No.5 ―― 溶出曲線的測定與比較_圖文

1、上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 【No.5 溶出曲線的測定】 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 1. 關(guān)于測定時間點(diǎn)和結(jié)束時間點(diǎn)的設(shè)定 對于測定時間點(diǎn)，普通制劑與腸溶制劑可為 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘，此后每隔 1 小時直至 6 小時止；緩控釋制劑可為 15、30、45、60、90、120 分鐘，3、 4、5、6、8、10、12、24 小時。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá) 90%（調(diào)釋制劑為 85%）以上、且 差值在 5%以內(nèi)時，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 對于結(jié)束時間點(diǎn)，在酸性介質(zhì)中（如 pH 值 1.0）最長測定時間為 2 小時，在其他各 pH 值介質(zhì)中普通制劑為 6 小時，

2、緩控釋制劑為 24 小時。 2. 其他事項(xiàng) (1 試驗(yàn)樣品 用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)；每個品種各取 12 個單位。 取三個批號樣品，在最終溶出率均可達(dá) 90%以上的溶出介質(zhì) (2 參比制劑標(biāo)準(zhǔn)批號的選擇 中，取溶出率在約 70%處、位于中間批號的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。 在進(jìn)行仿制藥研發(fā)時，考慮到原研品批間差異與耐受性，建議從市場流通渠道獲得有效 期內(nèi)不同時間段的 35 批樣品，分別測定后，取結(jié)果均值用于比較；并同時確定參比制劑在 各 pH 值溶出曲線的波動范圍，以更為有效地評估原研制劑內(nèi)在質(zhì)量和自身仿制制劑的研發(fā) 深入程度。 如果主成分是在溶解狀態(tài)下進(jìn)行溶出度試驗(yàn)的（如一些散劑、顆粒劑

3、） ，則適當(dāng)選擇某一 批號，即可。 (3 試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)規(guī)模 由于固體制劑生物利用度與生產(chǎn)規(guī)模密切相關(guān)， 故一般情況下應(yīng)不 少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的 1/10 或不少于 10 萬個單位。 3. 累積釋放度校正計(jì)算公式 在多次取樣時、可采取及時補(bǔ)充相同體積同溫度溶出介質(zhì)亦可采取不補(bǔ)液兩種方式，但 必須保證每次抽取體積的固定性。累積校正計(jì)算公式如下： (1補(bǔ)液時： (C n1 + +C 2 + C1 V1 Cn L / V2 各時間點(diǎn)校正后的累積溶出量(% = + 100% L / V2 V2 其中 Cn為各時間點(diǎn)取出后的樣品濃度（即稀釋前的） ； 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) L為制劑標(biāo)示量（單

4、位需與Cn一致） 撰寫 1 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 V1為各時間點(diǎn)固定取樣體積； V2為溶出介質(zhì)體積； 該公式如采用各時間點(diǎn)測得釋放量表示，則可演變?yōu)椋?各時間點(diǎn)校正后的累積溶出量(% = An + 其中 An為各時間點(diǎn)測得釋放量 【注：本子版給出了該種方式的累積計(jì)算模板，請參閱！ 】 ( An1 + + A2 + A1 V1 V2 (2不補(bǔ)液時： 各時間點(diǎn)校正后的累積溶出量(% = C n V2 (n 1V1 + (C n 1 + +C 2 + C1 V1 100% L L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致） V2為溶出介質(zhì)體積； 其中 Cn為各時間點(diǎn)取出后的樣品濃度（即稀釋前的） ；

5、V1為各時間點(diǎn)固定取樣體積； 4. 曲線比較法 由于多 pH 值溶出曲線的繪制已成為剖析和表達(dá)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的重要手段，故對溶 出曲線比較的科學(xué)評價愈發(fā)重要。截至目前，報道有多種比較方法。 但自美國和日本等國的官方機(jī)構(gòu)認(rèn)定采用模型非依賴方法之一的“相似因子比較法”之 后，現(xiàn)基本上被統(tǒng)一采納。該法特點(diǎn)是對溶出曲線進(jìn)行整體評價，通過計(jì)算相似因子(2比 較溶出行為的相似性。 5. 計(jì)算公式 f = 50log 2 1+ 100 n ( R t Tt 2 i =1 n Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個取樣點(diǎn)時的平均累積溶出率。 6. 計(jì)算時間點(diǎn)的確定 計(jì)算時所選取的時間點(diǎn)間隔無需相等，但兩制劑所取時

