制粒技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)

1、制粒必讀(詳細(xì)的制粒技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)) 一、制粒技術(shù)概念制粒(granulation)技術(shù)：是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料加工制成一定形狀與大小的 粒狀物的技術(shù)。制粒的目的：改善流動(dòng)性，便于分裝、壓片；防止各成分因粒度密度差異岀現(xiàn)離析現(xiàn)象； 防止粉塵飛揚(yáng)及器壁上的粘附；調(diào)整堆密度，改善溶解性能；改善片劑生產(chǎn)中壓力傳遞的均勻性；便于服用，方便攜帶，提高商品價(jià)值。制粒方法：濕法制粒、干法制粒、一步制粒、噴霧制粒，其中濕法制粒應(yīng)用最多 制粒技術(shù)的應(yīng)用：在固體制劑，特別在顆粒劑、片劑中應(yīng)用最為廣泛。二、制粒方法(一) 、濕法制粒濕法制粒：在藥物粉末中加入粘合劑或潤(rùn)濕劑先制成軟材，過(guò)篩而制成濕顆粒， 濕

2、顆粒干燥后再經(jīng)過(guò)整粒而得。濕法制成的顆粒具用表面改性較好、外形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。濕法制粒機(jī)理：首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤(rùn)濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著力， 然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過(guò)程。1、制軟材：將按處方稱量好的原輔料細(xì)粉混勻，加入適量的潤(rùn)濕劑或粘合劑混勻即成軟材。 制軟材應(yīng)注意的問題(1 )粘合劑的種類與用量要根據(jù)物料的性質(zhì)而定；(2 )加入粘合劑的濃度與攪拌時(shí)間，要根據(jù)不同品種靈活掌握；(3 )軟材質(zhì)量。由于原輔料的差異，很

3、難定岀統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握，用手捏緊能成團(tuán)塊， 手指輕壓又能散裂得開。(4 )濕攪時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)顆粒的軟材有很大關(guān)系，濕混合時(shí)間越長(zhǎng)，則粘性越大，制成的顆粒就 越硬。2、 制濕顆粒：使軟材通過(guò)篩網(wǎng)而成顆粒。顆粒由篩孔落下如成長(zhǎng)條狀時(shí)，表明軟材過(guò)濕，濕 合劑或潤(rùn)濕劑過(guò)多。相反若軟材通過(guò)篩孔后呈粉狀，表明軟材過(guò)干，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。常用設(shè)備：搖擺式顆粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)篩網(wǎng)：有尼龍絲、鍍鋅鐵絲、不銹鋼、板塊四種篩網(wǎng)。3、濕顆粒干燥：過(guò)篩制得的濕顆粒應(yīng)立即干燥，以免結(jié)塊或受壓變形(可采用不銹鋼盤將制好 的濕顆粒攤開放置并不時(shí)翻動(dòng)以解決濕顆粒存放結(jié)塊及變形問題)。干燥溫度：由原料必性質(zhì)而定，一般為 50-

4、60 C; 些對(duì)濕、熱穩(wěn)定的藥物，干燥溫度可適當(dāng)增 咼至U 80-100 Co干燥程度：通過(guò)測(cè)定含水量進(jìn)行控制。顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過(guò)2% ;片劑顆粒根據(jù)每一個(gè)具體品種的不同而保留適當(dāng)?shù)乃?，一般?%左右。干燥設(shè)備：常用的有箱式(如烘房、烘箱)干燥、沸騰干燥、微波干燥或遠(yuǎn)紅外干燥等加熱干燥 設(shè)備。4、整粒：濕顆粒干燥后需過(guò)篩整粒以將結(jié)成塊的粒破碎開，以達(dá)到顆粒劑的粒度要求或片劑的 壓片要求。（1）顆粒劑：可用比制濕顆粒所用篩網(wǎng)目數(shù)小且在10 目（ 1號(hào)篩）以內(nèi)的篩網(wǎng)，把不能通過(guò)篩孔的部分進(jìn)行適當(dāng)解碎，然后再按照粒度要求， 按粒度規(guī)格的下限， 過(guò)60目或80目（5號(hào)篩），進(jìn)行分級(jí)，取1

