尼可地爾-乙基纖維素固體分散物的藥物釋放動力學的研究

1、    尼可地爾-乙基纖維素固體分散物的藥物釋放動力學的研究        摘要：目的：研究乙基纖維素固體分散物顆粒及片劑的釋放動力學及釋放機制。方法：測定尼可地爾-乙基纖維素固體分散物顆粒及片劑的釋放曲線，并用3種模型方程-零級動力學方程、一級動力學方程、Higuchi模型方程進行線性擬合，根據(jù)所得方程的相關系數(shù)的大小順序，確定顆粒及片劑的釋放動力學及釋放機制。結(jié)果：顆粒釋放動力學擬合順序為：零級動力學模型、Higuchi模型、一級動力學模型；片劑釋放動力學擬合結(jié)果的優(yōu)劣順

2、序為：Higuchi模型、一級動力學模型、零級動力學模型。結(jié)論：顆粒釋放遵從零級動力學模型方程，為表面擴散機制；片劑釋放遵從Higuchi方程，為骨架擴散機制。關鍵詞：乙基纖維素；固體分散物；釋放動力學；尼可地爾Studies on the release kinetics of nicrandil-ethylcellulose solid dispersionsWang Jin (Wang J), Chen Peng (Chen P), Huang Qun (Huang Q)(Institute of Radiation Medicine, Academy of Military Me di

3、cal Sciences, Beijing 100850)ABSTRACT：OBJECTIVE：To study the release kinetics and releas e mechanisms of ethylcellulose solid dispersion granules and tablets. METHODS：The dissolution curves of nicrandil-ethylcellulose solid dispersion granules and tablets were measured. The release data were fitt ed

4、 with three model equations. The release kinetics and release mechanisms of g ranules and tablets were judged by the sequence of correlation coefficients of t hree fitting equatuions. RESULTS：The sequence of fitness (from good to bad) of granul es dissolution model was: zero-order model, Higuchi mod

5、el, first-order model. The sequence of fitness (from good to bad) of tablets disslution model was: Hig uchi model, first-order model, zero-order model. CONCLUSION：The drug release of granules was surface diffusio n mechanism, following zero-order release kinetics. The drug release of tablet s was ma

6、trix diffusion mechanism, following Highchi square root equation. KEY WORDS：ethylcellulose, solid dispersions, release kine tics, nicrandil乙基纖維素是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物，也是應用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一。它在藥劑中有多種用途，如：可作為薄膜包衣材料12用于制備緩釋微囊34、微球56，還可用于制備固體分散物7，但我國藥劑學工作者對乙基纖維素固體分散物的藥物釋放動力學的研究尚很少見報道。本實驗以尼可地爾為模型藥物對乙基纖維素

7、固體分散物顆粒及片劑的釋放動力學及釋放機制進行研究。1材料、儀器和方法1.1材料與儀器EC10，EC20，EC45(以EC后面的數(shù)字表示乙基纖維素的粘度規(guī)格，單位為mPa.s)為英國卡樂康公司惠贈。EC84購自四川瀘州化工廠。尼可地爾為錦州第一制藥廠惠贈。所用其它試劑均為分析純。752紫外分光光度計(上海第三分析儀器廠)；RC藥物溶出儀(天津醫(yī)療電子儀器公司，天津醫(yī)療器械研究所)；ZFA型-旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海玻璃儀器二廠)；萬能粉碎機(湖北黃驊科學儀器廠)；單沖壓片機(上海第一制藥機械廠)。1.2固體分散物顆粒的制備取4種粘度規(guī)格乙基纖維素，以95%乙醇為溶劑，用溶劑法制備乙基纖維素含量分別為1

8、0%，2 0%，30%的尼可地爾-乙基纖維素固體分散物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將乙醇蒸去。將制得的固體分散物粉碎、過篩。分200270，270440，440750m的三組不同粒度范圍的固體分散物顆粒。移至保干器中密閉保存。1.3固體分散物片劑的制備取270440 m粒度范圍的固體分散物顆粒，加入0.5%的硬脂酸鎂，適宜壓力下壓片，使片劑的抗張強度在0.75100 MPa范圍內(nèi)，制得尼可地爾-乙基纖維素固體分散物片劑。1.4固體分散物的釋放度的測定取不同粒度范圍的尼可地爾-乙基纖維素固體分散物顆粒及其片劑，進行釋放度測定。釋放度測定采用中國藥典1995年版槳法。轉(zhuǎn)速為100 r.min-1，釋放介質(zhì)900

9、 ml、溫度(37±0.5)、pH 6.8的磷酸鹽緩沖液。于10，20，30，60，90，120，180，240，300，360，480，600，720min取樣，同時補加等量的空白釋放介質(zhì)。樣品用0.8m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液在262 nm下，用紫外分光光度計檢測吸光度，代入標準曲線方程(標準曲線方程測定方法從略)，計算釋放度。1.5釋放模型方程的擬合對尼可地爾-乙基纖維素固體分散物顆粒和片劑的釋放曲線用3種模型方程進行線性擬合，包括零級釋放模型：p=a+bt。一級釋放模型：ln(100-p)=a+bt。Higuchi釋放模型：p =a+bt1/2。上式中p為藥物的釋放度，t為釋放

