氟噠拉濱聯(lián)合抗CD單克隆抗體和氨磷汀治療高齡慢性淋巴細(xì)胞白血病(1)

1、氟噠拉濱聯(lián)合抗CD單克隆抗體和氨磷汀治療高齡慢性淋巴細(xì)胞白血病(1)】 慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病，老年人多發(fā)。目前CLL治療的主問(wèn)題是： 治療完全緩解率低；CLL伴隨免疫系統(tǒng)功能紊亂和治療藥物的骨髓抑制、感染等副作用，高齡患者難以耐受。本研究報(bào)告我科成功治療1例74歲高齡B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血病患者。在治療中采用核苷酸還原酶抑制劑即氟達(dá)拉濱，聯(lián)合抗CD20單克隆抗體方案,按標(biāo)準(zhǔn)治療劑量給藥，并根據(jù)患者個(gè)體情況調(diào)整給藥時(shí)間,運(yùn)用泛細(xì)胞保護(hù)劑氨磷汀進(jìn)行輔助治療。結(jié)果表明: 1個(gè)療程治療后患者達(dá)到完全緩解，外周血的細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類恢復(fù)正常；繼續(xù)應(yīng)用氨磷汀輔助治療20天

2、，患者貧血得到糾正，血紅蛋白量穩(wěn)定在120 g/L以上，化療藥物的副作用和并發(fā)癥均得到了有效的控制。結(jié)論： 老年CLL患者化療過(guò)程中，采用氟噠拉濱聯(lián)合抗CD20單克隆抗體方案，按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，同時(shí)根據(jù)患者自身情況調(diào)整給藥次序和給藥時(shí)間，體現(xiàn)個(gè)性化治療，獲得滿意療效；氨磷汀可以有效減輕或克服CLL伴隨的免疫系統(tǒng)功能紊亂，以及氟噠拉濱、抗CD20單克隆抗體引起的骨髓抑制、感染、發(fā)熱等副反應(yīng)。 【關(guān)鍵詞】 慢性淋巴細(xì)胞白血病Curative Efficacy of Fludarabine Combined with Rituximab and Amifostine on Aged Patient w

3、ith BChronic Lymphocytic LeukemiaAbstractChronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by a progressive accumulation of lymphocytes, which occurs predominantly in elderly patients. As present one of the major problems in the treatment of CLL is low complete remission rate, others arecomplicati

4、on and toxicity of drugs, such as myelosuppression, infections and disorder of immunosystem function, especially in elderly patients. This study reported that a 74yearold male patient with BCLL effectively and safely was treated with fludarabine (nucleatide reductase inhibitor), rituximab (antiCD20

5、monoclonal antibody) and amifostine. The patient was given fludarabine and rituximab in standard dose, but the time of drug given is different from comventional treatment, it was adjusted according to the patient status. The results showed that no chill, fever and infection occured during treatment.

6、 Furthermore, blood cell count and hemoglobin level recovered to mormal after the end of treatment. In conclusion, the individualized protocol of fludarabine combined with rituximab and amifostine showed the safety and effectiveness for treatment of aged patient with CLL. Amifostine is drug known as

7、 chemoprotectants, can alleviateoreliminate the immunological disorder from CLL and the adverse effects from chemotherapy, such as myelosuppression, infection, fever and so on.Key wordschronic lymphocytic leukemia; amifostine; fludarabine; rituximab慢性B淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic Blymphocytic leukemia , BCLL）是以老

8、年人高發(fā)的一種惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病。傳統(tǒng)治療方法為口服烷化劑，根據(jù)病情加用類固醇藥物，但完全緩解率低1,2。使用嘌呤類似物核苷酸還原酶抑制劑氟達(dá)拉濱(fludarabine)和抗CD20單克隆抗體是BCLL治療發(fā)展的新熱點(diǎn)。但單獨(dú)使用氟達(dá)拉濱治療完全緩解率僅為10%-35%2；抗CD20單克隆抗體制劑即美羅華單藥治療完全緩解率為也僅為3%-9%3,4。治療完全緩解率低，患者多為高齡耐受力差，以及并發(fā)癥多是CLL治療的主問(wèn)題。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氟達(dá)拉濱聯(lián)合美羅華方案能顯著延長(zhǎng)治療后緩解時(shí)間和增加完全緩解率5。氟達(dá)拉濱聯(lián)合美羅華方案毒副作用表現(xiàn)在治療后患者出現(xiàn)明顯的骨髓抑制、免疫系統(tǒng)異常以及相關(guān)的感

