急性胰腺炎發(fā)病機制的研究進(jìn)展

1、急性胰腺炎發(fā)病機制的研究進(jìn)展         08-12-20 09:17:00     作者：盛曉赟    編輯：studa20【摘要】  急性胰腺炎( acute pancreatitis,AP)一直是基礎(chǔ)與臨床研究的熱點與難點,其發(fā)病機制至今尚未完全闡明。隨著研究的不斷深入,除了傳統(tǒng)的“胰酶自身消化”學(xué)說外,白細(xì)胞過度激活炎性因子級聯(lián)瀑布效應(yīng)、胰腺微循環(huán)障礙、細(xì)胞凋亡學(xué)說、腸道細(xì)菌易位學(xué)說、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載學(xué)說等多種理論

2、豐富了人們對AP發(fā)病機制的認(rèn)識。特就AP發(fā)病機制的研究進(jìn)展做一綜述。 【關(guān)鍵詞】  急性胰腺炎 發(fā)病機制 進(jìn)展    急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰酶提前在胰管或腺泡內(nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化所致的急性化學(xué)性炎癥,這是AP發(fā)病機制研究中占據(jù)主導(dǎo)地位的理論,但近年來的臨床實踐及研究表明,AP的發(fā)病機制是一個復(fù)雜的、綜合的病理生理過程。盡管AP的發(fā)病機制至今尚未完全闡明,但在國內(nèi)外專家的共同努力下,近年的研究進(jìn)展很快,提出了許多新學(xué)說,對認(rèn)識該疾病的發(fā)展及指導(dǎo)臨床治療、降低病死率起著重要的作用。  &#

3、160; 1  胰腺自身消化學(xué)說    1.1  胰管梗阻與膽汁反流    膽石嵌頓于膽總管下端或胰膽管共同通道引起膽汁反流,激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡損傷是長年以來傳統(tǒng)的觀點,但對于一些原因不明的急性胰腺炎和膽管、胰管分別開口于十二指腸者,還不能圓滿解釋。有報道這類患者中約90 %有一過性小結(jié)石的嵌頓,而動物實驗證實在分別結(jié)扎膽管和胰管后也可引起急性胰腺炎,然而并無膽汁反流,這說明胰管梗阻同樣是一重要的致病因素1。另外,Oddi括約肌有調(diào)節(jié)十二指腸的膽汁流量,以防止十二指腸內(nèi)容物反流入膽、胰管的功能。Oddi括約肌

4、功能障礙( sphincter of Oddi dysfunction, SOD)指Oddi括約肌運動異常導(dǎo)致膽汁、胰液排出受阻,部分AP患者是由SOD引起的2。    1.2  酒精    酒精對胰腺腺泡和Oddi括約肌有如下作用:（1）它刺激胃泌素泌酸,又通過膽堿途徑刺激胰液分泌,同時又可引起Oddi括約肌痙攣、十二指腸乳頭水腫,二者聯(lián)合可引起胰腺炎;（2）長期酒癖者常有胰液內(nèi)蛋白質(zhì)含量增高,易沉淀形成蛋白栓子阻塞胰小管,使胰液排除受阻；（3）酒精還增加腺泡細(xì)胞對縮膽囊素刺激的細(xì)胞內(nèi)酶原顆粒對蛋白質(zhì)的分解3,在縮膽囊素和

5、酒精的聯(lián)合刺激下更易引起急性胰腺炎。   2  白細(xì)胞過度激活炎性因子級聯(lián)瀑布效應(yīng)    胰管梗阻、膽汁逆流、酒精或SOD等病因引起的胰腺炎,其發(fā)病過程中都有中性粒細(xì)胞的過度激活,使中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì),包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)、氧自由基、活化核因子-kappa B(NF|B)、血小板活化因子、前列腺素、白細(xì)胞三烯、一氧化氮、血栓素等。這些炎癥介質(zhì)可以使胰腺血管通透性增高和微循環(huán)障礙,導(dǎo)致胰腺炎癥、壞死,產(chǎn)生大量內(nèi)毒素。內(nèi)毒素再次激活巨