10、時間(單位：小時)，a，b分別為方程的截距與斜率。2結(jié)果與討論測定制備的18種不同粘度規(guī)格的乙基纖維素、不同乙基纖維素含量、不同粒度的固體分散物顆粒及12種固體分散物片劑的釋放曲線。將部分顆粒及片劑溶出90%藥物的時間列于表1。對釋放曲線用3種動力學模型方程進行線性擬合，將結(jié)果列于表2和表3。表1尼可地爾-乙基纖維素固體分散物顆粒及片劑90%藥物溶出的時間表./min，n=6固體分散物粒度/m乙基纖維素粘度規(guī)格乙基纖維素10%乙基纖維素用量20%乙基纖維素30%270440EC100.380.510.60EC200.410.590.66EC450.470.770.88EC840.530.941

11、.064407500.480.680.78270440EC200.410.590.662002700.300.460.562.603.903.30片劑EC204.005.809.604.306.809.905.007.4010.10表2尼可地爾-乙基纖維素固體分散物顆粒釋放的藥代動力學方程擬合效果.n=6粒度/mEC規(guī)格EC用量/%零級一級Higuchirabrabrab270440EC10100.998 71.4083.3700.988 44.880-0.1240.953 9-38.1527.00200.999 02.2592.8470.989 05.833-0.1150.991 1-62.

12、4727.46300.998 72.0652.8400.969 15.691-0.0940.985 9-55.2424.22270440EC20100.999 46.1973.3960.955 55.674-0.1370.986 4-54.3929.06200.998 58.7932.2770.963 75.570-0.091 60.972 5-49.0 523.28300.994 97.7662.0770.942 75.612-0.083 60.976 3-51.2 322.44270440EC45100.999 02.9662.9810.975 85.815-0.1200.981 0-61

13、.5528.04200.999 53.2811.6510.976 35.713-0.074 10.985 0-56.3 421.57300.996 71.2961.3970.974 85.792-0.064 40.983 8-60.3 720.75270440EC84100.998 31.0122.7740.965 65.883-0.1120.984 4-65.0127.37200.996 51.4121.5640.970 95.867-0.062 90.985 6-64.2 020.49300.997 41.2961.3970.985 75.879-0.056 30.983 4-64.4 3

14、19.38440750EC20100.996 70.9443.0700.969 45.886-0.1240.980 6-65.1528.81200.999 80.1442.220.959 55.930-0.089 10.991 4-67.38 24.67300.997 46.3881.7950.983 15.669-0.072 20.983 5-54.1 021.11200270EC20100.996 30.5444.950.951 25.946-0.1990.988 6-68.1936.99200.999 53.9603.3960.988 56.083-0.1370.989 9-75.163

15、1.40300.998 34.1242.56 60.961 85.758-0.1030.985 4-58.6425.69表3尼可地爾-乙基纖維素固體分散物片劑釋放的藥代動力學方程的擬合結(jié)果.n=6EC規(guī)格EC用量/%零級一級HiguchirabrabrabEC10100.951 431.1922.470.999 04.6690.904 20.997 3-2.07556.92200.992 630.2215.250.991 34.7080.613 60.998 8-4.16447.56300.985 931.307.0670.976 34.6640.284 40.998 9-1.83131.86

16、EC20100.996 333.3014.590.995 34.5840.581 00.991 5-2.52244.37200.976 930.0610.310.997 04.7140.414 80.999 9-4.50839.19300.978 429.536.2770.994 84.7360.252 60.999 7-5.65430.82EC45100.985 731.5113.570.997 04.6570.546 10.998 4-1.41344.03200.988 130.988.6640.999 14.6780.348 60.998 9-2.53635.45300.979 828.

17、916.1820.995 74.7610.248 80.999 8-6.99330.85EC84100.940 629.8712.100.992 94.7220.487 00.999 6-4.91542.58200.961 930.468.1020.992 54.6980.326 00.997 8-3.65434.55300.981 827.876.1450.993 34.8020.247 30.999 6-9.20931.20表2，表3結(jié)果經(jīng)Newman-Keuls檢驗可得到3種模型方程擬合的優(yōu)劣順序。固體分散物顆粒藥物釋放動力學模型擬合的優(yōu)劣順序(從優(yōu)到劣)：零級模型、Higuchi模型、

18、一級動力學模型。將3種模型方程的相關系數(shù)進行t檢驗可知：諸模型的相關系數(shù)間均有顯著性差異(P0.001)。3種模型方程的相關系數(shù)均大于0.95，經(jīng)相關檢驗可知相關均十分顯著(P0.001)。零級模型擬合結(jié)果最佳，說明固體分散物顆粒的釋放符合表面擴散機制。固體分散物片劑釋放動力學模型擬合的優(yōu)劣順序(從優(yōu)到劣)：Higuchi模型、一級動力學模型、零級模型。將3種模型方程的相關系數(shù)進行t檢驗可知：諸模型的相關系數(shù)間沒有顯著差異(P<0.01)。3種模型方程的相關系數(shù)均大于0.95，經(jīng)相關檢驗可知相關均十分顯著(P<0.001)。Higuchi模型擬合結(jié)果最佳，說明固體分散物片劑是以骨架

19、擴散機制釋放藥物的。 作者單位：王晉(北京 100850 北京放射醫(yī)學研究所）陳鵬(北京 100850 北京放射醫(yī)學研究所）鄒曉穎(北京 100850 北京放射醫(yī)學研究所）黃群（福州 350003 福建中醫(yī)學院中藥制劑教研室）張汝華（沈陽 110015 沈陽藥科大學藥劑教研室)參考文獻：1Porter C. Controlled-release film coating based on ethylcellulose. Drug Dev Ind Pharm, 1989,15:1495.2Yang T, Savage GV, Weise J, et al . The effect of spray mode and chamber geom