大豆異黃酮雌激素效應(yīng)的研究分享

1、真誠為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請指正。大豆異黃酮雌激素效應(yīng)的研究管紅霞 綜述 李忠 審核（南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，南京 210029） 摘要：大豆異黃酮是大豆中的重要的生理活性物質(zhì)，具有雌激素樣作用，被稱為植物雌激素。本文通過GEN在抗癌，預(yù)防骨質(zhì)疏松，防止心血管疾病方面的作用，探討了大豆異黃酮的雌激素效應(yīng)。關(guān)鍵詞：大豆異黃酮；雌激素大豆異黃酮的分布和組成大豆異黃酮是大豆生長中形成的一類次生代謝產(chǎn)物，主要分布于大豆種子的子葉和胚軸中，種皮中含量極少，其中80%-90%的異黃酮存在于子葉中，胚軸中所占比例卻很少（10%-20%）。大豆中天然存在的異黃酮總共有12種，可以分為3 類，即

2、黃豆苷類（Daidzin groups）、染料木苷類（Genistein groups）、黃豆黃素苷類（Glycitin groups),，每類以游離型（苷元）、葡萄糖苷型、乙?；咸烟擒招?、丙二?；咸烟擒招偷?種形式存在1。各種大豆中異黃酮含量約為1200 -4216µg/g，以異黃酮葡萄糖苷和丙二?；慄S酮葡糖苷為主要形式，共占異黃酮總量的95-98；而游離型異黃酮（苷元）的含量很低。研究表明，大豆黃酮的苷元形式要比糖苷形式活性要高，大豆異黃酮的苷元包括染料木黃酮（genistein,GEN）、黃豆苷元（daidzein,DAI）和黃豆黃素(glycitein，主要存在于大豆胚

3、芽中)。特別是染料木黃酮（genistein）的活性更高。染料木黃酮是大豆異常黃酮中的一種主要活性因子，是大豆異黃酮產(chǎn)品中最有效的功能成分，具有多種生理功能。染料木黃酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下： 化學(xué)結(jié)構(gòu)決定化學(xué)性質(zhì)。染料木黃酮在結(jié)構(gòu)上與哺乳動物的雌激素雌二醇相似，具有雌激素的活性基團(tuán)二酚羥基，所以染料木黃酮具有類雌激素活性等多種生理活性。它是一種有效植物雌激素，近年來，越來越多的證據(jù)表明這種天然成分對乳腺癌、骨質(zhì)疏松癥，以及心血管病疾病具有預(yù)防和治療作用2。植物雌激素功能染料木黃酮是1921 年第一個從大豆中分離出的異黃酮，直到20世紀(jì)50 年代，染料木黃酮的雌激素活性才被發(fā)現(xiàn)2。研究發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮

4、和黃豆苷原在結(jié)構(gòu)上與哺乳動物的雌激素雌二醇相似，都具有雌激素的活性基團(tuán)二酚羥基，它的雌激素活力僅為雌二醇的1/10000到1/50000。它可與生物體內(nèi)雌激素受體Estrogen Receptor(ER)結(jié)合而表現(xiàn)出一定的雌激素功能。一般說來, 機(jī)體雌激素含量較低情況下, 低劑量外源異黃酮植物雌激素具有促進(jìn)作用, 例如誘發(fā)生殖器官發(fā)育或發(fā)情, 體內(nèi)雌激素濃度高時或攝入高劑量異黃酮植物雌激素, 則會發(fā)生拮抗作用。染料木黃酮是一種植物雌激素，在體內(nèi)和體外都表現(xiàn)出弱的雌激素活性。雌激素通過受體ER，ER作用與生殖道、乳腺、骨骼及心腦血管等靶組織，調(diào)節(jié)其生長發(fā)育和生理功能。苷元的結(jié)構(gòu)與人體雌激素非常相

5、似，能防治婦女更年期綜合癥5,防治骨質(zhì)疏松癥，心腦血管病4及抗氧化，清除人體內(nèi)自由基延緩機(jī)體衰老的作用3。大豆異黃酮抗癌作用機(jī)理大豆抗癌作用的動物實驗研究國外報道很多，結(jié)果顯示以含大豆的飼料喂養(yǎng)動物，可降低腫瘤的發(fā)生率，延長腫瘤的潛伏期。大豆異黃酮有抗腫瘤作用，特別是與激素相關(guān)的腫瘤如乳腺癌、胃癌、前列腺癌等。許多體外癌細(xì)胞培養(yǎng)研究證實，GEN在低劑量時起到激素樣作用，高劑量時則抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分化，減少癌癥發(fā)生率。GEN由于結(jié)構(gòu)上類似雌二醇，能低親和的結(jié)合雌激素受體ER，具有某些雌激素樣作用，其生物效應(yīng)僅相當(dāng)于雌二醇的1/100000-1/1000，是很弱的植物雌激素。由于它與雌激素競爭