5、0-80目之間的顆粒；（2 ）片劑：顆?？捎帽戎茲耦w粒所用篩網(wǎng)目數(shù)大的篩網(wǎng)。5、空白顆粒法：對(duì)濕、熱不穩(wěn)定而劑量又較小的藥物，可將輔粒以及其它對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆?；旌暇鶆?。將僅用輔粒制成干顆粒，再將藥物與顆粒混合后（壓片或分裝）的方法稱為空白顆粒法。（二）、一步制粒一步制粒：將原輔料混合，噴加粘合劑攪拌，使粘合劑呈霧狀與原輔料相遇使之成粒，同時(shí)進(jìn)行干燥等操作步驟連在一起在一臺(tái)設(shè)備中完成故稱一步制粒法，又稱流化噴霧制粒。特點(diǎn)：在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、干燥，還可包衣，操作簡(jiǎn)單、節(jié)約時(shí)間、勞動(dòng)強(qiáng)度低，制 得的顆粒粒密度小、粒度均勻，流動(dòng)性、壓縮成形

6、性好，但顆粒強(qiáng)度小。（三）、噴霧制粒法噴霧制粒：將原、輔料與粘合劑混合，不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液，再用泵通過(guò)高壓噴霧器噴霧于干燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球形干燥細(xì)顆粒的方法。特點(diǎn)：由液體直接得到固體粉狀顆粒，霧滴比表面積大，熱風(fēng)溫度高，干燥速度非?？?，物粒的 受熱時(shí)間極短，干燥物料的溫度相對(duì)較低，適合于熱敏性物料的處理。缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用高、能量消耗大、操作費(fèi)用高。近年來(lái)在抗生素粉針的生產(chǎn)、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的干燥中都利用了噴霧干燥制粒技術(shù)。（四）、干法制粒干法制粒：將藥物粉末（必要時(shí)加入稀釋劑等）混勻后，用適宜的設(shè)備直接

7、壓成塊，再破碎成所 需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力?？煞譃橹貕悍ê蜐L壓法。重壓法：又稱大片法，系將固體粉末先在重型壓片機(jī)上壓成直徑為20-25mm的胚片，再破碎成所需大小的顆粒。滾壓法：系利用滾壓機(jī)將藥物粉末滾壓成片狀物，通過(guò)顆粒機(jī)破碎成一定大小的顆粒。干法制粒特點(diǎn)：常用于熱敏性物料、遇水不穩(wěn)定的藥物及壓縮易成形的藥物，方法簡(jiǎn)單、省工省時(shí)。但應(yīng)注意壓縮可能引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等。（五）、中藥制顆粒中藥制顆粒：一般多用濕法制粒1、 藥材細(xì)粉制粒：當(dāng)配方的劑量不大時(shí)，可將藥材磨成100目以上的細(xì)粉末，加入適宜的潤(rùn)濕 劑或粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒。2、藥材稠浸膏與藥材細(xì)粉末

8、混合制粒：將部分藥材制成稠浸膏，另一部分藥材磨成細(xì)粉末，兩者混合制成軟材，過(guò)篩制粒并干燥。本法可用藥材的稠膏代替粘合劑，有利于減少片積體積，應(yīng)用較多。如僅用稠膏為粘合劑時(shí)其粘結(jié)力不足時(shí)，可加入其它粘合劑。3、干浸膏制粒：將配方中的藥材（除含揮發(fā)性成分的藥材外）均經(jīng)提取并制成干浸膏。將干浸膏碾碎成顆粒；或?qū)⒏山嗄コ杉?xì)粉末后再加入適宜的潤(rùn)濕劑（如適宜濃度的乙醇）制成軟材后，制成顆粒。三、影響濕法制粒的因素1、原輔料性質(zhì)（1 ）粉末細(xì)、質(zhì)地疏松，干燥及粘性較差，在水中溶解度?。贿x用粘性較強(qiáng)的粘合劑，且粘合劑的用量要多些。（2 ）在水中溶解度大，原輔料本身粘性較強(qiáng)；選用潤(rùn)濕劑或粘性較小的粘合劑，且粘