9、染。氨磷汀作為泛細(xì)胞保護(hù)劑已有報(bào)道用于化療后的輔助治療及相關(guān)的細(xì)胞保護(hù)治療，并有不錯(cuò)的療效6。本研究報(bào)告使用核苷酸還原酶抑制劑聯(lián)合抗CD20單克隆抗體方案并以氨磷汀輔助治療，成功治療1例74歲高齡慢性淋巴細(xì)胞白血病。氟達(dá)拉濱聯(lián)合美羅華方案以標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量給藥，根據(jù)患者個(gè)體情況調(diào)整給藥時(shí)機(jī)。并且在治療期間運(yùn)用氨磷汀泛細(xì)胞保護(hù)劑進(jìn)行輔助治療，結(jié)果取得了滿意治療效果，同時(shí)防止了各種副作用的發(fā)生。治療后外周血指標(biāo)達(dá)到完全緩解。在慢性淋巴細(xì)胞白血病治療期間應(yīng)用氨磷汀進(jìn)行輔助治療，在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中尚未見有報(bào)道。病例資料患者男性，74歲。2004年5月診斷為慢性淋巴細(xì)胞白血病期，B細(xì)胞性。超聲檢查提示：雙側(cè)頸部

10、、頜下，雙側(cè)腋窩以及腹股溝均有淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)檢查顯示：WBC 33.3109/L，Hb 123 g/L，Plt 157109/L，中性粒細(xì)胞 9%，淋巴細(xì)胞82%。2004年5月21日骨髓穿刺檢查提示，骨髓增生明顯活躍，全片以小淋巴細(xì)胞增生為主占85.4%，其中原始幼稚淋巴細(xì)胞占4.0%。骨髓血細(xì)胞免疫分型檢查：淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的86.91%，CD3 T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的8.71%，CD4 /CD3 細(xì)胞占T淋巴細(xì)胞的54.17%，CD8 /CD3 細(xì)胞占T淋巴細(xì)胞的39.18%，CD4/CD8=1.38，CD3-/CD56 的NK細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的2.62%，B細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的88.67%

11、。2004年6月10日左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢表明：符合慢性淋巴細(xì)胞白血病累及淋巴結(jié)，免疫組織化學(xué)染色顯示：瘤細(xì)胞CD20 、CD792-、CD3-、CD43-、CD5 、cyclin D1-。治療藥物氟噠拉濱（fludarabine)為意大利Schering S.P.A公司生產(chǎn)，美羅華（rituximab, mabthera)為瑞士巴塞爾豪夫達(dá)羅氏有限公司生產(chǎn)，氨磷?。╝mifostine)為大連美羅華大藥廠生產(chǎn)。治療方案2004年5月先后給予龍葵泡飲，聯(lián)合皮下注射干擾素治療。2005年1月患者自覺乏力明顯，上呼吸道感染頻繁，白細(xì)胞55.9109/L，血紅蛋白為87 g/L。停用干擾素后白細(xì)胞呈進(jìn)

12、行性升高，血紅蛋白進(jìn)行性下降，最低為82 g/L。美羅華聯(lián)合氟達(dá)拉濱聯(lián)合化療 2005年1月24日開始用氟噠拉濱聯(lián)合美羅華治療方案治療：化療第1、4、6、8、10天給予氟達(dá)拉濱50 mg（28.5mg/m2）；化療第15、37天給予美羅華 600 mg（342.3 mg/m2）；化療第1、4、6、8天給予地塞米松 5 mg；第10、15天給予地塞米松 10 mg?；煹?2、64、66天，分別給予美羅華100 mg（57.1 mg/m2），共3次。作者：劉洋，朱宏麗，盧學(xué)春，李素霞【摘】慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病，老年人多發(fā)。 本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友

13、為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。氨磷汀（細(xì)胞保護(hù)劑）的應(yīng)用 在給予美羅華、氟噠拉濱治療的同時(shí)給予氨磷汀400 mg?；煰煹?1天開始，以氨磷汀400 mg/d，地塞米松2 mg/d連續(xù)5天治療為1療程，連續(xù)給予4個(gè)療程治療，每療程之間隔2天，第66天治療結(jié)束。結(jié)果療效主觀癥狀 患者接受此次治療后，疲勞乏力癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體力恢復(fù)明顯。上呼吸道感染幾率減少。淋巴結(jié)變化 頸部腫大淋巴結(jié)基本消失，全身其它部位未觸及腫大淺表淋巴結(jié)。外周血指標(biāo)的變化 白細(xì)胞計(jì)數(shù)： 入院時(shí)CLL為進(jìn)展期，