6、結(jié)合ER，從而可減輕雌激素的促進(jìn)細(xì)胞增殖作用，降低與雌激素有關(guān)的癌癥發(fā)病危險。GEN可增加性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的合成，降低游離的，有活性的性激素濃度，從而減少性激素相關(guān)的癌癥發(fā)病危險。GEN可增加前列腺癌細(xì)胞中尿苷二磷酸（UDP）葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，使睪酮等甾體激素轉(zhuǎn)化成有極性的衍生物，增強(qiáng)它的滅活和組織排除，使睪酮含量下降，從而抑制前列腺癌的增殖。人體中的細(xì)胞通常處于不增殖的G0期，細(xì)胞依次進(jìn)入G1期、S期、G2期和M期而增殖，這就是一個細(xì)胞周期。通常循環(huán)一周后又回到G0期。但是癌細(xì)胞將 此周期無限制的復(fù)制而達(dá)到增殖。大豆異黃酮能使這個周期可逆性的停止在G1期，能在G2期至M期的任何

7、時期阻止周期的進(jìn)展。很多研究顯示，GEN會刺激培養(yǎng)中的乳癌細(xì)胞生長，然而這是在較低濃度之下，如果超出正常的生理濃度時，就會抑制由雌激素以及生長因子刺激的生長。已采用雌激素依賴性的人乳癌細(xì)胞MCF-7進(jìn)行了很多體外研究，發(fā)現(xiàn)濃度低至10nM的染料木素能提高細(xì)胞的增殖，而100nM的水平卻具有與濃度為1nM的雌二醇相同的活性，能誘導(dǎo)p52基因的表達(dá)。Nagata 等發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前婦女在攝入含大豆的牛奶3 個月經(jīng)周期后, 體內(nèi)雌酮和雌二醇水平顯著下降。Ratna 研究發(fā)現(xiàn)GEN可抑制雌激素調(diào)節(jié)mRNA 穩(wěn)定因子( E2RmRNASF) 的表達(dá)6。提示大豆異黃酮對乳腺癌的預(yù)防作用, 可能與降低內(nèi)源性性激素

8、水平有關(guān)。大豆異黃酮與OP骨是雌激素發(fā)揮作用的重要靶器官之一，雌激素可通過細(xì)胞表面的ER受體途徑等發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用。流行病學(xué)調(diào)查顯示,以豆類食品為主的東方女性O(shè)P 和骨折的發(fā)病率明顯低于食用脂肪和肉類為主的西方女性7 。1998 年美國Potter 等8 對66 名絕經(jīng)后高膽固醇血癥婦女進(jìn)行了一項膳食干預(yù)試驗,結(jié)果顯示異黃酮含量高的酪蛋白可使骨礦物質(zhì)含量和脊椎骨密度升高,Alekel 等9對69 名圍絕經(jīng)期婦女膳食干預(yù)試驗也發(fā)現(xiàn),較高含量的異黃酮可降低受試者腰椎骨的丟失。 骨鈣蛋白（osteocalcin，OC）是成骨細(xì)胞特異合成和分泌的一種非膠原蛋白，當(dāng)組織鈣化加速時其合成達(dá)到最高峰，在鈣

9、離子存在的條件下，OC與羥磷灰石結(jié)合并穩(wěn)定其構(gòu)象。因此，一般認(rèn)為OC與骨形成及轉(zhuǎn)化有關(guān)。成骨細(xì)胞分泌的OC約20%釋放到循環(huán)中，血清OC水平被認(rèn)為是一種特異而敏感的骨形成標(biāo)志。堿性磷酸酶（AKP）是成骨細(xì)胞標(biāo)志酶，能夠分解磷酸鹽化合物產(chǎn)生游離磷酸鹽，并與細(xì)胞間質(zhì)中的鈣結(jié)合形成磷酸鈣，從而參與調(diào)節(jié)鈣化過程。因此骨鈣素和AKP是反映成骨細(xì)胞在體外分化為骨細(xì)胞和基質(zhì)鈣化的兩個重要指標(biāo)。經(jīng)實驗研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞在雌激素耗盡時其AKP活性及合成OC能力降低，補(bǔ)充E2及GEN均可提高成骨細(xì)胞AKP活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞合成及分泌OC，使成骨細(xì)胞內(nèi)型膠原蛋白的表達(dá)增加，表明GEN有促進(jìn)成骨的作用，而這一作用可被

