實(shí)驗(yàn)7-2 阿斯匹林的制備

1、第 1 頁 共 6 頁 實(shí)驗(yàn)7-2 阿斯匹林的制備一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?了解阿司匹林制備的反應(yīng)原理和實(shí)驗(yàn)方法。2通過阿司匹林制備實(shí)驗(yàn)，初步熟悉有機(jī)化合物的分離、提純等方法。3鞏固稱量、溶解、加熱、結(jié)晶、洗滌、重結(jié)晶等基本操作。二、實(shí)驗(yàn)原理水楊酸分子中含羥基（OH ）、羧基（COOH ），具有雙官能團(tuán)。本實(shí)驗(yàn)采用以強(qiáng)酸為硫酸1為催化劑，以乙酐為乙?；噭?，與水楊酸的酚羥基發(fā)生?；饔眯纬甚ァ７磻?yīng)如下：M=138.12 M=102.09 M=180.15引入?；脑噭┙絮；噭?，常用的乙?；噭┯幸阴Ｂ?、乙酐、冰乙酸。本實(shí)驗(yàn)選用經(jīng)濟(jì)合理而反應(yīng)較快的乙酐作?；瘎?。副反應(yīng)有： COOH COOH + OH

2、 OH OH水楊酰水楊酸HO 乙酰水楊酰水楊酸制備的粗產(chǎn)品不純，除上面兩副產(chǎn)品外，可能還有沒有反應(yīng)的水楊酸等雜質(zhì)。本實(shí)驗(yàn)用FeCl 3檢查產(chǎn)品的純度，此外還可采用測定熔點(diǎn)的方法檢測純度。雜質(zhì)中有未反應(yīng)完酚羥基，遇FeCl 3呈紫藍(lán)色。如果在產(chǎn)品中加入一定量的FeCl 3，無顏色變化，則認(rèn)為純度基本達(dá)到要求。利用阿斯匹林的鈉鹽溶于水來分離少量不溶性聚合物。三、實(shí)驗(yàn)試劑水楊酸2.00g(0.015mol，乙酸酐5mL(0.053mol，飽和NaHCO 3(aq，4mol/L鹽酸，濃流酸，冰塊，95%乙醇，蒸餾水，1%FeCl3 。四、實(shí)驗(yàn)儀器150mL 錐形瓶，5mL 吸量管（干燥，附洗耳球），1

3、00mL 、250mL 、500mL 燒杯各一只，加熱器，橡膠塞，溫度計(jì)，玻棒，布氏漏斗，表面皿，藥匙， 50mL量筒，烘箱。五、實(shí)驗(yàn)步驟及注意事項(xiàng) 注釋： 3）、醋酐要使用新蒸餾的，收集139140的餾分。長時(shí)間放置的乙酸酐遇空氣中的水，容易分解成乙酸。4）、要按照書上的順序加樣。否則，如果先加水楊酸和濃硫酸，水楊酸就會被氧化。 5）、水楊酸和乙酸酐最好的比例為1：2或1：36）、本實(shí)驗(yàn)中要注意控制好溫度(8590, 否則溫度過高將增加副產(chǎn)物的生成，如水楊酰7）、 將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到水中時(shí)，3、思考題1、反應(yīng)容器為什么要干燥無水？以防止乙酸酐水解轉(zhuǎn)化成乙酸 2、為什么用乙酸酐而不用乙酸？不可以。

4、由于酚存在共軛體系，氧原子上的 電子云向苯環(huán)移動，使羥基氧上的電子云密度 降低，導(dǎo)致酚羥基親核能力較弱，進(jìn)攻乙酸羰基碳的能力較弱，所以反應(yīng)很難發(fā) 生。3、加入濃硫酸的目的是什么？OH 濃硫酸作為催化劑。 水楊酸形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙酚羥基?；饔?。水楊酸與酸酐直接作用須加熱至150160才能生成乙酰水楊酸，如果加入濃硫酸（或磷酸），氫鍵被破壞，?；饔每稍谳^低溫度下進(jìn)行，O 同時(shí)副產(chǎn)物大大減少。4、本實(shí)驗(yàn)中可產(chǎn)生什么副產(chǎn)物？本實(shí)驗(yàn)的副產(chǎn)物包括水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酸酐和聚合物。5、那么副產(chǎn)物中的高聚物如何出去呢？用NaHCO3溶液。副產(chǎn)物聚合物不能溶于NaHCO3溶液，而乙