14、白細(xì)胞水平呈進(jìn)行性增長(zhǎng)，白細(xì)胞水平在化療開始后第3天達(dá)到最高峰為83.7109/L，之后白細(xì)胞水平逐漸降低。5次氟噠拉濱、1次美羅華治療后，第18天降至最低谷為2.4109/L。第19天后波動(dòng)在正常范圍內(nèi)。白細(xì)胞分類： 治療開始至美羅華治療前中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞比例始終異常：中性粒細(xì)胞為4%-12%，淋巴細(xì)胞為94%-80%。美羅華治療后（化療第15天），比例自發(fā)病以來(lái)第1次恢復(fù)正常（中性淋巴細(xì)胞為72%，淋巴細(xì)胞為26%）；之后中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞比例波動(dòng)于正常范圍內(nèi)（附表、圖1、2）。淋巴細(xì)胞分類: 治療前外周血CD3 /CD20 細(xì)胞的比例為0.0645，治療后恢復(fù)至2.111（圖3）。

15、血紅蛋白以及血小板: 治療前14天血紅蛋白波動(dòng)于82-101 g/L，治療第5天最低為82 g/L。治療開始第19天后血紅蛋白波動(dòng)于106-128 g/L；血小板水平在(188-146)109/L（圖2）。外周血涂片 與患者治療前比較治療后外周血涂片照片中，可見小淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少。淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出核固縮的凋亡征象，同時(shí)紅細(xì)胞形態(tài)也由治療前的不規(guī)則如淚滴狀、空泡，在治療后轉(zhuǎn)變形狀規(guī)則圓整(圖 4)。討論慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病，表現(xiàn)為成熟形態(tài)的淋巴細(xì)胞在全身淋巴結(jié)積聚使骨髓和血液中淋巴細(xì)胞增多，可能先發(fā)生于淋巴結(jié)，然后侵犯骨髓，再進(jìn)入血液。老年人是CLL的高發(fā)人

16、群。CLL治療主問(wèn)題之一是治療完全緩解率極低。傳統(tǒng)方法是單用或聯(lián)合使用烷化劑(如瘤可寧)和嘌呤類似物治療，但統(tǒng)計(jì)顯示瘤可寧單藥治療完全緩解率僅為4%7；氟達(dá)拉濱是現(xiàn)在應(yīng)用最為廣泛、作用最好的嘌呤類似物，治療有效率明顯高于烷化劑，但應(yīng)用其患者的完全緩解率也僅為3%-38%8,9。另一方面CLL患者常伴隨免疫系統(tǒng)功能紊亂，加之藥物的毒副作用，高齡患者耐受力差更增加了治療的難度。免疫系統(tǒng)功能紊亂主表現(xiàn)為自身免疫性溶血以及免疫介導(dǎo)的血小板減少以及粒細(xì)胞缺少等。據(jù)統(tǒng)計(jì)自身免疫性溶血發(fā)生率為10%-15%，2%-5%的CLL患者存在免疫介導(dǎo)的血小板減少。伴隨T細(xì)胞減少及功能的缺失，感染是CLL最常見、最危

17、險(xiǎn)的并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)80%，盡管支持治療不斷改進(jìn)，但感染的發(fā)生率并未減少。CLL死亡病例中以感染為死因的占60%。因此CLL的治療一方面追求提高完全緩解率和長(zhǎng)期生存率，另一方面求減少并發(fā)癥，降低藥物的毒副作用，增加治療安全性2。氟達(dá)拉濱能抑制核苷酸還原酶、DNA連接酶、DNA 引發(fā)酶（primase）活性，通過(guò)其抑制作用的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)阻斷DNA和RNA的合成并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。美羅華是一種鼠人嵌合的抗CD20單克隆抗體，與前B和成熟B淋巴細(xì)胞CD20抗原特異性結(jié)合，通過(guò)補(bǔ)體依賴的和抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，引起B(yǎng)細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。Byrd等10

