抗結(jié)核藥對(duì)肝臟損害研究進(jìn)展分享

1、真誠(chéng)為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請(qǐng)指正。藥物性肝損害(drug-induced hepatitis)是抗結(jié)核藥最常見的毒副作用之一，其發(fā)生率居首位，對(duì)人體影響最大，也是結(jié)核病人停止化療的最常見原因之一1。李群安的研究表明，抗結(jié)核期間92(4852)的肺結(jié)核病人的肝代謝功能下降，不同程度的藥物性肝損害肯定存在2。本文就抗結(jié)核藥所致肝損害的研究進(jìn)展作一綜述，旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，提高治愈水平。1 危險(xiǎn)因素11 高齡與營(yíng)養(yǎng)不良 老年結(jié)核病(HBV)患者約208合并肝臟疾患，本身代謝功能減弱，進(jìn)行多種藥物聯(lián)合治療，更易發(fā)生肝功能異常，在報(bào)告的致死性病例中，大多數(shù)為具有某些危險(xiǎn)因素的>50

2、歲者。李春香報(bào)道2?090例肺結(jié)核患者發(fā)生肝損害487例，發(fā)生率233，高齡組肝損害發(fā)生率為287，營(yíng)養(yǎng)不良組肝損害發(fā)生率385，與同期一般肺結(jié)核病人相比有高度顯著性差異3。張望香調(diào)查老年組強(qiáng)化治療期出現(xiàn)肝功能異常占同期老年結(jié)核病患者的387，明顯高于中青年組184的肝功能異常發(fā)生率，同時(shí)肝功能異常出現(xiàn)較早，74例(693)在1個(gè)月以內(nèi)，30例(280)在3045?d，3例(28)在45?d以上；而中青年組肝功能出現(xiàn)異常較晚，50例(183)在1個(gè)月以內(nèi)，124例(454)在3045?d，99例(363)在45?d以上。老年組肝功能異?；颊吒喂δ芑謴?fù)正常所需時(shí)間較長(zhǎng)，老年組平均天數(shù)365?d，

3、而中青年組248?d4。12 嗜酒 長(zhǎng)期酗酒、血液中濃度過(guò)高的酒精使肝組織細(xì)胞長(zhǎng)期處于重負(fù)荷工作中，造成酒精性肝硬化，肝組織纖維化使肝臟解毒功能下降，因此，對(duì)長(zhǎng)期酗酒患者，化療方案應(yīng)保守，并加強(qiáng)護(hù)肝治療。李春香報(bào)道2?090例肺結(jié)核患者發(fā)生肝損害487例，發(fā)生率233，飲酒組肝損害發(fā)生率為259，與同期一般肺結(jié)核病人相比有高度顯著性差異3。陳欣報(bào)道，觀察1?958例結(jié)核病人，其中長(zhǎng)期酗酒組549人，肝損害發(fā)生率為195，無(wú)長(zhǎng)期酗酒組肝損害發(fā)生率43，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較有顯著性差異5。13 肝病史 進(jìn)行肺結(jié)核治療無(wú)論治療前肝功能正常與否，肝臟均存在不同程度的病理?yè)p害，但合并HBV感染的患者由于其肝功能受

4、損或原肝疾患的病理?yè)p害，對(duì)抗結(jié)核化療藥物承受力差，加重了肝臟的損害。肺結(jié)核合并HBV感染對(duì)肝功能損害影響的相關(guān)報(bào)道很多，陳斯滄報(bào)告病例618例，肝損害116例，占188，其中HBVM陽(yáng)性組肝功損害62例，占473，陰性組54例，占111，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001)6。張麗報(bào)道7，肺結(jié)核合并HBV感染者49出現(xiàn)肝功能異常，李春香分析了肺結(jié)核合并HBV感染者257例，發(fā)生肝損害143例，發(fā)生率556，2組研究均與同期一般肺結(jié)核病人相比有高度顯著性差異，遠(yuǎn)期隨訪提示發(fā)生肝硬化率也增高，同時(shí)李春香比較了4組病人(營(yíng)養(yǎng)不良、嗜酒、高齡、肝病史)，有肝病史組患者肝損害程度最重(P<0

5、01)3。14 肺結(jié)核病的類型 血型播散型肺結(jié)核藥肝發(fā)生率高，可能與血傳播引起全身臟器結(jié)核，尤其是肝、腎結(jié)核有關(guān)。肝結(jié)核本身引起肝細(xì)胞壞死、變性，加之血傳播化療中，使用抗結(jié)核藥物數(shù)量多，肝組織負(fù)擔(dān)加重，因此藥肝發(fā)生率高5。15 結(jié)核病是否復(fù)發(fā)救治 復(fù)治、難治性結(jié)核病，曾長(zhǎng)時(shí)間使用抗癆藥物，造成肝細(xì)胞纖維化，肝細(xì)胞耐受力下降。另外，復(fù)治、難治性結(jié)核化療方案抗癆藥物一般在47種，其肝臟負(fù)擔(dān)很重，發(fā)生藥肝的機(jī)會(huì)顯著加大。陳欣報(bào)道，觀察1?958例結(jié)核病人，其中復(fù)治病人823人，肝損害發(fā)生率為114，初治病人肝損害發(fā)生率60，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較有顯著性差異5。Vidal等在1?235例病人樣本量的前瞻性研究中