5、酰水楊酸中含羧基，能與NaHCO3 溶液反應(yīng)生成可溶性鹽。）6、水楊酸可以在各步純化過程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過程中被除去，如何檢驗(yàn)水楊酸已被除盡？利用水楊酸屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)的特點(diǎn)，用幾粒結(jié)晶加入盛有3mL 水的試管中，加入12滴1% FeCl3溶液，觀察有無顏色反應(yīng)（紫色）。實(shí)驗(yàn)改進(jìn)的可能方法-堿催化實(shí)驗(yàn)原理M=138.12 M=102.09 M=180.15 COOHOH (CH3COO 2O COOH OOCCH 3CH 3COOH（堿催化）實(shí)驗(yàn)試劑水楊酸1.00g(0.0072mol，0.05gNa 2CO 3 ，乙酸酐0.9mL(0.0095mol，濃鹽酸，冰塊。 實(shí)驗(yàn)儀器

6、15×150mm 試管， 100mL、 250mL燒杯各一只，布氏漏斗，溫度計(jì)，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實(shí)驗(yàn)原理M=138.12 M=102.09 M=180.15 OH (CH3COO 2O OOCCH 3CH 3COOH（堿催化）實(shí)驗(yàn)試劑水楊酸1.00g(0.0072mol，0.05gNa 2CO 3 ，乙酸酐0.9mL(0.0095mol，濃鹽酸，冰塊。 實(shí)驗(yàn)儀器15×150mm 試管， 100mL、 250mL燒杯各一只，布氏漏斗，吸量管溫度計(jì)，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實(shí)驗(yàn)步驟（1）在15×150mm 干凈、干燥試管中加入1.00g 水楊酸，0.05g

7、Na 2CO 3 ，在通風(fēng)條件下用吸量管量取0.9mL 乙酸酐，一并加入。（為使固體都進(jìn)入試管底部，必須后加乙酸酐）（2）在250mL 燒杯水浴加熱，控制80-85，至溶解后再加熱10min 。達(dá)到既定溫度后固體全部溶解，有氣泡生成。事先于100mL 燒杯準(zhǔn)備12mL 冷水，加入4滴鹽酸（通風(fēng)條件下操作，先加水，以免鹽酸揮發(fā)）（3）趁熱將試管中反應(yīng)物倒入上述燒杯(操作須迅速，以免固體殘留試管，冷水無法洗出，影響產(chǎn)率 ，冰水浴10min ，至晶體完全析出，抽濾，冷水(每次2-3mL 洗兩次，壓干。（4）95干燥50min (干燥條件需改進(jìn) ，稱量產(chǎn)品m=1.04g備注:堿催化方案乙酰水楊酸產(chǎn)率比

8、酸催化方案高，理論產(chǎn)量1.3g ，產(chǎn)率達(dá)80%。生產(chǎn)中相關(guān)的實(shí)驗(yàn)改進(jìn)：阿司匹林：老產(chǎn)品期待新工藝新合成法集中于改進(jìn)水楊酸和醋酐的反應(yīng)過程阿司匹林是最重要的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。目前，全世界阿司匹林原料藥產(chǎn)量已達(dá)5萬噸左右，年產(chǎn)片劑1000多億片。多年來，阿司匹林一直是我國解熱鎮(zhèn)痛藥的支柱產(chǎn)品之一，年產(chǎn)量達(dá)1萬多噸；也是我國醫(yī)藥原料藥出口的大宗產(chǎn)品，2005年的出口量為7522噸，出口金額達(dá)到2055萬美元。經(jīng)過幾十年的生產(chǎn)實(shí)踐，阿司匹林的生產(chǎn)已經(jīng)形成了一套十分成熟的工藝：以苯酚為原料，經(jīng)過和二氧化碳的羧化反應(yīng)，生成水楊酸，升華后得到升華水楊酸，再采用醋酐醋酸法，將水楊酸和醋酐進(jìn)行?；磻?yīng)，最終得到乙