18、臨床研究顯示，氟達(dá)拉濱聯(lián)合美羅華方案完全緩解率為38%；與氟達(dá)拉濱單藥治療組比較，治療后緩解時(shí)間顯著延長(zhǎng)。氟噠拉濱聯(lián)合美羅華方案主毒副作用是骨髓抑制和免疫抑制，在大劑量使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，導(dǎo)致致命性的感染。另外，由于大量淋巴細(xì)胞破壞，細(xì)胞因子（主是TNF、IL6）大量釋放入血，導(dǎo)致溶瘤綜合征、細(xì)胞因子釋放綜合征，產(chǎn)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐、呼吸困難甚至低血壓等副反應(yīng)。本病例為一老年男性患者，74歲，慢性B細(xì)胞性淋巴細(xì)胞白血病期，初次給予氟噠拉濱聯(lián)合美羅華方案治療。本病例治療特點(diǎn)如下：第一、治療用藥采用標(biāo)準(zhǔn)劑量（氟噠拉濱25 mg/m2、美羅華375 mg/m2），但在用藥次序以及時(shí)間上

19、充分考慮到患者自身特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整?；颊咧委煶跗诎准?xì)胞水平高，病情進(jìn)展快，先給予氟噠拉濱降低外周血瘤負(fù)荷，再給予美羅華清除殘余病灶，治療后外周血細(xì)胞達(dá)指標(biāo)到完全緩解，同時(shí)降低了美羅華引發(fā)的溶瘤綜合征以及細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生幾率，療效滿意。第二，為減少和克服藥物毒副作用，本病例首次在CLL治療中以氨磷汀作為輔助治療。作為一種泛細(xì)胞保護(hù)劑，氨磷汀在體內(nèi)產(chǎn)生巰基，清除氧自由基，并在MDS治療中已取得較好的療效5，6。針對(duì)CLL伴隨的免疫系統(tǒng)功能紊亂和藥物易引起的骨髓造血細(xì)胞損害，給予氨磷汀細(xì)胞保護(hù)治療，在該病例取得了滿意的療效。在整個(gè)66天治療中，白細(xì)胞水平最低為2.4109/L，此后白細(xì)胞水平一直

20、穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)，患者無(wú)感染征象，未發(fā)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐、呼吸困難、低血壓等癥狀。血紅蛋白水平在氨磷汀治療后有明顯的回升，穩(wěn)定于106-128 g/L。從圖4 C、D可見，紅細(xì)胞的大小、形態(tài)治療后也發(fā)生了明顯的改善。根據(jù)文獻(xiàn)資料，慢性淋巴細(xì)胞白血病在1個(gè)療程治療達(dá)到完全緩解水平的病例不多見?？傊啐gBCLL患者初次治療采用氟噠拉濱聯(lián)合美羅華方案輔氨磷汀細(xì)胞保護(hù)性治療，療效滿意。老年患者用藥方案根據(jù)患者自身情況調(diào)整，體現(xiàn)個(gè)性化治療，并輔以氨磷汀細(xì)胞保護(hù)性治療，能有效克服藥物副作用，減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前，氨磷汀的輔助治療在血液病方面的應(yīng)用較少，但就從目前的病例看，氨磷汀能明顯減少免疫紊亂

21、引起的骨髓抑制和自身免疫并發(fā)癥，以及藥物的各種毒副反應(yīng)，增加治療的安全性。由此展望氨磷汀在化療后恢復(fù)支持治療的應(yīng)用中也具有很好的前景，它可以減少移植過(guò)程中的感染，縮短移植后各種細(xì)胞的恢復(fù)時(shí)間，減少患者移植風(fēng)險(xiǎn)和痛苦，增強(qiáng)患者對(duì)于化療的耐受能力，提高治愈率。氨磷汀在CLL的輔助治療中的應(yīng)用初步取得了令人欣喜的成果，但其在血液病治療中的應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1Weiss MA, Maslak PG, Jurcic JG, et al. Pentostatin and cyclophosphamide: an effective new regimen in previously tre

22、ated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2003; 21: 1278-1284作者：劉洋，朱宏麗，盧學(xué)春，李素霞【摘】慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病，老年人多發(fā)。 本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。2Keating MJ. Chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol, 1999; 26 (Sup

23、pl 14):107-1143Byrd JC, Murphy T, Howard RS, et al. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in Bcell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol, 2001; 19:2153-21464Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH, et al. Single agent rituximab as firstline and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemiaorsmall lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the minnie pearl cancer res