9、合劑的用 量相對(duì)要少些。（3 ）對(duì)濕敏感，易水解；不能選用水作為粘合劑的溶劑，選用無(wú)水乙醇或其它有機(jī)溶媒作粘合 劑的溶劑。（4 ）對(duì)熱敏感，易分解；盡量不選用水作為粘合劑的溶劑，選用一定溶度的乙醇作粘合劑的溶 劑，以減少顆粒干燥的時(shí)間和降低干燥溫度。（5 ）對(duì)濕、熱穩(wěn)定；選用成本較低的水作為粘合劑的溶劑。2、潤(rùn)濕劑和粘合劑潤(rùn)濕劑（moistening agents ）:使物料潤(rùn)濕以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的粘性以利于制成顆粒的液體。潤(rùn)濕劑本身無(wú)粘性或粘性不強(qiáng)，但可潤(rùn)濕物料并誘發(fā)物料本身的粘性，使之能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。如：蒸餾水、乙醇。粘合劑（adhesives）:能使無(wú)粘性或粘性較小的物料聚集粘結(jié)成顆

10、?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮（PVP）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲纖維素鈉（CMC-Na）、糖漿等。（1 ）種類蒸餾水：水本身無(wú)粘性，當(dāng)物料中含有遇水能產(chǎn)生粘性的成分時(shí)，用蒸餾水潤(rùn)濕即可誘發(fā)其粘性而制成適宜的顆粒。但用水作潤(rùn)濕劑時(shí)，由于物料往往對(duì)水的吸收較快，較易發(fā)生濕潤(rùn)不均勻的現(xiàn)象，且干燥溫度較高，故不耐熱、遇水易變質(zhì)或易溶于水的藥物不宜采用。最好采用低濃度的淀粉或乙醇代替，以克服上述不足。 乙醇：凡藥物本身有粘性，但遇水能引起變質(zhì)或潤(rùn)濕后粘性過(guò)強(qiáng)以致制粒困難，濕度不均、使干燥困難或制成的顆粒干后變硬，以及其壓制的片劑不易崩解等，可選用適宜濃度的乙醇作潤(rùn)濕劑。乙醇濃

11、度視藥物的性質(zhì)和環(huán)境溫度而定，一般為30%-70%或更濃。且隨著乙醇濃度的增大，濕潤(rùn)后所產(chǎn)生的粘性降低，從一定程度上說(shuō)，乙醇是一種分散劑，降低顆粒之間的粘性，使粘性過(guò)強(qiáng)的物料容易成粒。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤(rùn)劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)粘性的團(tuán)塊。 聚維酮（PVP）:白色或乳白色粉末，無(wú)毒，熔點(diǎn)較高，對(duì)熱穩(wěn)定（150 C變色），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體，為良好的粘合劑。? PVP有不同規(guī)格型號(hào)，常用PVPK30作粘合劑。? PVP水溶液、醇溶液或固體粉末都可應(yīng)用。? PVP干粉還可用作直接壓片的干燥粘合劑。? PVP3%-15% （常用35% ）的乙醇溶液常用

12、于對(duì)水敏感的藥物制粒，制成的顆?？蓧盒院谩？捎糜谀切┛蓧盒院懿畹乃幬?，但應(yīng)注意：這些粘合劑粘性很大，制成的片劑較硬，稍稍過(guò)量就會(huì)造成片劑的崩解超限。? PVP也是咀嚼片的優(yōu)良粘合劑。? PVPK30在阿奇霉素顆粒劑中用作制粒的粘合劑，其濃度為5%。 羥丙甲纖維素（hydroxypropylmethyl cellulose,HPMC ）為白色粉末，無(wú)臭無(wú)味，對(duì)光、熱、濕均有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，是一種最為常用的薄膜衣材料，能溶 于水及部分極性有機(jī)溶劑，在冷水中能溶脹形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%80% 的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。?制備HPMC水溶液時(shí)，最好先將 HPMC加入

13、到總體積1/51/3 的熱水（80 °C90 C）中， 充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。?HPMC作為粘合劑，常用濃度為 2%-5%。?HPMC作為粘合劑的特點(diǎn)是崩解迅速、溶岀速率快。糖漿：蔗糖的水溶液，其粘性較強(qiáng)，適用-于質(zhì)地疏松、彈性較強(qiáng)的植物性藥物及質(zhì)地疏松和易失結(jié)晶水的化學(xué)藥物，常用其50%-70% （g/g ）的水溶液。?當(dāng)蔗糖濃度高達(dá) 70%（g/g ）時(shí)，在室溫時(shí)已是過(guò)飽和溶液，只能在熱時(shí)使用，否則易析岀結(jié)晶。?強(qiáng)酸或強(qiáng)堿性藥物能引起蔗糖的轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生引濕性，不利于壓片，故制顆粒時(shí)不宜采用。?糖粉為干燥粘合劑。?蔗糖有一定的吸濕性，其吸濕性與純

