成人隱匿性自身免疫性糖尿病

1、成人隱匿性自身免疫性糖尿病成人隱匿性自身免疫性糖尿病Latent autoimmune diabetes in adults,LADA 主要內(nèi)容 一、概念 二、發(fā)展歷史 三、發(fā)病機(jī)制 四、診斷要點(diǎn) 五、治療成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA）: 是從貌似2型糖尿病中篩選出來的1型糖尿病，根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）對糖尿病分型的新建議,LADA屬于1型糖尿病的亞型自身免疫性緩慢起病型。 傾向于將GAD-Ab或ICA等胰島自身抗體陽性的成年起病的2型糖尿病稱為LADA。 該類患者與經(jīng)典的胰島素依賴性糖尿病的自身免疫發(fā)病機(jī)制相同,不同之處在于其胰島細(xì)胞所受免疫損害呈緩慢性。 流行病學(xué)資料

2、：1、LADA占DM患者的2%12%。2、男女發(fā)病沒有顯著差異。 一、歷史 1、1977年英國Irvine等首先觀察到部分成年非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM）患者血胰島細(xì)胞抗體(ICA)呈陽性且大多數(shù)為非肥胖者,易出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效而需改用胰島素治療。鑒于其臨床表現(xiàn)介于NIDDM與IDDM之間,80年代有學(xué)者稱其為型糖尿病。 2、同期芬蘭Groop等報道ICA陽性的NIDDM患者血清C肽水平降低,HLA-DR3和DR4頻率增加,隨訪觀察其細(xì)胞功能持續(xù)下降,并稱之為隱匿性或遲發(fā)性1型糖尿病。 3、1990年美國Baekkeskov等首次證明了IDDM胰島64kD抗原的本質(zhì)是谷氨酸脫羧酶(G

3、AD)并建立了其抗體GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法。 4、1993年澳大利亞Tuomi等檢測了一組成年發(fā)病的NIDDM患者的GAD-Ab,發(fā)現(xiàn)其具有較高的陽性率，并將此類糖尿病命名為LADA。 5、2001年,德國Lohmann報道 1）ICA和GAD-Ab皆陽性 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3）臨床特征更類似1型糖尿病 1）單個抗體陽性 2）抗體低滴度LADA患者 LADA-2型 3）臨床表現(xiàn)接近2型糖尿病 二、發(fā)病機(jī)制始動因素（病毒或抗原等） 遺傳傾向的B淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞亞群受損 自身免疫調(diào)控失常（HLA等） 抗體產(chǎn)生（ICA等） 胰島細(xì)胞破壞 胰島素分

4、泌減少 LADA產(chǎn)生1、臨床前期LADA的自然病程尚不清楚，考慮兩個可能性：LADA 患者可能存在長期的胰島自身免疫，緩慢進(jìn)展的細(xì)胞損傷歷經(jīng)數(shù)年;也可能在成年后首次出現(xiàn)胰島自身免疫，具有較短的臨床前期。2、LADA中自身免疫過程進(jìn)展速度較慢預(yù)示其自身免疫的攻擊性弱于經(jīng)典的1型糖尿病。3、LADA的胰腺組織學(xué)研究報告，LADA患者存在胰島T細(xì)胞浸潤（胰島炎）和明顯的殘余細(xì)胞群。4、LADA中有關(guān)T細(xì)胞對胰島自身抗原的反應(yīng)過程知之甚少。 三診斷特點(diǎn) 年齡 病程 體重指數(shù)（BMI) 胰島細(xì)胞功能 慢性并發(fā)癥 易感基因標(biāo)志 體液免疫 細(xì)胞免疫 組織病理學(xué) 1、年齡 關(guān)于LADA的起病年齡,報道不一,從

5、1569歲不等，其中以30歲最為多見。兒童青少年亦 存在緩慢進(jìn)展的自身免疫糖尿病 ，稱為年輕人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。 2、病程 LADA的發(fā)病過程在臨床上分為兩個階段： 1）非胰島素依賴期：臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病,而發(fā)病6個月內(nèi)無酮癥,血糖短期內(nèi)可用飲食和或口服降糖藥控制； 2）胰島素依賴期：自起病后經(jīng)半年數(shù)年左右胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性損傷,患者出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效,最終需依賴胰島素治療。 各研究觀察LADA從初診到發(fā)展為胰島素依賴的時間不一,平均為35年。 3、體重指數(shù)（BMI) 既往研究多認(rèn)為LADA患者較2型糖尿病消瘦，而與1型糖尿病患者相似，但近年來研究顯示肥胖并非排除LA

6、DA的依據(jù)，特別是LADA-2型患者。 2004年，歐洲和北美的大規(guī)模調(diào)查研究亦發(fā)現(xiàn)LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI25.0kg/m2,與2型糖尿病患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 4、胰島細(xì)胞功能 LADA患者因胰島遭受緩慢免疫損傷，故其胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型糖尿病患者，大多呈平緩下降，少數(shù)長期維持一定分泌水平，部分可在某階段迅速衰竭。 5、慢性并發(fā)癥 有研究報道: 1、微血管并發(fā)癥患病率 : 2型糖尿病LADA1型糖尿病 2、大血管并發(fā)癥患病率： 經(jīng)典1型糖尿病LADA2型糖尿病 據(jù)研究報道，初診LADA的微血管病變患病率高于同等糖代謝控制狀況下的2型糖尿病，而大血管

