淺談藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理

1、淺談藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理隨著社會的飛速發(fā)展，人們生活水平逐漸提高，越來越多錯誤的生活方式給人們的健康帶來巨大的危害，對于健康而言，我們應該從保健開始，對于疾病我們應該從預防開始。沒病沒災自然是最好，但是人總會生病，生病之后要做的便是及時到醫(yī)院就診，及時對癥下藥。所以藥品很重要，藥品的質(zhì)量更為重要。藥品質(zhì)量的好壞，直接關系到人們的身體健康和生命安全。因此，藥品作為特殊商品對自身質(zhì)量就有特殊的要求，概括說藥品質(zhì)量既要安全有效，又要均一穩(wěn)定。人們生活水平不斷提高，對藥品安全的訴求已經(jīng)上升至健康權的高度。國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA針對藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理也制定了一些管理標準。然而，近年來不斷發(fā)生的藥品

2、安全事故以及虛假藥品等問題，特別是自09年以來相繼發(fā)生的齊二藥假藥案件、欣弗不良事件、白袋子明膠事件等，使人民群眾對用藥安全的需求與藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展之間的矛盾日益凸現(xiàn)，也使醫(yī)藥行業(yè)的社會關注程度空前提高，藥品監(jiān)督部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)面臨空前壓力。要保障人民群眾的用藥安全，首先要保證藥品質(zhì)量，作為藥品生產(chǎn)企業(yè)如何才能保證藥品質(zhì)量呢？眾所周知, 產(chǎn)品質(zhì)量是企業(yè)生產(chǎn)活動成果，產(chǎn)品質(zhì)量形成于生產(chǎn)過程1。所以，企業(yè)應當是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責任人，藥品生產(chǎn)企業(yè)也不例外。要保證藥品質(zhì)量，藥品生產(chǎn)企業(yè)就必須加強自身的管理。一、應增強質(zhì)量意識和責任意識要保證藥品質(zhì)量，首先應增強質(zhì)量意識，因為質(zhì)量是企業(yè)的生命，是企業(yè)文化的

3、載體，是企業(yè)生存發(fā)展的基石。保證藥品質(zhì)量既是藥品生產(chǎn)企業(yè)生存和發(fā)展的自覺要求，也是藥品管理法、產(chǎn)品質(zhì)量法等法律法規(guī)對企業(yè)的強制要求。因此，作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，要想在市場競爭中生存和發(fā)展，就必須狠抓產(chǎn)品質(zhì)量，質(zhì)量過硬的產(chǎn)品是企業(yè)在商戰(zhàn)中出奇制勝的利器，企業(yè)在市場競爭中才能處于優(yōu)勢。實踐證明許多國內(nèi)大企業(yè)就是從狠抓產(chǎn)品質(zhì)量才逐步走向成功的，比方青島海爾，就是從張瑞敏帶頭砸碎本公司不合格產(chǎn)品開始拉開嚴格質(zhì)量管理的序幕，使海爾成為今天知名國際品牌。藥品生產(chǎn)企業(yè)應明確對企業(yè)自身和社會所承擔的責任，只有責任意識提高了，藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營才不會迷失方向。為了更好地搞好藥品質(zhì)量工作，藥品生產(chǎn)企業(yè)還應建立各級

4、人員的質(zhì)量責任制，明確各級人員的質(zhì)量責任，定期召開三級質(zhì)量分析會，對已出現(xiàn)的質(zhì)量問題要及時總結，找出問題存在的根本原因，制訂針對性解決方案,在實施后觀察效果；在沒有找出問題的根本原因之前，不進行生產(chǎn)，確保生產(chǎn)出來的產(chǎn)品無任何潛在的質(zhì)量隱患。即使在生產(chǎn)過程中沒有出現(xiàn)質(zhì)量問題，也要及時總結，檢查既定生產(chǎn)工藝是否需要改良和提高，對現(xiàn)有的各項管理工作進行充實和完善，到達精益求精的根本目的2。二、加強對生產(chǎn)過程的監(jiān)督和控制作為藥品生產(chǎn)企業(yè), 應當充分理解藥品質(zhì)量是設計、生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的深刻內(nèi)涵。質(zhì)量管理活動必須貫穿于整個生產(chǎn)過程, 以得到符合既定質(zhì)量標準的產(chǎn)品。藥品生產(chǎn)是一個復雜的過程，從原