6、噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì),并隨之產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子如TNF|、IL|1、IL|6及IL|8等,引起細(xì)胞黏附分子上調(diào)和白細(xì)胞活化以及許多其他遞質(zhì)爆發(fā)等一系列連鎖和放大反應(yīng),這種不可逆的促炎癥遞質(zhì)刺激物大量釋放以及效應(yīng)細(xì)胞的活化即為白細(xì)胞過度激活炎性因子級聯(lián)瀑布效應(yīng),此過程最終導(dǎo)致重癥患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS) 4-8。有研究發(fā)現(xiàn),與AP關(guān)系較密切的TNF|、IL|1、IL|6及IL|8等

7、細(xì)胞因子的基因啟動子上都有NF|B的結(jié)合位點,所以其表達(dá)在基因水平上受到NF|B的調(diào)控。NF|B能與多種細(xì)胞因子、黏附分子基因啟動子部位的位點發(fā)生結(jié)合,增強這些基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)9,導(dǎo)致TNF、IL|1、IL|6、IL|8、ICAM|1(細(xì)胞間黏附分子-1)和P|selectin(-選擇素)等過度表達(dá)。因此NF|B在AP發(fā)病中的作用日益引起人們的關(guān)注。國外研究發(fā)現(xiàn)NF|B的早期激活可能通過“扳機樣作用”觸發(fā)炎癥遞質(zhì)的“瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)”，使得AP炎癥不斷擴(kuò)散、惡化10-12。    3  胰腺微循環(huán)障礙    作為AP的啟動、持

8、續(xù)損害的因素,胰腺微循環(huán)障礙的作用近年來已越來越受到重視。胰腺的解剖學(xué)特點決定了胰腺易發(fā)生缺血和壞死：胰腺小葉多由獨支小葉內(nèi)動脈供給血液,其管徑為3050 m,管壁有完整的平滑肌,小葉內(nèi)動脈進(jìn)入胰腺小葉后呈樹枝樣分支,相鄰小葉內(nèi)動脈之間及其分支之間無吻合存在,屬終末動脈,所以胰腺小葉易因小葉內(nèi)動脈的痙攣、栓塞或壓迫而造成所支配區(qū)域的缺血、壞死,這可能是AP發(fā)病的始動因子。另一方面,有報道認(rèn)為胰腺血流量的變化僅是AP的一種后繼表現(xiàn),胰酶釋放和活化可能伴隨著某些激肽和其他毒性物質(zhì)的釋放,它們破壞了微血管功能和凝血機制,減少胰腺血供,導(dǎo)致胰腺組織出血和其他組織器官出血及血栓形成13。尚有資料報道,胰

9、腺血流量變化及全身血流動力學(xué)改變是AP時心輸出量變化和低血容量所致。因此胰腺微循環(huán)因素在AP發(fā)生和發(fā)展中所起的作用及其確切機制仍需進(jìn)一步深入研究。    4  腸道細(xì)菌易位學(xué)說    近年來研究表明腸道細(xì)菌易位是AP感染的主要原因,而腸道屏障的破壞是細(xì)菌易位的前提。正常情況下腸道含500余種常駐細(xì)菌,由于受到腸道屏障的阻隔,它們難以突破黏膜移位到腸外組織。腸黏膜缺血、缺氧或缺血再灌注損傷是介導(dǎo)腸黏膜屏障損傷的重要機制。小腸絨毛的營養(yǎng)血管呈發(fā)卡狀,頂部營養(yǎng)較差,小血管從母支呈直角分出而血流呈“跳躍現(xiàn)象”,使氧容量下降。一旦微循環(huán)得到改善,導(dǎo)致腸黏膜的缺血再灌注,氧自由基和蛋白酶類的釋放增加血管的通透性,造成組織水腫,腸黏膜通透性增高,屏障功能減弱。目前腸道細(xì)菌易位的發(fā)生途徑尚未完全清楚,現(xiàn)認(rèn)為有以下幾種途徑:（1）通過血液循環(huán)至其他組織；（2）通過淋巴系統(tǒng)到淋巴結(jié),再到其他組織；（3