的聚合物情況下，使用像熱熔擠壓(HME)這樣的方法的分散。在固體分散擠壓中，不能混合的成分與藥物一起被擠壓，然后制備固體分散體。固體分散體通過模具的方法形成薄膜。這種藥物在適當的液體溶劑中溶解。該溶液被摻入多元醇(如聚乙烯乙二醇)的熔化物，在70下獲得。但

11、不除去液體溶劑。選擇的溶劑或溶解的藥物不會與聚乙烯乙二醇的熔化物混溶。在固體分散體中沉淀的藥物的多晶型可能受所使用的液體溶劑的影響9,10。軋制方法。在軋制的方法中，含有藥物的溶液或懸浮液在載體上軋制。溶劑主要是水及水和乙醇的混合液。薄膜在滾筒上干燥，然后被切成所需要的規(guī)格和形狀11。通過制備預混料和加入活性藥物成分生產薄膜。其后形成薄膜。預混料或母料中除了活性藥物成分外，含有成膜聚合物，極性溶劑和其他輔料，被添加到主批次料槽中。預定量的主批次被控制和并通過計量泵和控制閥輸送到混合器。所需量的藥物通過一個開口被添加到所期望混合器中。在活性藥物成分與主批量混合，提供均勻的基質后，用計量泵將基質輸

12、送到平底鍋中。使用計量輥控制薄膜的厚度。薄膜最終在基板上形成，并通過供應輥運走。 使用受控干燥的底部將濕的薄膜干燥，最好是在缺少外部氣流和對薄膜表面加熱的情況下進行。2口腔溶膜(ODF)的評價通過各種參數，如厚度，薄膜的力學性能，耐折度，試驗/藥物含量以及通過體外崩解，體外溶出度，表面形態(tài)，味道的研究進行口腔溶膜(ODF)的評估12,13。厚度。薄膜帶的厚度用在不同的部位以微米測量。這種測量對于確定薄膜的厚度的均勻性是必不可少的，因為這直接關系到薄膜帶中劑量的準確性。薄膜的力學性能。力學性能是拉伸強度，伸長率，彈性模量。拉伸強度。拉伸強度是應用于薄膜帶樣品斷裂點的最大應力。計算方法是在斷裂應用

13、的負載除以薄膜帶的截面積。伸長率。當施加壓力時，薄膜樣品伸長，這種壓力被稱為張力。張力基本上是由樣品原始大小除以的薄膜變形。隨著增塑劑含量的增加，觀察了薄膜的伸長。撕裂度。塑料薄膜的撕裂度是其對最終的抗斷裂的復雜功能。使用了51毫米/分鐘極低率的載荷。它是用來測量啟動撕裂的力。最大壓力或撕裂樣品需要的力(通常在接近撕裂開始時發(fā)現)被記錄作為牛頓的撕裂阻力。楊氏模量或彈性模量。楊氏模量或彈性模量是測量薄膜的剛度。其表示為應用應力的比率除以彈性變形區(qū)域中的應變：硬而脆的薄膜帶表現出較高的拉伸強度和具有較少伸長率的楊氏模量。耐折度。耐折度是通過在同一個部位薄膜的反復折疊，直到薄膜斷裂為止來測定。計算

14、沒有斷裂被折疊的薄膜次數，作為耐折度值。檢測/藥物含量。用任何標準藥典中對為特定的活性藥物成分敘述的任何標準含量測定方法檢測/測定藥物的含量。體外崩解。崩解時間給予薄膜崩解特點和溶解特性的標志。在這項研究中，作為對每片薄膜劑量所需的尺寸，被放在一個含10 mL蒸餾水的不銹鋼絲的網中。為薄膜，破裂所需的時間被稱為體外崩解時間。體外溶出度 使用在任何藥典中敘述的標準籃或攪拌裝置的修改進行體外溶出度的研究。因為傳統(tǒng)的攪拌裝置可能導致薄膜的浮動。溶出的介質將被選擇作為每個水槽的條件和活性藥物成分的最高劑量。表面形態(tài)學。使用環(huán)境掃描電子顯微鏡法進行口腔溶膜(ODF)表面形態(tài)學的研究。薄膜的均勻性和無毛孔

15、和擦痕表明口腔溶膜的優(yōu)良質量?？谖对u價。使用人類志愿者小組能夠進行口味評價的研究?？谇蝗苣?ODF)應具備患者可接受的所需的甜度和風味。體外方法使用用味覺傳感器，一種專門設計的儀器，為此目的使用改良的藥典方法進行藥物的釋放。為區(qū)分在掩味配方中甜味的水平，也已報告了使用電子舌測量的實驗。3臨床和監(jiān)管的要求為了表示對現有口服藥物產品的生物等效性，需要簡化的新藥申請。體外溶出度研究并考慮治療等效性。評價口腔崩解片和口腔溶膜之間的比較的生物等效性。與現有銷售的產品相比，如果口腔溶膜(ODF)顯示出不同目標的藥物代謝動力學特征，口腔溶膜(ODF)被認為是一種新的劑型。對于一種新劑型，必須進行新的臨床研究。一項新的臨床研究提供了對該產品三年的獨家銷售優(yōu)勢。如果一種分子與被