FDA 認(rèn)證 對原料藥合成路線長短的一些考慮

1、對原料藥合成路線長短的一些考慮審評四部 黃曉龍20070704近年來，隨著對原料藥生產(chǎn)廠實施GMP認(rèn)證以及法規(guī)對生產(chǎn)工藝與申報工藝一致性的要求，各方面對原料藥的生產(chǎn)與質(zhì)量要求越來越嚴(yán)。而另一方面，國內(nèi)各種小型化工廠或公司看準(zhǔn)時機紛紛生產(chǎn)一些與原料藥合成相關(guān)的中間體或原料藥粗品，銷售給原料藥生產(chǎn)廠。因此，部分原料藥生產(chǎn)廠為降低GMP管理與生產(chǎn)的成本，改用外購中間體甚至是原料藥粗品作為起始原料，縮短合成路線的事情時有發(fā)生。具體有以下一些情況：1）將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品；2）購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)

2、的中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；3）委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。對此類情況，究竟應(yīng)當(dāng)如何考慮？下面僅從技術(shù)的角度談幾點個人看法，以供有關(guān)各方在決策時參考。首先，我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到：對藥品質(zhì)量的管理與控制不能僅停留在對終產(chǎn)品的質(zhì)量檢測上，而需要對藥品的生產(chǎn)、流通等各環(huán)節(jié)進(jìn)行全程的監(jiān)管，才能有效地保證患者能用上質(zhì)量可控的藥品。這也是國內(nèi)外對藥品實行GMP、GSP等管理的主要原因。對于原料藥的管理也同樣如此，原料藥生產(chǎn)廠只有切實按照GMP的要求組織對原料藥的生產(chǎn)，才可能得到質(zhì)量穩(wěn)定可控的原料藥，這也是原料藥不同于一般化工產(chǎn)品的關(guān)鍵所在。其次，按照GM

3、P的要求生產(chǎn)出來的藥用中間體或粗品，其各方面（如生產(chǎn)環(huán)境、對有毒溶劑與試劑的使用、藥檢部門的有效監(jiān)管等）的要求與一般的化工產(chǎn)品有著本質(zhì)的區(qū)別，質(zhì)量也更有保證，不會摻雜對身體有害的雜質(zhì)。其三， 原料藥生產(chǎn)廠很難準(zhǔn)確了解外購的中間體或粗品的生產(chǎn)過程，對其中可能含有的工藝雜質(zhì)與殘留溶劑難以把握，這樣就導(dǎo)致在后續(xù)的工藝過程中很難采取針對性的措施加以純化，并在原料藥的質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行分析與控制，從而給藥品的安全性帶來隱患。并且這些中間體或粗品的生產(chǎn)廠在今后的生產(chǎn)過程中，很可能會對生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更，如不及時告知原料藥生產(chǎn)廠，則很難對此種變更可能對質(zhì)量的影響進(jìn)行及時有效的研究與控制，從而影響原料藥的質(zhì)量

4、。其四，從合成工藝本身來說，每一步化學(xué)反應(yīng)結(jié)束后，一般會根據(jù)反應(yīng)的實際情況，對反應(yīng)產(chǎn)物作針對性的分離純化，然后再進(jìn)行下一步反應(yīng)。如果外購的中間體或粗品并不是嚴(yán)格按照藥品GMP的要求進(jìn)行生產(chǎn)與質(zhì)量控制，要想在后續(xù)短短的幾步工藝中對所有的雜質(zhì)進(jìn)行純化是很困難的，更何況對雜質(zhì)的概況一無所知時就更是如此。最后，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各雜質(zhì)（包括有機、無機雜質(zhì)與溶劑殘留量等）檢查項都是根據(jù)具體的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量研究結(jié)果確定的，如果外購中間體或粗品的生產(chǎn)工藝發(fā)生了改變，而原料藥廠又不能及時準(zhǔn)確地獲知有關(guān)信息的話，現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就很可能檢測不出新引入的工藝雜質(zhì)。正是基于以上一些考慮，國外藥政管理當(dāng)局在審評原料藥的

5、制備工藝資料時，均對其合成路線的長短有所要求。例如，F(xiàn)DA要求合成原料藥的反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為三步。歐盟要求至少有一步化學(xué)反應(yīng)（不包括成鹽或精制）是在申報的企業(yè)生產(chǎn)，并且要在起始原料中確定一個關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。一般而言，合成原料藥的制備工藝應(yīng)該從該藥品的主結(jié)構(gòu)開始形成之前的原料開始申報。因此，建議我國的原料藥申報企業(yè)在確定申報合成路線的長短時應(yīng)首先考慮對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。盡量使用工藝成熟、質(zhì)量有保證的起始原料。并在本企業(yè)進(jìn)行三步以上的化學(xué)反應(yīng)，以保證有足夠的工藝步驟針對性地對雜質(zhì)進(jìn)行分離、純化。對外購的起始原料和中間體，應(yīng)在詳細(xì)了解其制備工藝的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，對工藝涉及的有關(guān)物質(zhì)及殘留溶劑做必要的控制，結(jié)合后續(xù)工藝要求制定可行的外購起始原料和中間體的質(zhì)量要求。另外，為保證外購起始原料和中間體的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量的穩(wěn)定，應(yīng)與外購起始原料和中間體的生產(chǎn)廠建立可靠的信息共享機制，