化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報資料的技術(shù)要求ppt課件

1、化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報資料的技術(shù)要求 原料藥的概念 指經(jīng)過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分別獲得的，經(jīng)過一個或多個化學(xué)單元反響及其操作制成的，用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API ( active pharmaceutical ingredient)。 原料藥的管理 中國- 實行批文號管理，需注冊申報。 需全套技術(shù)資料，與制劑同時申報(仿制藥除外)，符合要求的發(fā)批件。 附件2規(guī)定- 懇求制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括: -原料藥的同意證明文件 -藥質(zhì)量量規(guī)范 -檢驗報告 -原料藥消費企業(yè)的三證(營業(yè)執(zhí)照、認證證書) -銷售發(fā)票 -供貨協(xié)議 規(guī)定- 基于該規(guī)定，對存

2、在以下情況的注冊懇求將不予同意: a.單獨懇求注冊藥物制劑，提供原料藥虛偽證明性文件的;申報消費時，原料藥如系經(jīng)過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的; b.單獨懇求注冊藥物制劑，在藥品注冊過程中，所用原料藥的同意文號已被廢止的，或原料藥消費企業(yè)已被吊銷的; c.制劑所用原料藥由一樣懇求人或不同懇求人申報，原料藥懇求已因現(xiàn)場核對被撤回或退回，或因其他各種緣由不予不同意或予以退審的; d.所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品平安性和有效性的。例如對于注射劑所用原輔料未按照“化學(xué)藥品注射劑根本技術(shù)規(guī)范、“已有國家規(guī)范藥品研討技術(shù)指點原那么等相關(guān)要求進展充分研討，原料藥和輔料的質(zhì)

3、量達不到注射用要求的。 國外- 普通無同意文號，隨制劑管理申報 -制劑廠自產(chǎn)的原料藥:與制劑資料一并申報 -制劑廠外購的原料藥:采用藥品主卷(DMF, Drug Master File)方式 歐洲藥典收載的原料藥，審評經(jīng)過后有同意文號 -“歐洲藥典適用性證書(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或稱CEP) CTD藥學(xué)綜述 2. 3. S. 2制備工藝: 消費廠的有關(guān)信息 消費過程簡介(包括原資料、關(guān)鍵步驟、回收再利用等)及保證質(zhì)量一致性的日常質(zhì)控措施 工藝流程圖 論證關(guān)鍵工藝、過

4、程控制及目確實定的合理性，并突出關(guān)鍵中間體的質(zhì)控 工藝驗證與評價 簡述研發(fā)過程中工藝變卦的情況，以及對質(zhì)量一致性的影響 3. 2. S. 2制備工藝資料 2. 1消費廠的信息 2. 2詳細的操作工藝和過程控制 2. 3原資料質(zhì)控 2. 4關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵中間體的控制 2. 5工藝驗證與評價 2. 6制備工藝的研發(fā)過程 工藝過程的描畫與過程控制: 合成道路，包括起始原料、中間體、試劑、產(chǎn)物的分子式、化學(xué)構(gòu)造(及立體構(gòu)造)分量及收率。 按照操作順序引見整個制備工藝，包括代表工業(yè)化消費規(guī)模的原資料、溶劑、催化劑、試劑的投料量、關(guān)鍵步驟確實定、過程控制措施、消費設(shè)備情況及操作條件。 備選的工藝，也應(yīng)如上

5、述進展詳細描畫。 對回收再利用過程進展描畫與合理性評價。 關(guān)鍵步驟與中間體的控制: 關(guān)鍵步驟:提供一切在此步驟中保證工藝可控的控制方法(工藝控制與質(zhì)量控制)與目的 (包括詳細的實驗數(shù)據(jù)及由此進展的評價結(jié)果)。 中間體:工藝過程中分別出來的中間體的質(zhì) 量及控制要求。 原料藥制備工藝研討的主要內(nèi)容及評價要點 研討的普經(jīng)過程 確定目的化合物 設(shè)計合成道路 制備目的化合物 構(gòu)造確證 工藝優(yōu)化 中試放大研討、工業(yè)化消費 需關(guān)注的主要問題 1.合成道路的選擇與設(shè)計要有根據(jù); 2.起始原料、試劑和有機溶劑要有規(guī)范 3.合成中間過程要進展控制; 4.工藝的研討要強調(diào)放大與驗證; 關(guān)注之一 合成道路的選擇與設(shè)計

6、 要有根據(jù) 強調(diào):合理性 新的化學(xué)實體 根據(jù)其構(gòu)造特征，綜合思索: a.起始原料獲得的難易程度; b.合成步驟的長短; c.收率的高低; d.反響的后處置、反響條件能否符合工業(yè)消費、環(huán)保要求; 確定合理的合成道路。 根據(jù)國內(nèi)外對類似構(gòu)造化合物的文獻報道，進展綜合分析，確定適宜的合成方法。 構(gòu)造知的藥物 經(jīng)過文獻調(diào)研，對該藥物制備的研討情況有一 個全面的了解，重點關(guān)注: a.可行性(原資料能否易得，反響條件能否能工業(yè)化) b.可控性(反響條件能否溫暖、易控) c.穩(wěn)定性(中間體質(zhì)量能否可控、終產(chǎn)質(zhì)量量和收率能否穩(wěn)定) d.先進性(所采用道路與文獻道路比較的先進性) e.合理性(本錢及原料、試劑、