6、發(fā)現(xiàn)，危險(xiǎn)因素暴露組(慢性肝病、嗜酒、注射吸毒、并用其他肝毒性藥物)36發(fā)生輕度和重度肝毒性反應(yīng)，而對(duì)照組的相應(yīng)比例則為13(OR=38，P<0001)。然而，如僅分析重度反應(yīng)病例(ALT>5倍ULN)，則不能發(fā)現(xiàn)二者間的差異。本研究發(fā)現(xiàn)，危險(xiǎn)因素暴露病人有較高的肝毒性反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)，發(fā)生重度反應(yīng)的危險(xiǎn)更為突出8。暴露組的肝毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯增多(P<005)，危險(xiǎn)因素暴露組中，輕度肝炎病人發(fā)展為中度或重度者的比例為34，而對(duì)照組中輕度肝炎病人發(fā)展為中度或重度者的比例為04(P=001)。2 肝損害癥狀出現(xiàn)時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間服用抗結(jié)核藥后肝損害癥狀出現(xiàn)時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間有不少報(bào)道，袁虹

7、報(bào)道，患者出現(xiàn)肝功能異常<10?d者45例(4369)，1030?d者52例(5049)，>30?d者4例(582)9。李春香報(bào)道，487例患者發(fā)生肝損害于治療第一個(gè)月內(nèi)358例，發(fā)生率7353。陳斯滄報(bào)道，肝功損害出現(xiàn)時(shí)間，HBVM陽(yáng)性組最早3?d，最晚90?d，平均(215±1025)d；HBV陰性組最早5?d，最晚180?d，平均(315±1678)d，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<001)5。蒙志好報(bào)道了肝損害出現(xiàn)時(shí)間及恢復(fù)正常時(shí)間：(1)出現(xiàn)異常時(shí)間：觀察組(182±145)d，對(duì)照組(445±219)d，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

8、P<005)。觀察組7例、對(duì)照組停用部分抗結(jié)核藥1例，如利福平、吡嗦酞胺，并給予護(hù)肝治療，口服肝太樂(lè)、聯(lián)苯雙酷等，嚴(yán)重者靜滴肝復(fù)膚、能量合劑或還原型谷光甘肽等等。(2)肝功能恢復(fù)正常時(shí)間：觀察組(203±139)d，對(duì)照組(115±21)d，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<001)。肝功能恢復(fù)正常后，在繼續(xù)使用護(hù)肝藥如口服肝太樂(lè)、聯(lián)苯雙酷等的情況下，觀察組1例第2次出現(xiàn)肝損害，其余未再出現(xiàn)肝損害10。重度肝毒性反應(yīng)病人(黃疸以及肝性腦病)通常預(yù)后不佳，死亡率高。從出現(xiàn)肝損害癥狀至停用抗結(jié)核藥物的時(shí)間是影響預(yù)后的重要因素。3 發(fā)生機(jī)制31 過(guò)敏反應(yīng) 此型主要為藥物過(guò)敏及

9、特異質(zhì)反應(yīng)。小劑量異煙麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝損傷也有報(bào)道13，某些藥物進(jìn)入人體后，激發(fā)體內(nèi)的細(xì)胞免疫和體液免疫系統(tǒng)，通過(guò)淋巴因子、巨噬細(xì)胞和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒以及免疫復(fù)合物損害肝臟。某些藥物發(fā)生的過(guò)敏性肝損害，則主要是降低了肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生理功能，使膽汁酸的輕化作用發(fā)生障礙，從而引起膽汁蓄積性病變，如氯丙嗦等。即抗結(jié)核藥所致肝損害的發(fā)生與用藥劑量無(wú)密切關(guān)系。小劑量異煙麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝損傷也有報(bào)道，肝活檢時(shí)可見匯管區(qū)和小葉內(nèi)有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)或(和)肉芽腫形成，且見到膽栓等肝內(nèi)膽汁淤積現(xiàn)象，肝內(nèi)膽汁淤積的免疫學(xué)研究提示，藥物性肝內(nèi)膽汁淤滯是免疫學(xué)機(jī)制誘導(dǎo)的。其活性因子是一種淋

10、巴因子，被命名為促膽汁淤滯因子(cholestatic factor)，此因子已由肝活檢得到證實(shí)，它參與免疫性肝損傷，可使含有微絲的膽汁排泄結(jié)構(gòu)發(fā)生障礙12。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)氨基水楊酸鈉所致肝損害屬于過(guò)敏性，因?qū)Π被畻钏徕c所致黃疸、肝損害常在高熱、皮疹之后出現(xiàn)，并伴有過(guò)敏性肺浸潤(rùn)、關(guān)節(jié)痛等多種過(guò)敏反應(yīng)，是因?qū)Π被畻钏徕c可能與載體蛋白結(jié)合而成為抗原，引起細(xì)胞免疫反應(yīng)損傷肝臟。利福平可引起多種類型超敏反應(yīng)，于間歇、大劑量用藥病例中血清中多數(shù)可測(cè)到利福平抗體，癥狀為藥疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，其中型超敏反應(yīng)可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。32 毒性反應(yīng) ATD致肝毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素不僅影響肝毒性的發(fā)生率，