14、度有關(guān)，純度差的吸濕性更強(qiáng)。?有時(shí)與淀粉漿合用以增強(qiáng)粘合力，有時(shí)也用蔗糖粉末與原料混合后再加水潤(rùn)濕制粒。 羧甲纖維素鈉（carboxymethycellulose sodium CMC-Na）?是纖維素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有機(jī)溶媒；溶于水時(shí)，最初粒子表面膨化，然 后水分慢慢地浸透到內(nèi)部而成為透明的溶液，但需要的時(shí)間較長(zhǎng)， 最好在初步膨化和溶脹后加熱至60 °C 70 C,可大大加快其溶解過(guò)程。?常用濃度為 1%-2%。?在藥劑中應(yīng)用最多的是取代度等于0.7的產(chǎn)品，可溶于 60%的乙醇液。 淀粉漿：俗稱淀粉糊，適合作對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物的粘合劑，一般濃度為5%-30% ，10

15、%為最常用。制法有兩種：沖漿法、煮漿法。?沖漿法：系將淀粉先加少量（1-1.5倍）冷水，攪拌，再?zèng)_入全量的沸水，不斷攪拌至成半透明 糊狀。此法操作方便，適于大量生產(chǎn)。?煮漿法：向淀粉中徐徐加入全量冷水?dāng)噭蚝蠹訜岵⒉粩鄶嚢柚梁隣罴吹?。此法不宜用直火加熱，以免底部焦化混入黑點(diǎn)影響外觀。此法在生產(chǎn)中已少用。?淀粉漿能均勻地潤(rùn)濕物料，不易岀現(xiàn)局部過(guò)濕的現(xiàn)象，且有良好的粘合作用，是應(yīng)用較廣泛的 粘合劑。?玉米淀粉完全糊化”（糊化是指淀粉受熱后形成均勻糊狀物的現(xiàn)象）的溫度是77 C。 膠漿：常用10%-20%的明膠溶液和10%-25%的阿拉伯膠溶液等。適用于容易松散及不能用 淀粉漿制粒的藥物。 其他纖維素

16、衍生物?甲基纖維素（MC）:可溶于水，成為粘稠性較強(qiáng)的膠漿。但應(yīng)注意：當(dāng)蔗糖或電解質(zhì)達(dá)一定濃 度時(shí)本品會(huì)析岀沉淀。?乙基纖維素（EC）：溶于乙醇中，主要用作緩釋制劑的粘合劑，常用的濃度為2%-10%?？捎闷湟掖既芤鹤鳛閷?duì)水敏感的藥物的粘合劑，但應(yīng)注意本品的粘性較強(qiáng)且在胃腸液中不溶解，會(huì)對(duì)片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前，常用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。?羧丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose HPC）是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%77.5%（含7%19% 的為低取代羥丙基纖維素L-HPC，常作崩解劑）。白色粉末，易溶于冷水，加熱至50 C發(fā)生

17、膠化或溶脹現(xiàn)象；可溶于甲醇、乙醇、異丙醇和丙二醇中。本品可作濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。（2 ）粘合劑的選擇與哪些因素有關(guān) 與原輔料本身的性質(zhì)有關(guān)：如原料粉末細(xì)，質(zhì)地疏松，在水中溶解度小，原料本身粘性差，粘 合劑的用量要多些。反之，用量少些。 對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，考慮粘合劑及粘合劑的溶媒。選用無(wú)水、干燥溫度低的粘合劑及其溶媒。 與混合時(shí)間有關(guān)：在制軟材時(shí)混合時(shí)間起長(zhǎng)，軟材的粘性起大，制出的顆粒起硬。 與粘合劑濃度有關(guān)：在其它工藝條件不變的情況下，粘合劑濃度越大制岀的顆粒越硬。 當(dāng)輔料在處方中的用量占80%以上時(shí)，在不影響主藥性質(zhì)的前提下，應(yīng)重點(diǎn)考慮輔料的特性來(lái)選用粘合劑。如