6、間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時間點(diǎn)應(yīng) 不少于 3 個；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時間點(diǎn)個數(shù)的特性，故在溶出率 85%（調(diào)釋制劑 80%以上）以上的時間點(diǎn)應(yīng)不多于一個。 建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出率間隔相近的 45 個（如為調(diào) 釋制劑可為 46 個，不建議超過 7 個點(diǎn)）時間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算。 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 2 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 7. 對于所選時間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定 除 0 時外，第一選取時間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 20%，自第二時間點(diǎn)至最后時 間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮 予以解決。

7、8. 溶出曲線相似性的判定 該數(shù)值限定是基于兩條比較曲 通常， 2數(shù)值介于 50-100 認(rèn)為兩條溶出曲線是相似的， 當(dāng) 線上任一比較時間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于 10%的考慮。 5 提供了溶出量平均差異與 表 相應(yīng)2因子臨界值的關(guān)系。 表 5 溶出量平均差異與相應(yīng)2因子臨界值 比較時間點(diǎn)溶出量平均差異 2因子臨界值 2% 83 5% 65 10% 50 15% 41 20% 36 【說明：該判定依據(jù)在美國使用時未根據(jù)溶出度應(yīng)用的不同方面加以區(qū)分；而日本針對 (1仿制藥研發(fā)和(2其他事項(xiàng)就分別予以了擬定。詳述如下： 】 由于溶出曲線形式多樣，所以根據(jù)曲線的不同形態(tài)，分別擬定了限度值。 普通制

8、劑與腸溶制劑 【用于仿制藥研發(fā)時】 (1參比制劑在 15 分鐘以內(nèi)平均溶出率達(dá) 85%以上 仿制制劑在 15 分鐘以內(nèi)平均溶出率也 達(dá) 85%以上；或 15 分鐘時，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差在15%以內(nèi)。 (2參比制劑在 1530 分鐘平均溶出率達(dá) 85%以上時，2因子大于 42。 (3參比制劑在 30 分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá) 85%，但只要滿足以下任何一個條件仍可判定為相 似。 a. 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)達(dá) 85%以上時，2因子大于 42。 b. 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)達(dá) 50%以上但未達(dá) 85%時，2因子大于 46。 c. 參比制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)未達(dá) 50%

9、時，2因子大于 53。 【用于其他各事項(xiàng)時】 (1原制劑在 15 分鐘以內(nèi)平均溶出率達(dá) 85%以上 變更后制劑在 15 分鐘以內(nèi)平均溶出率也 達(dá) 85%以上；或 15 分鐘時兩者的平均溶出率差在10%以內(nèi)。 (2原制劑在 1530 分鐘平均溶出率達(dá) 85%以上時，2因子大于 50。 (3原制劑在 30 分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá) 85%， 但只要滿足以下任何一個條件仍可判定為相似。 a. 原制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)達(dá) 85%以上時，2因子大于 50。 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 3 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 b. 原制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)達(dá) 50%以上但未達(dá) 85%時，2因子大于 5

10、5。 c. 原制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)未達(dá) 50%時，2因子大于 61。 調(diào)釋制劑 【用于仿制藥研發(fā)時】 (1參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率達(dá) 80%以上，2因子大于 50。 (2參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率達(dá) 50%以上但未達(dá)到 80%，2因子大于 55。 (3參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率未達(dá) 50%，2因子大于 61。 【用于其他各事項(xiàng)時】 同以上仿制藥。 日本如此作法的出發(fā)點(diǎn)為：對于以上評判標(biāo)準(zhǔn)，因調(diào)釋制劑給藥間隔較普通制劑長，在 人體消化道內(nèi)滯留的時間亦較長；且制劑工藝的優(yōu)劣與“體內(nèi)釋藥特性”密切相關(guān)，故為保證 其安全性與有效性，制定了更為嚴(yán)格的評判標(biāo)準(zhǔn)。同時，對于仿制藥、體外溶

