環(huán)氧化合物的不對(duì)稱開環(huán)反應(yīng)

1、環(huán)氧化合物的不對(duì)稱開環(huán)反應(yīng)王朝陽(yáng)(西南交通大學(xué)藥學(xué)院 四川峨眉 614202摘 要 介紹了在不同手性配體和路易斯酸的催化下內(nèi)消旋環(huán)氧化合物的不對(duì)稱開環(huán)反應(yīng)與外消旋末端環(huán)氧化合物的水解動(dòng)力學(xué)拆分與開環(huán)反應(yīng);并指出了環(huán)氧化合物的這兩種反應(yīng)在不對(duì)稱合成與手性藥物領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值以及在工業(yè)上廣闊的應(yīng)用前景。關(guān)鍵詞 內(nèi)消旋環(huán)氧化合物 ARO 反應(yīng) 外消旋末端環(huán)氧化合物 HKR 反應(yīng)Asymmetric Ring Opening of EpoxidesWang Zhaoyang(School of Pharmacy, Southwest Jiaotong University, Sichuan Emei 6

2、14202Abstract Progresses in asymmetric ring opening(ARO of meso epoxides with different chiral ligand, and the hydrolytic kinetic resolution(HKR of racemic terminal epoxides catalyzed by chiral Salen metal complex were introduced. These two reactions are very useful not only for asymmetric synthesis

3、 but also for chiral chemicals and chiral drugs both in laboratory and large-scale production.Key words Meso epoxides, Asymmetric ring opening(ARO, Racemic terminal epoxides, Hydrolytic kinetic resolution(HKR環(huán)氧化合物在堿的作用下,尤其是在手性胺鋰堿的催化下易發(fā)生-位的去質(zhì)子化反應(yīng),進(jìn)而消除生成不飽和的光活性醇類化合物具有良好的化學(xué)收率與較高的對(duì)映選擇性1。例如環(huán)己烯氧化物在手性鋰胺堿的作

4、用下發(fā)生下面的開環(huán)重排。 NLiMe 然而,當(dāng)環(huán)氧化合物在路易斯酸的催化作用下,氧原子首先與路易斯酸,通常是金屬原子或缺電子中心結(jié)合,活化環(huán)氧化合物,在親核試劑的存在下發(fā)生親核加成,生成開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物。以內(nèi)消旋的環(huán)氧化合物作為底物,以手性路易斯酸作催化劑,所得的開環(huán)產(chǎn)物不僅具有較高的對(duì)映選擇性,而且產(chǎn)生了兩個(gè)手性中心,是為數(shù)不多的一次可構(gòu)建兩個(gè)手性碳原子的不對(duì)稱催化反應(yīng)1, 2。 當(dāng)環(huán)氧化合物為內(nèi)消旋時(shí),上述的不對(duì)稱開環(huán)反應(yīng)簡(jiǎn)稱為ARO反應(yīng)(Asymmetric ring opening of meso epoxides,同時(shí)由于內(nèi)消旋環(huán)氧化合物作為底物具有很好的對(duì)稱性,不管是在路易斯酸催化下發(fā)

5、生開環(huán)反應(yīng)還是在堿的作用下發(fā)生開環(huán)重排反應(yīng),都使其喪失了對(duì)稱性,因而也可以總稱為去對(duì)稱化反應(yīng)(Desymmetrisation of epoxides1。當(dāng)環(huán)氧底物是外消旋的末端環(huán)氧化合物時(shí),在手性催化劑的作用下可以發(fā)生動(dòng)力學(xué)水解拆分與開環(huán)反應(yīng),通常這類反應(yīng)簡(jiǎn)稱為HKR反應(yīng)(Hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides。本文主要對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外在ARO反應(yīng)和HKR 反應(yīng)兩個(gè)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與評(píng)述。1內(nèi)消旋環(huán)氧化合物的不對(duì)稱開環(huán)反應(yīng)(ARO反應(yīng)對(duì)于不對(duì)稱親核加成反應(yīng),底物的選擇、親核試劑及手性催化劑的選擇這三方面是必須考慮的因素;三者之

6、間的相互作用與匹配無(wú)疑是至關(guān)重要的。在這里不討論反應(yīng)的條件(包括溫度、時(shí)間、溶劑等對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響。對(duì)于ARO反應(yīng)通常有以下一些內(nèi)消旋環(huán)氧化合物作為反應(yīng)底物。O OMeMeO O OOPhPh O OOO OOEtO2C NF3COC在路易斯酸的催化誘導(dǎo)下,進(jìn)攻環(huán)氧化合物的親核試劑有很多種,主要是以下一些試劑:(1氮親核試劑:Me3SiN3(TMSN3, i-PrMe2SiN3, MeOC6H4NH2;(2碳親核試劑: TMSCN, PhLi, PhCCLi;(3硫親核試劑: n-BuSH, PhSH, PhCH2SH, ArSH;(4鹵素親核試劑:(-Ipc2BX (X=Cl, Br,I;

7、Ipc = 異松蒎基, Et3N-HF, AgF, KHF2-18-冠-6, SiCl4 ;(5氧親核試劑: PhCOOH;其中應(yīng)用最多的是疊氮類化合物。ARO反應(yīng)有效的手性催化劑主要是手性Salen配體的金屬配合物(3及以下一些手性配體與不同金屬的配合物。NOH312 t -BuX = Cl, N3, OAc; M = Cr, Co(R, R - 3(S, S - 3 Cl34 But-56其中作為連接手性配體與反應(yīng)底物的關(guān)鍵因素之一的中心金屬可以是多種多樣的。對(duì)于手性Salen配體而言主要是Mn、Cr、Co,其它如Zn、Ti、Zr、Cu、Yb、Ga、Bi等都可作為手性路易斯酸的缺電子中心催