11、而且還增加其臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性。某些藥物當(dāng)用劑量過(guò)大、時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或聯(lián)合用藥引起敏感性增加，使致毒代謝物大量產(chǎn)生，肝臟內(nèi)谷胱甘肽耗竭，超過(guò)了肝細(xì)胞的解毒功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。如異煙麟、利福平、砒嗦酞胺、氨硫脈、乙硫異落胺、丙硫異落胺有明顯量效關(guān)系。這些藥物的肝細(xì)胞毒性主要為藥物本身或其代謝產(chǎn)物毒性作用的直接損害和間接損傷。直接損害是藥物或其代謝產(chǎn)物的肝細(xì)胞毒性直接造成肝細(xì)胞壞死、脂肪變形，如異煙麟在肝內(nèi)通過(guò)N乙酞轉(zhuǎn)移酶作用與乙酞基結(jié)合成乙酞化異煙麟，隨后乙酞化異煙麟在肝內(nèi)被水解為毒性較強(qiáng)的乙酞麟，后者通過(guò)肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶轉(zhuǎn)變成反應(yīng)介質(zhì)(reactive intermediate)，再與細(xì)胞蛋白

12、結(jié)合導(dǎo)致肝細(xì)胞變形和壞死。代謝過(guò)程中生成低分子自由基，也可誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，引起藥物性肝炎。間接損傷是其代謝產(chǎn)物及其本體干擾或阻斷了肝細(xì)胞和某項(xiàng)重要代謝途徑或膽汁排泄功能，從而引起肝細(xì)胞的損傷或膽汁排泄障礙，如砒嗦酞胺通過(guò)影響蛋白質(zhì)合成等環(huán)節(jié)使肝細(xì)胞胞漿膜或亞微細(xì)胞器受損，導(dǎo)致細(xì)胞的完整性喪失，進(jìn)而肝細(xì)胞發(fā)生變性和壞死。利福平屬大分子藥物，主要經(jīng)膽汁排泄，其膽汁中濃度可為血漿的2 000倍，它主要干擾膽紅質(zhì)和葡萄糖醛酸結(jié)合和排泄，而致血非結(jié)合型膽紅質(zhì)增高、黃疸和排泄色素功能受損。33 特異質(zhì)反應(yīng) 主要與病人的特異性遺傳體質(zhì)有關(guān)13。4 臨床表現(xiàn)與類型1441 一過(guò)性急性肝內(nèi)淤膽 當(dāng)服藥到一定

13、劑量后，幾乎均有藥物的滯留，部份出現(xiàn)黃疸，無(wú)發(fā)熱、皮疹及嗜酸性粒細(xì)胞增多現(xiàn)象，停藥后黃疸于數(shù)周內(nèi)消退，再次用藥常再發(fā)生。肝活檢僅有膽汁淤積而無(wú)炎癥，如雷尼替丁所致的肝功能損害。42 急性郁疸型肝炎 其臨床特點(diǎn)為黃疸的發(fā)生與用藥劑量無(wú)關(guān)，多在用藥后14周內(nèi)出現(xiàn)，常伴有發(fā)熱及皮疹，嗜酸性粒細(xì)胞增多，黃疸持續(xù)數(shù)周與數(shù)月不等，再度用藥可再發(fā)生。肝活檢可見肝內(nèi)淤膽及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。如呋喃旦PZ、對(duì)氨水楊酸鈉等。43 急性或亞急性肝壞死 臨床上，早期中毒的征象是非特異性的。一般僅有肝炎樣反應(yīng)，容易被忽視。肝臟壞死、肝功能紊亂的表現(xiàn)多以中毒后第1周最為明顯，伴有血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)

14、和乳酸脫氫酶(LDH)的大幅度升高，肝細(xì)胞壞死呈進(jìn)行性加重而致肝昏迷或肝腎綜合征，如不及時(shí)搶救則危及生命。如丙基硫氧嘧啶所致的肝功能衰死亡。5 結(jié) 語(yǔ)HBVM攜帶者占我國(guó)人口的1020，這些人無(wú)論肝功能正常與否，肝臟均存在不同程度的損害15，同時(shí)抗結(jié)核藥所致肝損害機(jī)制復(fù)雜，保肝藥對(duì)藥物性肝損害防治效果一直存在爭(zhēng)議，近年隨著新藥的出現(xiàn)、研究的深入，保肝藥對(duì)藥物性肝損害療效得到肯定1618,但許多新觀點(diǎn)、新認(rèn)識(shí)仍需大量臨床驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)：1 金倩;氯地酊聯(lián)合激光治療痤瘡158例療效觀察J;廣東醫(yī)學(xué);1997年10期 2 董新亭,李衛(wèi)莉,張隨學(xué);自擬粉刺消治療痤瘡126例J;中國(guó)中醫(yī)藥科技;1999

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