11、出曲線相似性 的判定主要是用于佐證之后的生物等效性試驗(yàn)；而其他各事項(xiàng)則是針對在限定的范圍內(nèi)，采 用體外溶出行為相似性的評價來確保變更前后生物學(xué)同等性，且一般不再進(jìn)行生物等效性試 驗(yàn)。因此，將其他各事項(xiàng)的判定依據(jù)擬定為嚴(yán)格于仿制藥研究，以確保變更前后內(nèi)在品質(zhì)的 一致性。對于調(diào)釋制劑，由于在仿制藥研究的規(guī)定中已提高了標(biāo)準(zhǔn)，故在處方變更中不在予 以提高。 9. 溶出曲線存在滯后（亦稱“延遲”）現(xiàn)象時的校正方法 采用延遲滯后時間對溶出曲線予以校正的方法如下進(jìn)行。對于溶出曲線的校正、即便是可 以采用內(nèi)插法求得溶出率，但為避免內(nèi)插法帶來的誤差，最好還是每隔 10%以內(nèi)的溶出率就 進(jìn)行取樣測定。當(dāng)然、這樣測

12、定頻率必然增加、工作量亦隨之加大。 具體流程如下： a 分別測得參比制劑和試驗(yàn)制劑每一個樣品的溶出延遲滯后時間。 b 先通過預(yù)試驗(yàn)了解溶出率隨時間變化的基本情況，得知滯后時間點(diǎn)(tL大約出現(xiàn)的時間 段。在隨后的正式試驗(yàn)中，適當(dāng)增加此時間段的取樣點(diǎn)數(shù)，繪制完整的溶出率-時間曲線圖。 對于溶出率為 5%的時間點(diǎn)，可在繪制的圖譜中求得，亦可通過內(nèi)插法計(jì)算求得。 c 針對每一個制劑、分別采用滯后時間對原取樣時間點(diǎn)予以校正，求得校正時間點(diǎn)，然后 再用校正時間點(diǎn)重新繪制溶出量-時間曲線圖。 d 參比制劑與試驗(yàn)制劑的平均溶出率-時間曲線圖如下所制： 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 4 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐

13、風(fēng) 撰寫 e 首先確定溶出度試驗(yàn)欲進(jìn)行的時間(tsi。關(guān)于測定時間點(diǎn)，要以校正前溶出曲線中滯后時 間以后的時間段為出發(fā)點(diǎn)來考慮。對參比制劑和試驗(yàn)制劑的每一樣品，采用內(nèi)插法或圖譜法 求得每一時間點(diǎn)各自的溶出率，再計(jì)算出平均溶出率，然后繪制平均溶出率-時間曲線圖。 f 關(guān)于試驗(yàn)制劑、按照下述A-1、A-2 中 1-3 的順序，求得平均溶出率-時間曲線圖。此時 的測定時間點(diǎn)(tsi應(yīng)與參比制劑相同。 g 遵循指導(dǎo)原則確定欲比較參比制劑與試驗(yàn)制劑平均溶出率的時間點(diǎn)(tci。 隨后仍是采用內(nèi) 插法或圖譜法求得參比制劑在各計(jì)算時間點(diǎn)(tci的平均溶出率。 以下將分別列舉參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)達(dá)到 85%溶出

14、量與未達(dá)到 85%溶出量時， 溶出曲線 應(yīng)如何進(jìn)行校正的實(shí)例。 A-1 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)達(dá)到 85%的實(shí)例 假設(shè)參比制劑的 12 個單位（片）溶出度試驗(yàn)測定結(jié)果如下表 1 所示。 第一步：延遲滯后時間的求算 針對每一溶出曲線，按照下列公式分別求出溶出率為dA%時的tA時間點(diǎn)。 t A = t1 + d A d1 (t2 t1 d 2 d1 公式（1） t1：溶出率為dA%前的時間點(diǎn) d1：時間點(diǎn)為t1時的溶出率 t2：溶出率為dA%后的時間點(diǎn) d2：時間點(diǎn)為t2時的溶出率 測定時間（分鐘） 表 1 參比制劑每一樣品原始測定時間-溶出率數(shù)據(jù)匯總表 制劑 (1 (2 (3 (4 (5

15、 (6 (7 (8 (9 (10 (11 (12 平均溶出率 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1.3 0.8 1.8 1.6 1.1 0.5 1.4 0.5 0.3 0.0 0.8 1.8 1.0 10 8.1 8.9 11.3 7.4 7.1 6.6 9.5 8.1 6.6 5.3 6.3 13.6 8.2 15 17.8 20.9 23.7 16.1 15.6 16.0 22.7 18.6 13.8 10.5 18.2 27.5 18.5 20 29.3 31.8 35.0 26.4 25.5 26.0 35.1 31.0 21.5 17.5 27.3 42.1