10、10-7mol/L抗雌激素TAM所拮抗，提示GEN所發(fā)揮的骨保護(hù)作用是通過雌激素途徑而實現(xiàn)的。又有文獻(xiàn)報道10，在雙側(cè)卵巢被切除的大鼠，GEN可有效保護(hù)骨組織，組織因雌激素缺乏而引起的骨丟失。GEN可通過雌激素途徑發(fā)揮骨保護(hù)作用，這項資料可通過膳食干預(yù)途徑來預(yù)防絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。大豆異黃酮與心血管疾病 眾所周知,絕經(jīng)前婦女冠心病發(fā)病率明顯低于同齡的男性人群。而絕經(jīng)后,女性冠心病發(fā)病率顯著上升,與男性相當(dāng),這主要是由于缺乏雌激素的保護(hù)作用。臨床研究顯示雌激素可以通過改善血脂影響平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞,改善血管反應(yīng)性等發(fā)揮對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。大豆異黃酮在體內(nèi)可發(fā)揮雌激素樣作用11

11、。對于絕經(jīng)后婦女，每日服用異黃酮34-165mg，有明顯雌激素樣作用，可改善更年期潮熱癥狀的發(fā)生頻率及強(qiáng)度，促進(jìn)陰道細(xì)胞的成熟12。雌激素受體分為ER和ER兩種亞型，ER受體多分布于生殖器官，ER受體則主要分布在非生殖組織，如骨、血管內(nèi)皮等。而GEN與ER受體結(jié)合能力比ER受體結(jié)合能力強(qiáng)20多倍13.ER在血管內(nèi)皮系統(tǒng)中廣泛分布14。實驗發(fā)現(xiàn)，大鼠去血管內(nèi)皮后，皮下注射劑量遞增的17雌二醇或GEN，均能劑量依賴性的保護(hù)新內(nèi)膜的生成，相同劑量的17雌二醇或GEN抗動脈粥樣硬化作用一致。這說明GEN通過血管ER受體，在抗動脈粥樣硬化作用中起重要作用15。與雌二醇一樣，GEN能改善去卵巢所致的內(nèi)皮功

12、能不全。應(yīng)用0.2mg/kgGEN和17雌二醇20ug/kgsc治療4周后，可相似的改善去卵巢所致的大鼠血管內(nèi)皮功能不全，增加NOS的活力。另一項研究發(fā)現(xiàn)，21位絕經(jīng)后婦女，以80mg/d（含GEN45mg）的異黃酮治療5-10周后，血管彈性指標(biāo)，血管順應(yīng)性明顯改善26%。說明異黃酮能保護(hù)血管內(nèi)皮和血管功能。與17雌二醇一樣，異黃酮能劑量依賴性的拮抗去甲腎上腺素（NE）、血栓素、PG2及缺氧引起的離體血管收縮16。不良反應(yīng)大豆異黃酮的細(xì)胞毒性較常規(guī)抗癌劑低得多，屬于低毒物質(zhì)17。其毒性主要表現(xiàn)為雌激素樣作用，可引起動物的性早熟、假孕、胎盤吸收、死胎、流產(chǎn)及不育等生殖毒性作用，體重及器官重量下降

13、。超大劑量時，可引起動物死亡。在澳大利亞用富含植物雌激素的三葉草喂養(yǎng)的羊不長羊毛, 印度豹在攝入富含植物雌激素的食物后不懷孕。值得注意的是: 大豆異黃酮與己烯雌酚(DES) 具有相似的分子結(jié)構(gòu), 對人體來說都屬于外源性雌激素。已有報道母親長期服用DES ,其女兒可能會有陰道和宮頸單純細(xì)胞癌及生殖器、道異常肥大等后遺癥。所以長期過量使用大豆異黃酮的婦女需要引起特別注意。小結(jié)大豆異黃酮類植物雌激素的研究已引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注,但在研究大豆異黃酮類植物激素與人類健康的關(guān)系時,從細(xì)胞分子水平、動物模型到人體實驗、流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果很不一致,其中的一些作用機(jī)制已在體內(nèi)實驗得到驗證,但絕大多數(shù)都只在體外實

14、驗中得到證實。體外作用與體內(nèi)保護(hù)作用的XXX目前尚不清,大豆異黃酮生物學(xué)和生理機(jī)制需要更多的體內(nèi)實驗加以證實。此外,尚需大樣本的、前瞻性的隨機(jī)實驗來評估大豆異黃酮人體保護(hù)作用。但是,由于大豆異黃酮類植物雌激素在抗癌、預(yù)防心血管疾病和骨質(zhì)疏松等方面有著確切的作用,并有很多雌激素不可替代的優(yōu)點(diǎn),必將在未來發(fā)揮積極的作用。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制相對不是很明確,各有說法,觀點(diǎn)也不相同,但這些大多僅限于動物實驗和流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果,如何到人體實驗和應(yīng)用于臨床才是最終的目的。毫無疑問大豆異黃酮類植物雌激素有著廣泛的應(yīng)用前景,有待于進(jìn)一步的臨床實踐。參考文獻(xiàn)1井樂剛，張永忠。微生物發(fā)酵制備大豆異黃酮的研

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