5、料的進廠到藥品生產(chǎn)出來并檢驗合格放行，涉及到許多工序和環(huán)節(jié)，在每一個環(huán)節(jié)都必須把好質(zhì)量關，才能最終保證產(chǎn)品質(zhì)量；任何一個環(huán)節(jié)的疏忽，都有可能導致藥品質(zhì)量的不合格。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)應當根據(jù)自身產(chǎn)品的特點制訂合理的產(chǎn)品工藝，并結合設備特點制訂相應的崗位標準操作規(guī)程，明確生產(chǎn)流程和重點工序質(zhì)量監(jiān)控點，分工明確，管理科學，特別通過對生產(chǎn)過程的監(jiān)督和控制來保證產(chǎn)品的質(zhì)量，嚴格堅持三不原則通過全員參與和有效的預防來減少生產(chǎn)過程中過失和污染，從而減少質(zhì)量事故的發(fā)生3。三、健全質(zhì)量管理方面的相關制度藥品生產(chǎn)企業(yè)要想搞好質(zhì)量工作，還應制訂和執(zhí)行質(zhì)量管理的各項制度，因為制度是為保證和提高藥品質(zhì)量提供基本保證。質(zhì)

6、量管理制度主要包括以下幾個方面：工藝衛(wèi)生管理制、產(chǎn)品清場管理制、留樣觀察制、質(zhì)量事故報告制、計量管理制、用戶訪問制、產(chǎn)品質(zhì)量檔案制、生產(chǎn)管理制、文件管理制等。企業(yè)建立的各種軟件制度既要滿足行業(yè)標準方面的要求，又要符合企業(yè)的實際情況，具有可操作性。藥品生產(chǎn)企業(yè)除制訂和執(zhí)行質(zhì)量管理的各項制度外，還應建立健全質(zhì)量體系，切實把產(chǎn)品的質(zhì)量建立在依據(jù)標準、精確計量和嚴格監(jiān)督的基礎之上。企業(yè)建立各項制度應當?shù)玫接行У膱?zhí)行，并在執(zhí)行過程中不斷地修訂和完善；否則，再完善的制度被束之高閣，成一紙空文，不能有效執(zhí)行，生產(chǎn)過程得不到有效監(jiān)控, 產(chǎn)品質(zhì)量最終將無法保障。四、加強人才隊伍的建設和管理藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營

7、活動均靠人員來完成。因此，人員是藥品生產(chǎn)的首要條件，是生產(chǎn)要素中的最主動、最積極的因素。作為藥品生產(chǎn)企業(yè)應配備有與生產(chǎn)藥品品種規(guī)模相適應的、具有相應素質(zhì)和數(shù)量的各類管理人員、專業(yè)技術人員和生產(chǎn)人員4，應按照各種標準的要求，建立健全藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理機構，有效配置企業(yè)資源, 保證組織內(nèi)部的及時交流，明確分配權力和責任，從而使得組織整體有條不紊地朝著戰(zhàn)略成功方向運作5。同時藥品生產(chǎn)企業(yè)還必須高度重視職工隊伍建設，制訂職工培訓計劃和實施方案，加強全員培訓考核，建立培訓檔案；提高人員素質(zhì)，豐富專業(yè)知識；建立以人為本的管理制度，充分發(fā)揮各類人員的積極性和創(chuàng)造性；企業(yè)還應當正確有效處理企業(yè)內(nèi)部在生產(chǎn)經(jīng)營活