16、 29.0 25 41.6 42.2 45.8 36.5 35.0 36.8 43.3 42.0 30.4 30.2 42.5 57.8 40.3 30 51.6 52.0 55.7 44.9 44.3 44.7 55.8 53.7 42.3 35.6 50.5 65.3 49.7 35 60.1 59.1 62.2 55.5 52.6 54.1 63.8 62.1 50.8 43.6 58.4 70.0 57.7 40 68.3 66.3 70.3 65.5 61.3 61.4 75.0 67.1 65.4 52.0 70.3 72.4 66.3 45 75.2 72.9 77.3 75.1

17、 69.3 70.4 79.3 72.9 73.0 59.6 76.4 76.5 73.2 52.5 81.8 81.3 82.8 82.9 78.4 77.5 83.3 78.4 80.1 67.8 84.1 80.4 79.9 60 84.1 88.9 88.1 86.7 86.7 88.0 85.3 81.2 84.9 80.9 89.9 82.6 85.6 67.5 91.2 93.7 91.0 92.3 94.2 90.5 90.2 85.0 89.4 88.2 93.3 87.1 90.5 75 97.2 96.7 94.1 96.5 97.5 97.8 95.8 86.5 93.

18、6 94.6 94.9 87.3 94.4 90 100.0 98.5 97.2 98.9 99.1 100.0 97.7 91.7 95.2 98.1 96.5 97.2 97.5 設(shè)定滯后時間點(diǎn)的溶出量為 5%時、 根據(jù)公式(1求算出延遲時間點(diǎn)(tL； A則可從表中讀出。 t 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 5 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 例如表 1 實(shí)例中的樣-(1，通過t15 分鐘，d11.3%，t210 分鐘，d28.1%四個數(shù)據(jù)， 則可求算出溶出量為 5%時的時間點(diǎn)tL7.7 分鐘。具體計(jì)算過程如下： 5min+ 5% 1.3% (10 min 5 min = 7.72 min

19、 8.1% 1.3% 同法求算出樣(2(12的滯后延遲時間點(diǎn)(tL，分別予以校正后如下表 2 中的第 3 列所示。 第二步：采用延遲滯后時間對溶出曲線予以校正 將每一樣品的測定時間點(diǎn)扣除滯后時間點(diǎn)后求得校正時間點(diǎn)。再分別根據(jù)表 1 和表 2 中每 一樣品數(shù)據(jù)繪制“原始釋放數(shù)據(jù)圖”和“采用滯后時間校正后的釋放數(shù)據(jù)圖” 。結(jié)果如圖 1 和圖 2 所示。 表 2 參比制劑每一樣品采用延遲時間校正后的時間-溶出率數(shù)據(jù)匯總表 制 劑 (1 測定時間 (min 校正后時間點(diǎn) 溶出率 校正后時間點(diǎn) (2 溶出率 校正后時間點(diǎn) (3 溶出率 校正后時間點(diǎn) (4 溶出率 校正后時間點(diǎn) (5 溶出率 校正后時間點(diǎn)

20、 (6 溶出率 校正后時間點(diǎn) (7 溶出率 校正后時間點(diǎn) (8 溶出率 校正后時間點(diǎn) (9 溶出率 校正后時間點(diǎn) (10 溶出率 校正后時間點(diǎn) (11 溶出率 校正后時間點(diǎn) (12 溶出率 均值 校正后時間點(diǎn) 均值 7.975 2.0 7.0 12.0 17.0 22.0 27.0 32.0 37.0 44.5 52.0 59.5 67.0 82.0 6.4 8.8 9.7 8.7 8.0 7.2 8.7 8.3 7.9 6.7 7.6 tL 7.7 10 2.3 8.1 2.4 8.9 3.3 11.3 2.1 7.4 1.7 7.1 1.3 6.6 2.8 9.5 2.0 8.1 1.3

21、6.6 0.3 5.3 1.2 6.3 3.6 13.6 15 7.3 17.8 7.4 20.9 8.3 23.7 7.1 16.1 6.7 15.6 6.3 16.0 7.8 22.7 7.0 18.6 6.3 13.8 5.3 10.5 6.2 18.2 8.6 27.5 20 12.3 29.3 12.4 31.8 13.3 35.0 12.1 26.4 11.7 25.5 11.3 26.0 12.8 35.1 12.0 31.0 11.3 21.5 10.3 17.5 11.2 27.3 13.6 42.1 25 17.3 41.6 17.4 42.2 18.3 45.8 17.1