18、用蔗糖作輔料，其用量達(dá)到80%以上時(shí)，就要考慮到 蔗糖遇水粘性變較強(qiáng)”的特性，選用非水溶媒來(lái)溶解粘合劑（只溶于水不溶于有機(jī)溶媒的粘合劑就不適用） ，降低顆 粒之間的粘性，相對(duì)增強(qiáng)顆粒內(nèi)部人的粘性。舉例：阿奇霉素顆粒劑：處方中蔗糖的比例超過(guò) 8 0% ，用 95% 乙醇配制 5%PVPK30 作粘合劑制粒時(shí)的成粒性比用20% 乙醇配制 5%PVPK30 作粘合劑制粒時(shí)的效果好，前者一次性成粒可達(dá) 90% ，后者一次性成粒只有 50% 。 同一粘合劑，選用不同溶媒時(shí)其粘性和制粒效果不一樣。 對(duì)于粘性過(guò)強(qiáng)的物料， 可采用 “先加乙醇潤(rùn)濕分散、 再加粘合劑 ”的方法使制粒時(shí)成粒效果更好。 如：在再林顆

19、粒劑、阿奇霉素顆粒中就采用此方法，效果較好。 根據(jù)原輔料性質(zhì)，可采用兩種粘合劑制粒。如：在再林顆粒劑中采用先加乙醇潤(rùn)濕分散、再加 CMC-Na 粘合劑、最后加糖漿 ”進(jìn)行制粒。3、制粒攪切時(shí)間：制軟材時(shí)攪切時(shí)間應(yīng)適度掌握， 一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握， 用手捏緊能成團(tuán)塊而不粘手， 手指輕壓又能散 裂得開。攪切時(shí)間長(zhǎng)，粘性過(guò)強(qiáng)，制粒困難； 攪切時(shí)間短，粘性不強(qiáng)，成粒性不好。4 、篩網(wǎng)（1 ） 尼龍絲篩網(wǎng)： 不影響藥物的穩(wěn)定性、 有彈性， 適用于 “濕而不太粘但成粒好 ”的軟材制顆粒。 當(dāng)軟材較粘時(shí)，過(guò)篩慢，軟材經(jīng)反復(fù)搓、拌，制成的顆粒的硬度較大，尼龍篩網(wǎng)易斷。（2 ）鍍鋅鐵絲篩網(wǎng)：可用于較粘的軟材制顆粒，但

20、易有金屬屑（斷的鐵絲）帶入顆粒，還可能 影響某些藥物的穩(wěn)定性?？稍谠O(shè)備的關(guān)鍵位置加裝磁鐵吸附斷的鐵絲，效果也不錯(cuò)。（3 ）不銹鋼篩網(wǎng)：質(zhì)量好的純的不銹鋼篩網(wǎng)制粒效果較好，但易有斷的不銹鋼絲帶入顆粒，且 不能用磁鐵吸附。（4 ）板塊篩網(wǎng)：可解決有金屬屑帶入顆粒的問題，但價(jià)格貴、制顆速度慢。 采用搖擺式顆粒機(jī)制濕顆粒時(shí)，篩網(wǎng)安裝的松緊程度對(duì)顆粒質(zhì)量有什么影響？ 如果制粒時(shí)篩網(wǎng)安裝的比較松， 滾筒往復(fù)轉(zhuǎn)動(dòng)攪拌揉動(dòng)時(shí)， 可增加軟材的粘性、 制得的濕顆粒粗 而緊。反之，制得的顆粒細(xì)而松。所以在生產(chǎn)中安裝篩網(wǎng)的松緊要適度。5 、干燥及干燥設(shè)備干燥是通過(guò)氣化，使?jié)裎锪现兴莩サ倪^(guò)程。（1 ）濕顆粒的干燥過(guò)程：系指水份從濕物料內(nèi)部借擴(kuò)散作用達(dá)到表面，使物料表面受熱氣化、 蒸發(fā)。表面水份蒸發(fā)后，內(nèi)部水份通過(guò)顆粒內(nèi)部的濕度差向表面擴(kuò)散，繼續(xù)在表面蒸發(fā)，以達(dá)到干燥的目的。（2）濕顆粒在干燥過(guò)程中應(yīng)注意的問題A、濕顆粒應(yīng)盡快干燥，否則，易造成濕顆粒變形，結(jié)塊或變質(zhì)。B、以稀醇制粒并易水解的藥物，更應(yīng)盡快干燥。因放久后醇揮發(fā)、水份相應(yīng)增高，使藥物水解 加速。C、嚴(yán)格控制顆粒的干燥速度。干燥速度取決于外界條件及顆粒內(nèi)部液體向表面擴(kuò)散的難易。夕卜 界條件有空氣的濕度、溫度