8、動中存在的各種矛盾，構建和諧企業(yè)十分重要，這項工作應當引起各級管理人員的高度重視。除了藥品生產(chǎn)企業(yè)要加強自身的管理以外，藥品質(zhì)量管理和藥品的監(jiān)督檢驗也很重要。我國藥品質(zhì)量監(jiān)督管理局SFDA根據(jù)法律授權及法定的藥品標準、法規(guī)、制度、政策，對藥品研、產(chǎn)、供、用的藥品質(zhì)量及影響藥品質(zhì)量的工作進行監(jiān)管。其目的是保證藥品質(zhì)量，保障用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權益。其意義是1有效保障公眾用藥權益，維護公眾健康；2保護合法企業(yè)的正當權益，建立并維護健康的藥品市場次序6。我國主要的藥品質(zhì)量管理標準有很多，藥物非臨床研究質(zhì)量管理標準其英文全稱為 Good Laboratory Practice for

9、 Non-clinical Laboratory Studies，簡稱 GLP。它是為申請藥品注冊而進行的非臨床研究必須遵守的規(guī)定。藥物臨床試驗質(zhì)量管理標準其英文全稱為 Good Clinical Practice，簡稱GCP。它是進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗時必須遵守的規(guī)定。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準其英文全稱為 Good Manu-fracturing Practice of Drugs，簡稱GMP。GMP是在藥品生產(chǎn)過程實施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)的、科學的管理標準，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。GMP是國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制不可分割的一部分，是世界藥品

10、市場的“準入證”。藥品經(jīng)營質(zhì)量管理標準其英文全稱是 Good Supply Practice，簡稱GSP。GSP的基本原則是：“藥品經(jīng)營企業(yè)應在藥品的購進、儲運、銷售等環(huán)節(jié)實行質(zhì)量管理，建立包括組織結構、職責制度、過程管理和設施設備等方面的質(zhì)量體系，并使之有效運行”。藥品經(jīng)營過程質(zhì)量管理的目的是，控制和保證藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性；控制和保證假藥、劣藥及一切不合格不合法的藥品不進入流通領域，不到使用者手中; 做到按質(zhì)、按量、按期、按品種、以合理的價格滿足醫(yī)療保健的需求6。今年2月12日，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準2010年修訂簡稱新版GMP正式發(fā)布實施，并規(guī)定于2011年3月1號起施行。新版GM

11、P經(jīng)過5年修訂才正式出臺，從各章節(jié)與條文來說，都比舊版嚴格很多，需要我們認真看待。以下便是新版GMP與舊版比較。新版提高了部分硬件要求一、調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求新版與98版GMP的重大區(qū)別是：無菌制劑在硬件上有很大提高，更加強調(diào)生產(chǎn)過程的無菌、凈化要求；在軟性管理上，人員的管理、偏差的處理、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、質(zhì)量回憶等有很大提高。新版對高風險的無菌制劑企業(yè)影響很大，其他劑型因為硬件上沒有特別高的要求，在硬件上就不用再投入了，而無菌制劑必須投入，因為潔凈級別提高了，廠房的建設和設備的投入是非常大的一塊。企業(yè)需要投入大筆資金在這方面進行改造。二、增加了對設備設施的要求對廠房

12、設施分生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設計和布局的要求，對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態(tài)標識、校準等幾個方面也都做出具體規(guī)定。這樣無論是新建企業(yè)設計廠房還是現(xiàn)有企業(yè)改造車間，都應當考慮廠房布局的合理性和設備設施的匹配性。強化了管理方面的要求一、提高了對人員的要求機構和人員部分，明確將質(zhì)量受權人與企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關鍵人員，并從學歷、技術職稱、工作經(jīng)驗等方面提高了對關鍵人員的資質(zhì)要求。比方，對生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人的學歷要求由現(xiàn)行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關管理經(jīng)驗并明確了關鍵人員的職責。新修訂的藥品