22、 36.5 16.7 35.0 16.3 36.8 17.8 43.3 17.0 42.0 16.3 30.4 15.3 30.2 16.2 42.5 18.6 57.8 30 22.3 51.6 22.4 52.0 23.3 55.7 22.1 44.9 21.7 44.3 21.3 44.7 22.8 55.8 22.0 53.7 21.3 42.3 20.3 35.6 21.2 50.5 23.6 65.3 35 27.3 60.1 27.4 59.1 28.3 62.2 27.1 55.5 26.7 52.6 26.3 54.1 27.8 63.8 27.0 62.1 26.3 50.

23、8 25.3 43.6 26.2 58.4 28.6 70.0 40 32.3 68.3 32.4 66.3 33.3 70.3 32.1 65.5 31.7 61.3 31.3 61.4 32.8 75.0 32.0 67.1 31.3 65.4 30.3 52.0 31.2 70.3 33.6 72.4 45 37.3 75.2 37.4 72.9 38.3 77.3 37.1 75.1 36.7 69.3 36.3 70.4 37.8 79.3 37.0 72.9 36.3 73.0 35.3 59.6 36.2 76.4 38.6 76.5 52.5 44.8 81.8 44.9 81

24、.3 45.8 82.8 44.6 82.9 44.2 78.4 43.8 77.5 45.3 83.3 44.5 78.4 43.8 80.1 42.8 67.8 43.7 84.1 46.1 80.4 60 52.3 84.1 52.4 88.9 53.3 88.1 52.1 86.7 51.7 86.7 51.3 88.0 52.8 85.3 52.0 81.2 51.3 84.9 50.3 80.9 51.2 89.9 53.6 82.6 67.5 59.8 91.2 59.9 93.7 60.8 91.0 59.6 92.3 59.2 94.2 58.8 90.5 60.3 90.2

25、 59.5 85.0 58.8 89.4 57.8 88.2 58.7 93.3 61.1 87.1 75 67.3 97.2 67.4 96.7 68.3 94.1 67.1 96.5 66.7 97.5 66.3 97.8 67.8 95.8 67.0 86.5 66.3 93.6 65.3 94.6 66.2 94.9 68.6 87.3 90 82.3 100.0 82.4 98.5 83.3 97.2 82.1 98.9 81.7 99.1 81.3 100.0 82.8 97.7 82.0 91.7 81.3 95.2 80.3 98.1 81.2 96.5 83.6 97.2 上

26、海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 6 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 圖 1：每一樣品原始釋放數(shù)據(jù)圖 圖 2：采用滯后時間校正后的釋放數(shù)據(jù)圖 第三步：根據(jù)采用延遲滯后時間進(jìn)行校正后的每一樣品溶出數(shù)據(jù)來求算平均溶出率 此處的、為求算平均溶出率所需的時間點(diǎn)(tsi如下求得。從表 2 中可知，第一個校正時間 點(diǎn)中（即 10 分鐘時） ，最長時間點(diǎn)為樣品-12 的 3.6 分鐘（即延遲時間點(diǎn)最短的那個樣品、 約為 4 分鐘） ，這樣便可設(shè)定 tsi 為 4 分鐘。同樣、最后一個校正時間點(diǎn)中（即 90 分鐘時） ， 最短時間點(diǎn)為樣品-10 的 80.3 分鐘（即延遲時間點(diǎn)最長的那個樣品） ，這樣便可設(shè)定最終

27、時 間點(diǎn)(ts-last為 80.3 分鐘。至于中間時間點(diǎn)的平均溶出率計(jì)算，可將實(shí)際測定時間扣除平均 延遲滯后時間 8.0 分鐘。這樣，除 0 分鐘時間點(diǎn)外、原始數(shù)據(jù)的測定點(diǎn)數(shù)為 14 個時間點(diǎn)， 則求算平均溶出率的時間點(diǎn)為 13 個點(diǎn)。 對于求算平均溶出率時的時間點(diǎn)(tsi的溶出率(dB，仍按照下列計(jì)算公式、采用內(nèi)插法求 得： dB = d1 + tsi t1 (d 2 d1 t2 t1 公式（2） t2：校正后的最緊鄰時間點(diǎn) t1：校正前的最緊鄰時間點(diǎn) d1：時間點(diǎn)為t1時的溶出率 d2：時間點(diǎn)為t2時的溶出率 將欲求算平均溶出率的時間點(diǎn)帶入上述內(nèi)插法計(jì)算公式， 逐一求得各樣品的溶出率，

