《藥學(xué)分子生物學(xué)》第五章

1、整理課件什么是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)呢？什么是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)呢？細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellular signal transduction, cell signaling）:針對外源性信號所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)各種分子活性的變化，以及將針對外源性信號所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應(yīng)分子，以改變細(xì)胞功能的過程。這種變化依次傳遞至效應(yīng)分子，以改變細(xì)胞功能的過程。第五章第五章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基礎(chǔ)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基礎(chǔ)細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用方式：（根據(jù)分子作用的距離）細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用方式：（根據(jù)分子作用的距離）內(nèi)分泌內(nèi)分泌(endocrine)型型：以激素為主，它們是由內(nèi)分泌器官分：以激

2、素為主，它們是由內(nèi)分泌器官分泌的化學(xué)信號，并隨血流作用于全身靶器官。泌的化學(xué)信號，并隨血流作用于全身靶器官。旁分泌旁分泌(endocrine)型型：以細(xì)胞因子為主，它們主要作用于局：以細(xì)胞因子為主，它們主要作用于局部的細(xì)胞，作用距離以毫米計算。部的細(xì)胞，作用距離以毫米計算。自分泌自分泌(endocrine)型型：神經(jīng)介質(zhì)為主，其作用局限于突觸內(nèi)，：神經(jīng)介質(zhì)為主，其作用局限于突觸內(nèi)，作用距離在作用距離在100nm以內(nèi)。以內(nèi)。 整理課件一、信號分子與受體一、信號分子與受體（一）信號分子（一）信號分子具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)定義定義特點特點特異性、高效性、可被滅活

3、、可與靶細(xì)胞的受體結(jié)合，特異性、高效性、可被滅活、可與靶細(xì)胞的受體結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號第一節(jié)第一節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述（The General of Signal Transduction ）整理課件分類分類按按化化學(xué)學(xué)本本質(zhì)質(zhì)分分類類蛋白質(zhì)和肽類蛋白質(zhì)和肽類氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物類固醇激素類固醇激素脂肪酸衍生物脂肪酸衍生物維生素類維生素類氣體分子氣體分子按按細(xì)細(xì)胞胞分分泌泌信信號號分分子子的的方方式式神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素局部化學(xué)介質(zhì)局部化學(xué)介質(zhì)自分泌信號自分泌信號整理課件（二）受體（二）受體一類存在于靶一類存在于靶細(xì)胞膜細(xì)胞膜或或細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)

4、的可特異識別并結(jié)合外界信號分的可特異識別并結(jié)合外界信號分子（配體），進(jìn)而引起靶細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)的分子。子（配體），進(jìn)而引起靶細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)的分子。定義定義分類分類膜受體（細(xì)胞表面受體）（膜受體（細(xì)胞表面受體）（membrane receptor）胞內(nèi)受體（核受體）胞內(nèi)受體（核受體）受受體體在在細(xì)細(xì)胞胞的的位位置置存在于細(xì)胞膜上的受體，絕大部分是鑲嵌蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和存在于細(xì)胞膜上的受體，絕大部分是鑲嵌蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式分為三大類：轉(zhuǎn)換信號的方式分為三大類：離子通道型受體離子通道型受體;G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體;酶偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體整理課件離子通道型受體（離子通

5、道型受體（ion channel-linked receptor）指具有離子通道作用的細(xì)胞膜受體指具有離子通道作用的細(xì)胞膜受體整理課件G蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled/linked receptor,GPCR）1、此型受體通常由單一的多肽鏈或均一的亞基組成，其肽鏈、此型受體通常由單一的多肽鏈或均一的亞基組成，其肽鏈可分為細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)三部分；可分為細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)三部分；2 2、受體的跨膜區(qū)由、受體的跨膜區(qū)由7 7個個 螺旋結(jié)構(gòu)組成；多肽鏈的螺旋結(jié)構(gòu)組成；多肽鏈的N-N-端位于細(xì)端位于細(xì)胞外區(qū)，而胞外區(qū)，而C-C-端位于細(xì)胞內(nèi)區(qū)；在第五及第

6、六跨膜端位于細(xì)胞內(nèi)區(qū)；在第五及第六跨膜 螺旋結(jié)構(gòu)螺旋結(jié)構(gòu)之間的細(xì)胞內(nèi)環(huán)部分（第三內(nèi)環(huán)區(qū)），是與之間的細(xì)胞內(nèi)環(huán)部分（第三內(nèi)環(huán)區(qū)），是與G G蛋白偶聯(lián)的區(qū)域；蛋白偶聯(lián)的區(qū)域；3 3、大多數(shù)常見的激素受體和慢反應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)受體是屬于、大多數(shù)常見的激素受體和慢反應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)受體是屬于G G蛋白蛋白偶聯(lián)型受體；偶聯(lián)型受體；整理課件酶偶聯(lián)受體（酶偶聯(lián)受體（enzyme-linked receptor）1、酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，、酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的受體；但與酶分子結(jié)合存在的受體；2、這些受體大多為只有、這些受體大多為只有1個跨膜

7、區(qū)段的糖蛋白，也稱為單次跨個跨膜區(qū)段的糖蛋白，也稱為單次跨膜糖蛋白；膜糖蛋白；3、可分為酪氨酸蛋白激酶受體（、可分為酪氨酸蛋白激酶受體（TPKR）和非酪氨酸蛋白激酶）和非酪氨酸蛋白激酶受體；受體；酪氨酸蛋白激酶受體（酪氨酸蛋白激酶受體（TPKR）受體本身具有酪氨酸蛋白激酶受體本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如胰島素樣生長活性，如胰島素樣生長因子受體因子受體(IGF-R)，表皮生長因子受體，表皮生長因子受體(EGF-R)。整理課件表皮生長因子受體表皮生長因子受體(EGF-R)整理課件非酪氨酸蛋白激酶受體非酪氨酸蛋白激酶受體與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶等偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，與配體結(jié)合后，