9、酰水楊酸，即阿司匹林。多年來，這條生產(chǎn)工藝基本沒有什么變化。由于該工藝不復(fù)雜，收率、成本等也較為理想，國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)幾十年來基本都按照這條工藝路線進(jìn)行生產(chǎn)，國內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)廠商對其進(jìn)一步深入研究的工作做得不多，這方面的專利以及研究論文也較為少見。進(jìn)入21世紀(jì)后，在新的形勢下，由于對綠色、環(huán)保、節(jié)能等的重視程度提高，業(yè)界對阿司匹林幾十年來沿用的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了重新審視。近年來，國內(nèi)外阿司匹林工藝研究漸趨活躍，相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見到，老產(chǎn)品正在期待工藝創(chuàng)新。在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中，由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿司匹林的過程需要加熱，使反應(yīng)在8090溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為兩小時(shí)左右，耗能較大，成本

10、增加。因而，近幾年的研究將重點(diǎn)主要集中在水楊酸和醋酐的反應(yīng)過程，通過添加不同的催化劑，使得反應(yīng)更容易進(jìn)行，時(shí)間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更好。對此，國內(nèi)外都有不少研究結(jié)果問世。美國專利局2001年8月公開了Handal Vega 等人的“阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成方法”的發(fā)明專利。該專利提出了一個(gè)水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅，得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為2游離水楊酸的混合物。此反應(yīng)十分快速，屬于放熱反應(yīng)，也是一鍋反應(yīng)，且無污染物，不需要排放殘?jiān)?，也不需要任何有機(jī)溶劑，產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體，合成完成后可以馬上和普通藥物制劑

11、輔料混合壓片，制成阿司匹林片。近三四年來，我國一些大專院校、科研單位也對阿司匹林生產(chǎn)工藝進(jìn)行了深入研究和探索，發(fā)表了不少研究論文。肖新榮等人在精細(xì)化工中間體雜志上發(fā)表文章認(rèn)為，在水楊酸乙酸第 6 頁 共 6 頁 酐反應(yīng)合成阿司匹林中，用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應(yīng)時(shí)間約為 40 分鐘，反 應(yīng)溫度為 8090，收率約為 86.7。硫酸氫鈉為一種價(jià)廉易得、使用安全 的物質(zhì)，其催化合成阿司匹林效果較好，因其難溶于有機(jī)溶劑，易于分離回收重 用。 丁健樺等人在東華理工學(xué)院學(xué)報(bào)上撰文提出，以三氯化鋁為催化劑 用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間為 30 分鐘，回流溫度為 85，產(chǎn)率為 72.6。該

12、催化劑效果好，不污染環(huán)境，且方法簡單，快速無污染， 產(chǎn)品質(zhì)量好。 隆金橋等人在廣西右江民族師專學(xué)報(bào)上撰文提出，采用磷酸二氫鈉 為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應(yīng)物總量的 10.5，反應(yīng)時(shí)間為 30 分鐘， 反應(yīng)溫度為 75，收率約達(dá) 76，產(chǎn)品純度好。催化劑在反應(yīng)過程中保持固狀， 易與產(chǎn)物分離，易回收。 王貴全等人在化學(xué)工程師雜志上撰文提出，以酸活化膨潤土為催化 劑合成阿司匹林，反應(yīng)溫度為 8590，反應(yīng)時(shí)間為 0.51 小時(shí)，催化劑用 量為 5水楊酸投料量，收率約為 90.44。該方法反應(yīng)體系溫和，不腐蝕設(shè)備， 不污染環(huán)境，后處理方便。 陳洪等人在化學(xué)世界刊物上撰文提出，維生素 C 是合成阿司匹林有 效的催化劑之一，具有反應(yīng)速度快、操作簡單、無須回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán) 境無污染等特點(diǎn)，且價(jià)廉易得。 唐寶華等人在河北化工雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為原料， 采用無水碳酸鈉作為催化劑，經(jīng) O-?；磻?yīng)合成阿司匹林，反應(yīng)中輔以微波輻 射。在比較了微波合成法與傳統(tǒng)濃硫酸催化方法對目標(biāo)化合物合成的影響后，他 們得出結(jié)論：微波合成法具有操作簡單、時(shí)間短、對環(huán)境和設(shè)備影響小、產(chǎn)品質(zhì) 量好、符合綠色化學(xué)合成的要求等優(yōu)點(diǎn)。 冉曉燕在貴州教育學(xué)院學(xué)報(bào)雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為 原料，無水乙酸鈉作