28、結(jié)果 如表 3 所示。且校正前后溶出曲線如圖 3 所示。 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 7 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 表 3 求算平均溶出率的時間點(diǎn)(tsi與相應(yīng)溶出率 tsi 制劑 (1 (2 (3 (4 (5 (6 (7 (8 (9 (10 (11 (12 均值 4 11.4 12.7 13.0 10.7 11.0 11.7 12.7 12.3 10.5 9.1 13.0 14.7 11.9 7 17.2 19.9 20.5 15.9 16.2 17.4 20.6 18.6 14.9 12.9 19.7 23.1 18.1 12 28.6 30.9 32.1 26.2 26.1 2

29、7.5 33.1 31.0 22.7 21.9 29.7 37.4 28.9 17 40.9 41.4 43.0 36.3 35.6 37.9 42.0 42.0 32.0 32.1 43.8 52.8 40.0 22 51.0 51.2 53.1 44.7 44.8 46.0 53.8 53.7 43.5 38.3 51.8 62.9 49.6 27 59.6 58.5 60.5 55.3 53.1 55.1 62.5 62.1 52.8 46.5 60.3 68.5 57.9 32 67.8 65.7 68.2 65.3 61.8 62.7 73.2 67.1 66.5 54.6 71.3

30、 71.6 66.3 37 74.8 72.4 75.5 74.9 69.7 71.1 78.6 72.9 73.7 61.5 77.2 75.2 73.1 44.5 81.5 80.9 80.9 82.8 78.7 78.5 82.9 78.4 80.5 70.8 84.7 79.6 80.0 52 84.0 88.5 87.2 86.6 87.0 88.2 85.1 81.2 85.3 82.6 90.3 82.1 85.7 59.5 90.9 93.4 90.5 92.2 94.3 91.2 89.7 85.0 89.8 89.7 93.5 86.1 90.5 67 97.0 96.5

31、93.6 96.5 97.5 97.9 95.2 86.5 93.7 95.0 95.0 87.3 94.3 80 99.6 98.2 96.5 98.6 98.9 99.8 97.3 91.0 95.1 98.0 96.4 94.8 97.0 【說明】 1） 第一個時間點(diǎn)和最后一個時間點(diǎn)分別按照前面的遴選原則求得為 4 分鐘和 80 分鐘； 其他的中間時間點(diǎn) 分別為原測定時間點(diǎn)減去平均延遲滯后時間（8.0 分鐘）所得。 2）列舉樣品 12 的詳細(xì)計(jì)算過程： 4 分鐘時： 8.1% + 4 min 2.3 min 7.3 min 2.3 min 7 min 2.3 min 7.3 min 2.

32、3 min (17.8% 8.1% = 11.4% 7 分鐘時： 8.1% + (17.8% 8.1% = 17.2% 80 分鐘時： 97.2% + 80 min 67.3 min 82.3 min 67.3 min (100% 97.2% = 99.6% （以上數(shù)據(jù)均采自表 2 中） 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 8 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 圖 3 下面一條為校正前的溶出曲線；上面一條為校正后的溶出曲線。 第四步：求算溶出曲線的比較時間點(diǎn)和相應(yīng)溶出率 這個例子中的參比制劑，具有溶出延遲現(xiàn)象，在滯后時間點(diǎn)后的 30 分鐘內(nèi)，溶出率仍未 達(dá)到 85%，但在規(guī)定的時間內(nèi)達(dá)到了 85%。

33、因此，此種情況相當(dāng)于指導(dǎo)原則中第 3 章 A. V. 4. ，a 項(xiàng)下情況。 當(dāng)不采用f2因子、而采用平均溶出率直接進(jìn)行比較時，其比較時間點(diǎn)(tci規(guī)定為參比制劑 平均溶出率分別為 40和 85的兩個時間點(diǎn)。如不采用延遲時間予以校正，則選取參比制 劑平均溶出量最接近 40和 85時的時間點(diǎn)所對應(yīng)的試驗(yàn)制劑溶出量進(jìn)行比較；如采用延 遲時間予以校正，則需采用內(nèi)插法求得參比制劑溶出量為 40和 85時的時間點(diǎn)作為比較 時間點(diǎn)。以上實(shí)例中，參比制劑平均溶出量為 40時的時間點(diǎn)(tc1恰好為 17.0 分鐘，而平 均溶出量為 85時的時間點(diǎn)(tc2則可采用下列內(nèi)插法計(jì)算公式求得。從表 3 中可知， dA