7、并發(fā)癥則低于后者，這可能與LADA患者內(nèi)源性C肽缺乏較重有關(guān)。 6、易感基因標(biāo)志 國內(nèi)外均有報道,LADA患者具有較高的IDDM易感基因頻率,如HLA-DR3、DR4、BW54、DQB-57ASP(-)純合子基因型等。提示LADA與2型糖尿病有明顯質(zhì)的不同，1型糖尿病和LADA等位基因型分布頻率亦有所不同。LADA的HLA基因型與兒童期起病的典型IDDM相似，且與正常人群有重疊,其差異在于頻率分布。 于目前對LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相關(guān)基因,且與正常人群部分重疊,故不能作為LADA診斷的獨(dú)立指標(biāo),僅起輔助作用。 7、體液免疫 LADA在自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度上弱于經(jīng)典1型糖尿病，是一

8、種自身免疫性疾病，LADA患者體內(nèi)的多種胰島自身抗體成為其重要的免疫學(xué)特征。 通常認(rèn)為這些抗體陽性反映活躍的自身免疫性胰島炎，這成人起病的NIDDM診斷為LADA起決定作用。 目前研究最多的是ICA和GAD-Ab，其次是胰島素抗體（IAA），酪氨酸磷酸酶抗體（IAAb），羧基肽酶-H抗體（CPHAb）等，其中ICA和GAD-Ab是診斷LADA主要指標(biāo)，并且GAD-Ab與胰島細(xì)胞緩慢衰竭相關(guān)性好、敏感性高、長期穩(wěn)定存在、檢測方便 ，已成為診斷LADA的金標(biāo)準(zhǔn)。 8、細(xì)胞免疫 LADA是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。從理論上說,探討LADA的發(fā)病機(jī)制及提高診斷效率,采取直接檢測針對胰島自身抗原的細(xì)胞

9、免疫反應(yīng)要優(yōu)于測定針對同一抗原的自身抗體水平。1992年Zavala等發(fā)現(xiàn)LADA患者的外周血單個核細(xì)胞（PBMC）可抑制大鼠的胰島細(xì)胞分泌胰島素,證明LADA體內(nèi)活躍著細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)?，F(xiàn)在越來越多的研究關(guān)注T細(xì)胞免疫反應(yīng)的變化及其檢測。近年,傾向應(yīng)用固相酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)ELISPOT技術(shù)檢測PBMC分泌的細(xì)胞因子。ELISPOT較普通增殖試驗更容易檢測到1型糖尿病體內(nèi)的GAD反應(yīng)性T細(xì)胞,ELISPOT聯(lián)合胰島自身抗體檢測可以提高LADA的診斷效率。 9、組織病理學(xué) 經(jīng)典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎,表現(xiàn)為胰島內(nèi)及其周圍淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤。胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個特征性

10、改變，LADA屬于1型糖尿病。有學(xué)者利用放射性核素顯像技術(shù)檢測胰島炎的存在,以早期診斷自身免疫糖尿病。 診斷 目前LADA尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)前LADA的診斷基于三條標(biāo)準(zhǔn)：(1)成年起病(2)診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療(3)胰島自身抗體陽性早期診斷和干預(yù)LADA對于保留殘存胰島細(xì)胞功能，延緩慢性并發(fā)癥具有現(xiàn)實(shí)意義。 鑒別診斷： 一、與TIDM和T2DM鑒別 1、胰島自身抗體陽性作為細(xì)胞自身免疫的標(biāo)志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病 2、診斷糖尿病后一段時間內(nèi)不依賴胰島素則可與經(jīng)典1型糖尿病鑒別 二、與糖尿病的某些臨床亞型鑒別 1、成人晚發(fā)型1型糖尿病：酮癥酸中毒和依賴胰島素治療出現(xiàn)的

11、早； 2、細(xì)胞衰竭型2型糖尿?。簽檩^重的T2DM，可測定胰島自身抗體鑒別； 3、線粒體糖尿病：45歲前發(fā)病，母系遺傳史，基因突變，常伴神經(jīng)性耳聾； 四、治療 糖尿病共同的治療目標(biāo) 1）嚴(yán)格控制血糖 2）保護(hù)細(xì)胞功能 3）減少慢性并發(fā)癥 LADA的病因治療 干預(yù)自身免疫以阻止免疫性胰島細(xì)胞破壞，促進(jìn)胰島細(xì)胞再生修復(fù)。 藥物： 1）胰島素 使細(xì)胞得到休息，減少自身抗原的異常表達(dá)，促進(jìn)殘存細(xì)胞修復(fù)。 2）噻唑烷二酮類藥物 其有效性尚未獲得肯定 3）雙胍類 可用于LADA早期胰島素抵抗明顯的肥胖患者可以考慮使用。4）-葡萄糖苷酶抑制劑 降低餐后血糖和血漿胰島素水平，減少胰島素用量。 這兩類藥物對LADA的免疫破壞、細(xì)胞的保護(hù)無效。 5）免疫調(diào)節(jié)劑 給予LADA患者注射20ugGAD疫苗兩次,在第24周時即可獲得改善L