13、GMP首次提出質(zhì)量受權人概念，并將質(zhì)量受權人納入藥品生產(chǎn)企業(yè)的關鍵人員。企業(yè)所有藥品，均需經(jīng)其批準才能出廠，這人是企業(yè)質(zhì)量第一負責人，在藥監(jiān)局要備案，質(zhì)量受權人有嚴格的資質(zhì)要求。二、明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系新版把質(zhì)量管理單獨提出一章，企業(yè)必須建立全面的質(zhì)量保證系統(tǒng)。新GMP把質(zhì)量管理提高了一個層次，整個制藥企業(yè)從最高領導到職工，都要對質(zhì)量負責，制定自己的管理方案。質(zhì)量管理體系是為實現(xiàn)質(zhì)量管理目標、有效開展質(zhì)量管理活動而建立的，是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統(tǒng)。新版藥品GMP在“總則”中增加了對企業(yè)建立質(zhì)量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。三、細化了對操作規(guī)

14、程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求在文件管理上，新版GMP大幅提高了對文件管理的內(nèi)容要求，增加了文件管理的范圍，把所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關的包括質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、記錄、報告等都納GMP文件管理范圍。不僅在橫向上大大擴展了文件的管理范疇，在縱向上對文件的管理范圍也進行了擴展，要求有關文件的內(nèi)容應與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊批準的相關要求保持一致。明確提出根據(jù)各項標準或規(guī)程進行操作，所形成的各類記錄、報告等都是文件，都必須進行系統(tǒng)化管理，并提出了批檔案的概念，每批藥品應有批檔案，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄、批銷售記錄等與批產(chǎn)品有關的記錄和文件。批檔案應由質(zhì)量管理部門負責存

15、放、歸檔。這樣就使得整個藥品生產(chǎn)質(zhì)量的記錄管理形成完整的體系，便于產(chǎn)品質(zhì)量的追溯與改良。隨著電腦程控化系統(tǒng)的廣泛使用，新版的GMP增加了電子記錄管理的內(nèi)容。規(guī)定如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應有所用系統(tǒng)的詳細規(guī)程；記錄的準確性應經(jīng)過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權人員方可通過電腦輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應有記錄；應使用密碼或其他方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關鍵數(shù)據(jù)輸入后，應由他人獨立進行復核。用電子方法保存的批記錄，應采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應便于查閱。對信息化手段的應用使得GMP跟上了時代發(fā)展的步伐

16、，但也使企業(yè)增加了成本。圍繞風險管理增設了一系列新制度 質(zhì)量風險管理是美國FDA和歐盟都在推動和實施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質(zhì)量風險管理的概念，并相應增加了一系列新制度，如：供給商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標OOS調(diào)查、糾正和預防措施CAPA、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析等。這些制度分別從原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險進行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應的制度，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生。其中，物料部分強調(diào)了對供給商的管理，供給商要進行審計，要

17、有質(zhì)量審計和評估的系統(tǒng)，要求對原輔料供給商進行現(xiàn)場的考察。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證章節(jié)，增加了變更控制和偏差處理，糾正和預防措施和產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析也是這次增加的，這幾個方面交叉在說一個詞：質(zhì)量風險管理。這是以前沒有強調(diào)的。糾正和預防措施目的是通過涉及產(chǎn)品質(zhì)量各個方面因素、存在問題的系統(tǒng)歸納、分析總結，從而采取有力可行措施，解決問題，確實保證藥品質(zhì)量。質(zhì)量風險管理是通過對藥品整個生命周期進行質(zhì)量風險的評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程，將藥品質(zhì)量的風險考慮全面，加以預防和杜絕。前者是需要解決存在和發(fā)現(xiàn)的問題，后者是預期、分析，加以防范，減少和防止質(zhì)量風險因素。強調(diào)了與藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有