34、=85.0%、d1=80.0%、d2=85.7%、t1=44.5min、t2=52.0min。則計(jì)算后可知溶出量為 85% 時的時間點(diǎn)為 51.1 分鐘。 t A = 44.5 min+ 85.0% 80.0% 85.7% 80.0% (52.0 min 44.5 min = 51.1 min 當(dāng)采用f2因子計(jì)算時， 設(shè)定參比制劑溶出量為 85%時的時間點(diǎn)為Ta， 比較Ta/4、 2Ta/4、 3Ta/4 和Ta四個時間點(diǎn)的溶出量。 如上述求得的tc2為 51.1 分鐘， 則時間點(diǎn)分別為 12.8、 25.5 和 38.3 分鐘。這樣，參比制劑在各時間點(diǎn)的平均溶出率按照公式(2便可求得，具體結(jié)

35、果如下所示： 12.8 分鐘時： 28.9% + 12.8 min 12.0 min 17.0 min 12.0 min (40.0% 28.9% = 30.7% 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 9 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 25.5 分鐘時： 49.6% + 25.5 min 22.0 min 27.0 min 22.0 min 38.3 min 37.0 min 44.5 min 37.0 min (57.9% 49.6% = 55.4% 38.3 分鐘時： 73.1% + (80.0% 73.1% = 74.3% 第五步：求算試驗(yàn)制劑在比較時間點(diǎn)的平均溶出率 此處省略試驗(yàn)制劑的具體

36、數(shù)據(jù)。但操作順序依然是遵循第一三步，求得試驗(yàn)制劑的平均 溶出率時間曲線圖。并以此為依據(jù)，當(dāng)不采用f2因子、直接用平均溶出率進(jìn)行評價時，分 別求得 17.0 分鐘和 51.1 分鐘時的平均溶出率；當(dāng)采用f2因子進(jìn)行評價時，分別求得 12.8、 25.5、38.3 和 51.1 分鐘時的平均溶出率。 A-2 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)未達(dá)到 85%的實(shí)例 假設(shè)參比制劑的 12（片）溶出度試驗(yàn)測定結(jié)果如下表 4 所示。 表 4 參比制劑每一樣品原始測定時間-溶出率數(shù)據(jù)匯總表 測定時間（分鐘） 0 (1 (2 (3 (4 (5 (6 (7 (8 (9 (10 (11 (12 平均溶出率 0.0 0

37、.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.4 0.2 0.0 0.7 0.0 0.4 0.1 10 1.6 0.0 0.7 1.1 1.3 3.0 1.3 0.2 1.8 1.0 0.1 2.8 1.3 15 3.5 7.4 6.0 5.7 8.0 3.3 6.9 5.5 6.8 4.9 7.6 5.4 5.9 20 12.4 11.1 15.5 16.5 10.5 12.9 10.1 12.6 18.6 14.2 16.1 10.9 13.5 25 18.9 19.4 24.0 24.

38、5 20.9 22.3 24.8 27.4 19.4 20.2 21.5 22.5 22.1 30 38.9 29.9 31.9 35.7 34.3 39.8 29.2 28.7 32.9 27.8 38.4 33.4 33.4 37.5 46.5 44.7 45.1 43.3 47.3 41.8 41.4 43.0 37.5 41.2 38.6 45.2 43.0 45 48.1 52.0 52.5 48.4 52.4 47.8 47.0 48.9 49.1 54.9 50.0 48.4 50.0 60 58.3 60.9 60.3 58.8 56.5 62.0 63.6 58.7 61.6

39、 61.1 58.7 61.2 60.2 90 65.0 70.2 70.7 71.7 65.9 69.9 73.5 70.6 69.2 71.2 66.8 66.5 69.3 120 72.3 74.2 72.8 74.4 73.8 70.7 73.5 71.4 71.8 72.5 71.0 72.4 72.6 240 73.0 72.9 73.6 75.0 73.7 73.7 76.5 72.0 72.9 75.0 73.2 73.0 73.7 360 75.2 74.9 76.7 77.8 74.8 75.3 77.6 76.6 78.0 75.1 74.9 73.4 76.1 第一步：