7、溶劑的價錢和毒性等) 關(guān)注之二: 起始原料、試劑和有機溶劑 要有規(guī)范 強調(diào):規(guī)范性 (1)起始原料的普通要求 化學(xué)稱號、組成和構(gòu)造明確 API的關(guān)鍵構(gòu)造組件 有商業(yè)來源 理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求 有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控 越接近API的起始原料質(zhì)控該當越嚴厲 化學(xué)藥物原料藥制備技術(shù)指點原那么 關(guān)注: 外購中間體的合成道路(包括反響試劑、溶劑、溫度、純化方法等)和原工藝中該中間體的合成道路能否一致。 直接關(guān)系到工藝變卦前后中間體的質(zhì)量(如雜質(zhì)的種類/個數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機溶劑的種類等)能否一致，而這些要素都能夠直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也會關(guān)系到質(zhì)量研討中工程設(shè)置及方法學(xué)研討驗

8、證等任務(wù)的合理性。 第一假設(shè)外購中間體的合成道路與原工藝道路一致: a)首先予以明確，外購中間體合成道路與原工藝道路的一致性; b)闡明該中間體的消費單位。 第二.假設(shè)外購中間體合成道路與原中間體工藝道路不一致，需求進展全面的研討驗證任務(wù): A)闡明現(xiàn)中間體的詳細工藝道路和制備方法; B)對變卦前后終產(chǎn)品應(yīng)進展質(zhì)量對比研討。假設(shè)研討發(fā)現(xiàn)所購中間體和原合成中間體在雜質(zhì)種類、含量等方面有差別，對原質(zhì)量研討中的分析方法需重新驗證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性問題; C)假設(shè)外購中間體工藝運用了新的有毒溶劑，還應(yīng)提供此類溶劑殘留情況的研討資料。 D)對雜質(zhì)方面的差別能夠?qū)λ幤贩€(wěn)定性產(chǎn)生的影響進展仔細分析

9、，并提供相應(yīng)的研討資料。 第三.應(yīng)根據(jù)外購中間體的工藝制定完善的質(zhì)量規(guī)范，在進貨時進展檢驗。 在消費中應(yīng)固定所購中間體的供貨來源(即供貨單位)，以保證質(zhì)量的一致性。在簽定供貨合同時，應(yīng)規(guī)定供貨方在變卦工藝時需及時告知，以便修訂中間體的質(zhì)量規(guī)范。 對原料藥合成道路長短的相關(guān)要求 FDA以為- 在制備工藝中，擬定的起始原料該當與原料藥的最后中間體間隔多步反響; 并且，在間隔的反響中該當有分別純化的中間體。 這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變卦能夠?qū)υ纤庂|(zhì)量帶來的負面影響。 規(guī)定- 對于未按照上述原那么開展相關(guān)研討任務(wù)，且未做出合理闡明并提供科學(xué)合理根據(jù)的以下注冊懇求，經(jīng)專家審評會議討論

10、確認后將不予同意: -采用市售原料藥粗品精制制備原料藥 -采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿 消費工藝和過程控制資料的例：酒石酸長春瑞濱合成道路: 長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得廢品。有關(guān)起始原料的資料 提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應(yīng)商檢驗報告書，補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控規(guī)范，檢驗工程包括性狀、水分、含量測定。(無有關(guān)物質(zhì))存在的問題:未提供長春瑞濱堿的全部和詳細的制備工藝，未提供各步反響的質(zhì)量控制方法，未制定有效的質(zhì)量控制尤其是有關(guān)物質(zhì)方法，無法保證終產(chǎn)品的質(zhì)量 (2)溶劑、試劑的選擇原那么: 應(yīng)選擇毒性較低的試劑; 有機溶劑的選擇普通應(yīng)

11、防止運用一類溶劑，控制運用二類溶劑; 應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性情況進展闡明，以便于在消費過程中加以控制。 內(nèi)控規(guī)范應(yīng)重點思索以下幾個方面 對稱號、化學(xué)構(gòu)造、理化性質(zhì)要有清楚的描畫; 要有詳細的來源，包括消費廠家和簡單的制備工藝; 提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況(包含有毒溶劑)進展定量或定性的描畫; 如需求采用起始原料或試劑進展特殊反響，對其質(zhì)量應(yīng)有特殊要求; 對于不符合內(nèi)控規(guī)范的起始原料或試劑，應(yīng)對其精制方法進展研討; 關(guān)注之三 制備工藝的全過程要進展控制 強調(diào):可控性 工藝過程的監(jiān)控 對關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 對重要工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制 對工藝雜質(zhì)的分析和控制 關(guān)注之四:

12、 工藝的研討要強調(diào)放大與驗證 強調(diào):工藝驗證 (1)工藝研討強調(diào)一定的規(guī)模 規(guī)定- 由于原料藥的消費規(guī)模變化能夠?qū)е略O(shè)備、工藝條件、操作參數(shù)等的變化，并能夠?qū)е略纤庂|(zhì)量(例如雜質(zhì)、晶型等)的變化，因此，原料藥的制備工藝研討應(yīng)在一定制備規(guī)模下開展，所獲得的研討數(shù)據(jù)(包括工藝條件、工藝參數(shù)、起始原料和中間體的質(zhì)量控制要求等)應(yīng)能直接用于或指點原料藥的工業(yè)化消費，用于質(zhì)量研討、穩(wěn)定性研討的樣品的質(zhì)量也應(yīng)能代表工業(yè)化消費產(chǎn)品的質(zhì)量。 (2)關(guān)注消費工藝的驗證 工藝驗證(process validation ) -證明各化學(xué)單元反響、工藝條件，以及操作能否可以適宜該產(chǎn)品的常規(guī)消費，以及在運用規(guī)定的原輔料和設(shè)備的條件下，能一直消費出符合預(yù)定質(zhì)量規(guī)范的產(chǎn)品且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性的過程。 工藝驗證資料的撰寫要