18、效銜接藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和表達。新版藥品GMP在多個章節(jié)中都強調(diào)了生產(chǎn)要求與注冊審批要求的一致性。如：企業(yè)必須按注冊批準的處方和工藝進行生產(chǎn)，按注冊批準的質(zhì)量標準和檢驗方法進行檢驗，采用注冊批準的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標準，其來源也必須與注冊批準一致，只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行銷售等。產(chǎn)品發(fā)放與召回一章，原來叫收回，現(xiàn)在叫召回，強調(diào)了對企業(yè)銷售的管理，同時加強了與藥品召回管理方法的銜接，規(guī)定企業(yè)應當召回存在安全隱患的已上市藥品，同時細化了召回的管理規(guī)定，要求企業(yè)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，指定專人負責執(zhí)行召回及協(xié)調(diào)相關工作，制定書面的召回處理操作規(guī)程

19、等。其實，GMP的核心是保證藥品質(zhì)量恒定，新版GMP加強了對人和軟件的要求和管理，重在保證標準的生產(chǎn)流程。而在GMP實施與改造過程中，軟件的升級是成本最低，效率最高的，一套系統(tǒng)科學的軟件甚至可以彌補硬件和人員素質(zhì)方面的不足。一個良好的軟件系統(tǒng)應具備以下六個方面特征，即系統(tǒng)性、完整性、準確性、一致性、可追溯性和穩(wěn)定性。這就要求企業(yè)發(fā)動職工根據(jù)新GMP的要求，從每一個細節(jié)和環(huán)節(jié)入手，對企業(yè)現(xiàn)有的軟件進行修訂、整合與改造，切實提高企業(yè)軟件水平和運轉(zhuǎn)能力。GMP作為一套比較完善的管理制度，它的嚴格執(zhí)行有利于我國醫(yī)藥事業(yè)的健康發(fā)展。加強對藥品生產(chǎn)與質(zhì)量的監(jiān)管，才能從根本上解決藥品的安全問題，使人民的生活

20、和利益得到更多的保障。二十多年來，中國推行藥品GMP取得了一定的成績，一批制藥企業(yè)相繼通過了藥品GMP認證和達標，促進了醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量水平的提高。但從總體看，推行藥品GMP的力度還不夠，藥品GMP的部分內(nèi)容也急需做相應修改?！褒R二藥事件”、“欣弗事件”等藥害事件的發(fā)生，引起了多方面的重視，促使在GMP的認證過程中進一步加強軟件建設的核查，修訂GMP認證檢驗項目，以確保藥品質(zhì)量為宗旨，從原料的采購到成品的銷售，不良反應監(jiān)測等全方位來認證其準確性、可靠性、真實性，將GMP認證提高到一個新的水平7。我國GMP認證制度是一個年的制度，但現(xiàn)在我國制藥企業(yè)從生產(chǎn)條件、管理水平上都出現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，GMP

21、概念已經(jīng)深入人心。生產(chǎn)廠房、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境等方面多數(shù)已接近或超過了發(fā)達國家水平，在生產(chǎn)管理上也引進了生產(chǎn)操作規(guī)程、工藝、設備和產(chǎn)品驗證等管理要求。這為提高我國藥品生產(chǎn)水平，確保藥品質(zhì)量產(chǎn)生了不可否認的效果。當然，畢竟是年輕的制度，無論在企業(yè)執(zhí)行GMP水平還是對GMP認證的現(xiàn)場檢查中，還要不斷總結和提高，只有這樣才能不斷進步。GMP是從國際上引入我國藥品生產(chǎn)企業(yè)旨在確保藥品質(zhì)量的一個有效制度，二十多年來，已經(jīng)取得了無可否認和抹殺的成效，使我國藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生了很大的變化，在很短時間內(nèi)縮短了與發(fā)達國家之間的距離。但我國實行GMP認證制度是一個年輕的制度，GMP認證檢查員隊伍也是一支年輕的隊伍，在實踐中總結，在實踐中完善，在實踐中提高，通過GMP制度的實施，使藥品生產(chǎn)企業(yè)在許多的管理制度中從無到有，從有到好，從知其然到知其所以然，從被動實施到主動執(zhí)行。我國的GMP管理制度一定會越來越完善，藥品生產(chǎn)質(zhì)量一定會越來越高。此外，對于藥品