40、延遲滯后時間的求算 同A1、按照公式(1求算出各樣品的溶出延遲時間(tL，結(jié)果如表 5 所示。表中，通過延 遲時間校正后的結(jié)果列于以“分”為單位的“校正測定時間”一行內(nèi)。 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 10 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 表 5 參比制劑每一樣品采用延遲時間校正后的時間-溶出率數(shù)據(jù)匯總表 制劑 (1 (2 (3 (4 (5 (6 (7 (8 (9 (10 (11 (12 tL(分 16 13 14 14 13 16 13 15 13 15 13 14 實(shí)際測定時間點(diǎn) 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分

41、） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 校正測定時間點(diǎn)（分） 溶出率 20 4 12.4 7 11.1 6 15.5 6 16.5 7 10.5 4 12.9 7 10.1 5 12.6 7 18.6 5 14.2 7 16.1 6 10.9 25 9 18.9 12 19.4 11 24.0 11 24.5 12 20.9 9 22.3 12 24.8 10 27.4 12 19.4 10 20.2 12 21.

42、5 11 22.5 30 14 38.9 17 29.9 16 31.9 16 35.7 17 34.3 14 39.8 17 29.2 15 28.7 17 32.9 15 27.8 17 38.4 16 33.4 37.5 22 46.5 24 44.7 23 45.1 23 43.3 24 47.3 22 41.8 24 41.4 23 43.0 24 37.5 23 41.2 24 38.6 23 45.2 45 29 48.1 32 52.0 31 52.5 31 48.4 32 52.4 29 47.8 32 47.0 30 48.9 32 49.1 30 54.9 32 50.0

43、 31 48.4 60 44 58.3 47 60.9 46 60.3 46 58.8 47 56.5 44 62.0 47 63.6 45 58.7 47 61.6 45 61.1 47 58.7 46 61.2 90 74 65.0 77 70.2 76 70.7 76 71.7 77 65.9 74 69.9 77 73.5 75 70.6 77 69.2 75 71.2 77 66.8 76 66.5 120 104 72.3 107 74.2 106 72.8 106 74.4 107 73.8 104 70.7 107 73.5 105 71.4 107 71.8 105 72.5

44、 107 71.0 106 72.4 240 224 73.0 227 72.9 226 73.6 226 75.0 227 73.7 224 73.7 227 76.5 225 72.0 227 72.9 225 75.0 227 73.2 226 73.0 360 344 75.2 347 74.9 346 76.7 346 77.8 347 74.8 344 75.3 347 77.6 345 76.6 347 78.0 345 75.1 347 74.9 346 73.4 第二步：采用延遲滯后時間對溶出曲線予以校正 同 A1、將每一樣品的測定時間點(diǎn)扣除滯后時間點(diǎn)后求得“校正測定時間點(diǎn)”

45、 。表 5 中詳 細(xì)羅列了每一樣品的溶出率與校正測定時間點(diǎn)。 第三步：根據(jù)采用延遲滯后時間進(jìn)行校正后的每一樣品溶出數(shù)據(jù)來求算平均溶出率 在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到 85%的情況下， 以參比制劑的最終測定時間點(diǎn)的溶出率為 基準(zhǔn)，來確定比較平均溶出率的時間點(diǎn)。當(dāng)溶出有延遲現(xiàn)象存在時，每一樣品的溶出時間依 存于延遲時間的程度均不同。因?yàn)檠舆t時間最長的樣品、校正后測定的時間點(diǎn)最短，所以以 這個最短的“校正后測定時間點(diǎn)”作為整體的最終測定時間點(diǎn)。 本例中，最短的“校正后測定時間點(diǎn)”為樣品-1 和 6 的“344 分鐘” ，則將求算平均溶出 率的最終時間點(diǎn)(ts-last設(shè)定為 344 分鐘。至于其他時間點(diǎn)，鑒于“校正后測定時間點(diǎn)”以 “7、12、17、227”的樣品居多，此處為省去計(jì)算的繁瑣，遂直接采用這些時間點(diǎn)作為 求算平均溶出率的其他時間點(diǎn)(tsi。再采用公式(2，求算出每一樣品在各時間點(diǎn)(tsi的溶出 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 11 上海市藥品檢驗(yàn)所 謝沐風(fēng) 撰寫 率，結(jié)果如表 6 所示。且校正前后的平均溶出率