8、化ARO反應(yīng)。1985年Yamashita等3報(bào)道了下面的反應(yīng),當(dāng)用n-BuSH作親核進(jìn)攻試劑時(shí)得到了85% e.e.(收率82%。 但當(dāng)用疊氮化合物Me3SiN3 (TMSN3代替硫醇時(shí),不管是在(+-酒石酸鋅還是(+-酒石酸銅的催化下都得到了中等的對(duì)映選擇性(40% e.e.4。類似地,Hayashi等5以(+-DTBT(酒石酸二叔丁酯作手性配體,在TiCl2(O i Pr2路易斯酸的催化下同樣以疊氮化合物TMSN3為進(jìn)攻試劑對(duì)氧化環(huán)己烯進(jìn)行ARO反應(yīng)研究,也取得了不錯(cuò)的結(jié)果(62% e.e.。差不多同時(shí),Brown等6利用手性硼烷作路易斯酸,用鹵素原子親核進(jìn)攻,制備手性鹵代醇,得到了較好

9、的對(duì)映選擇性。該反應(yīng)中手性鹵代硼烷既作為手性誘導(dǎo)因素又提供親核進(jìn)攻基團(tuán)鹵原子。 512X = Cl, 22% e.e. (收率80% X = Br, 84% e.e. (收率70% X = I, 95% e.e. (收率84%20世紀(jì)90年代初,美國(guó)杜邦公司研發(fā)中心的Nugent在該領(lǐng)域做了很出色的工作7,他首先合成了比較少見的具有C3對(duì)稱性的手性配體(1,再與Zr(O t Bu4反應(yīng)制得手性Lewis酸催化劑。利用上述手性催化劑,進(jìn)行如下ARO反應(yīng),都得到了相當(dāng)不錯(cuò)的收率和對(duì)映選擇結(jié)果。 H2+23t4(L - Zr - O t Bun2(L - Zr - OH2.t BuOHR1R1OR

10、SiN 33(L - Zr - OH2 BuOH底物R3SiN3產(chǎn)物收率 / % e.e. / %OMeMeOi PrMe2SiN3i PrMe2SiN3 2i Pr2i Pr3386598793OOOO i PrMe2SiN3i PrMe2SiN3Me3SiN3 2i Pr2i Pr33796478888389進(jìn)入到20世紀(jì)90年代中后期,Jacobsen 等對(duì)手性Salen 金屬催化劑在ARO 和HKR 反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)行了大量的研究,取得了突破性的進(jìn)展。1995年Martinez 等9報(bào)道了下述ARO 反應(yīng),取得了很好的結(jié)果。R ROMe 3SiN 3(R , R -3 (CrCl (2(

11、mol%3+O Me MeO O OO NCOCF 3NFmoc底物收率 / %e.e / %8080808090726588949895958182手性Salen 金屬催化劑的催化性能之所以如此有效,是因?yàn)樗粌H作為路易斯酸活化環(huán)氧底物,同時(shí)也活化親核試劑;在反應(yīng)中親核基團(tuán)-N 3取代鹵素原子與金屬配位,使得中心金屬與手性配體、環(huán)氧底物及親核基團(tuán)四者通過(guò)化學(xué)作用和空間作用能有效地結(jié)合,進(jìn)行不對(duì)稱催化循環(huán)。隨后,他們又針對(duì)相同的反應(yīng)比較了手性Salen-CrCl 與Salen-CrN 3的催化性能10,發(fā)現(xiàn)收率和對(duì)映選擇性都差不多,更說(shuō)明反應(yīng)過(guò)程中疊氮基可以取代鹵素參與反應(yīng),使用手性Salen

12、-CrN 3還可減少副產(chǎn)物鹵代醇的生成。當(dāng)用相反構(gòu)型的手性Salen 配體時(shí)11,得到相反構(gòu)型的產(chǎn)物。 383% 98% e.eX = CH 2, CHR, CH 2CH 2,CH=CH, NR, O, C=O把苯甲酸作為含氧的親核試劑進(jìn)行如下反應(yīng)12,發(fā)現(xiàn)手性Salen-Co(II的催化結(jié)果優(yōu)于手性RR OPhCOOH+O O MeMeO O 底物收率 / %e.e / %9852779592969777556571929373O PhPhO O此外Jacobsen 等13還把ARO 反應(yīng)應(yīng)用于-氨基醇和前列腺素類似物的合成,這里不再贅述。1998年,Wu 等14報(bào)道了在(S , S Sal

13、en-CrCl 的作用下,具有對(duì)稱雙親核官能團(tuán)的1, 4-二苯甲硫醇與不同環(huán)氧化合物的開環(huán)加成反應(yīng)。 C 2-productmeso +2000年,Schaus 15報(bào)道了嘗試用新型的手性配體(4與金屬Yb 的配合物為催化劑,以TMSCN 作親核試劑,對(duì)各種環(huán)氧化合物進(jìn)行ARO 反應(yīng),同樣取得了較好的對(duì)映選擇結(jié)果。RR O Me 3SiCN OOMe MeO ONOCOCF 3底物收率 / %e.e / %80808090658894989582侯雪龍等16曾報(bào)道了Salen-Ti(O iPr4手性催化劑,對(duì)不同環(huán)氧底物在各種硫醇作用下的ARO反應(yīng),但得到的對(duì)映選擇性一般(39%63%e.e.。最近,Zhu 等17在新型手性配體(5與金屬鎵的催化作用下,用