8、可與酪氨酸蛋白激酶等偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。如生長激素受體、干擾素受體。u酪氨酸激酶偶聯(lián)受體酪氨酸激酶偶聯(lián)受體u受體絲氨酸受體絲氨酸/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶u組氨酸激酶偶聯(lián)受體組氨酸激酶偶聯(lián)受體u受體鳥甘酸環(huán)化酶受體鳥甘酸環(huán)化酶u類受體酪氨酸去磷酸酶類受體酪氨酸去磷酸酶整理課件胞內(nèi)受體（核受體）胞內(nèi)受體（核受體）主要包括類固醇激素受體，如腎上腺皮質(zhì)激素；性激素；維主要包括類固醇激素受體，如腎上腺皮質(zhì)激素；性激素；維生素生素D3受體受體(VDR)以及甲狀腺激素受體以及甲狀腺激素受體(TR)。此類受體位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)，通常為單純蛋白質(zhì)；此類受體位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)，通常為

9、單純蛋白質(zhì)；信號分子進(jìn)入細(xì)胞以后，能與特異性受體結(jié)合形成活性信號分子進(jìn)入細(xì)胞以后，能與特異性受體結(jié)合形成活性復(fù)合物，作用于染色體復(fù)合物，作用于染色體DNA，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的物質(zhì)代謝和生理活動；細(xì)胞的物質(zhì)代謝和生理活動；整理課件n胞內(nèi)受體通常為單體蛋白，含胞內(nèi)受體通常為單體蛋白，含400-1000個氨基酸殘基，個氨基酸殘基，分為四個功能區(qū)域：分為四個功能區(qū)域：1.高度可變區(qū)：位于受體高度可變區(qū)：位于受體N-端，不同受體間無同源性，具有轉(zhuǎn)錄端，不同受體間無同源性，具有轉(zhuǎn)錄激活作用。激活作用。4. 配體結(jié)合區(qū)：位于配體結(jié)合區(qū)：位于C-端，不同受體有端，不同受體有3

10、060%的同源性，其結(jié)構(gòu)與的同源性，其結(jié)構(gòu)與功能最復(fù)雜，包括：與配體結(jié)合；與功能最復(fù)雜，包括：與配體結(jié)合；與HSP結(jié)合。結(jié)合。2. DNA結(jié)合區(qū)：含結(jié)合區(qū)：含66-68個氨基酸，富含個氨基酸，富含Cys，不同受體此域，不同受體此域有較高同源性，含有兩個鋅指結(jié)構(gòu)，為有較高同源性，含有兩個鋅指結(jié)構(gòu)，為DNA結(jié)合所必需。結(jié)合所必需。 3. 絞鏈區(qū)：為絞鏈區(qū)：為DNA結(jié)合區(qū)與配體結(jié)合區(qū)之間結(jié)合區(qū)與配體結(jié)合區(qū)之間 的段序列，可能含有與轉(zhuǎn)的段序列，可能含有與轉(zhuǎn)錄因子相互作用和受體向核內(nèi)移動的信號。錄因子相互作用和受體向核內(nèi)移動的信號。 整理課件（三）受體與信號分子的結(jié)合特點（三）受體與信號分子的結(jié)合特點2

11、、高度的親和力、高度的親和力(high affinity)；1、高度專一性；、高度專一性；指一種激素或細(xì)胞因子只能選擇性與相應(yīng)的受體結(jié)合的性質(zhì)。指一種激素或細(xì)胞因子只能選擇性與相應(yīng)的受體結(jié)合的性質(zhì)。其原因在于配體通過具有特定結(jié)構(gòu)的部位與受體上的特定結(jié)其原因在于配體通過具有特定結(jié)構(gòu)的部位與受體上的特定結(jié)合部位相結(jié)合。合部位相結(jié)合。 通常用其解離常數(shù)（通常用其解離常數(shù)（KdKd）來表示其親和力的大小，多數(shù)配體）來表示其親和力的大小，多數(shù)配體與受體的解離常數(shù)為與受體的解離常數(shù)為1010-11-111010-9-9 mol/L mol/L。3、可飽和性；、可飽和性；配體濃度受體飽和度（）整理課件4、可

12、逆性；、可逆性；配體與受體通常通過非共價鍵而結(jié)合，因此可以采用簡單的配體與受體通常通過非共價鍵而結(jié)合，因此可以采用簡單的方法將二者分離開。方法將二者分離開。5、特定的作用模式；、特定的作用模式；在不同細(xì)胞中，受體的種類和含量分布均不同，表現(xiàn)為特在不同細(xì)胞中，受體的種類和含量分布均不同，表現(xiàn)為特定的作用模式，即具有組織特異性。定的作用模式，即具有組織特異性。整理課件二、轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程二、轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合與靶細(xì)胞的受體特異

13、性結(jié)合受體對信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)受體對信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)整理課件（二）細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子（二）細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，能夠在細(xì)胞內(nèi)傳遞特定調(diào)控信號的化在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，能夠在細(xì)胞內(nèi)傳遞特定調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（學(xué)物質(zhì)稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signal transducer signal transducer ）或細(xì)胞內(nèi)信）或細(xì)胞內(nèi)信號分子。號分子。定義定義分類分類 第二信使第二信使酶分子酶分子調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白整理課件第二信使（第二信使（second messenger）特點：特點：在細(xì)胞中的

14、濃度或分布可迅速改變；在細(xì)胞中的濃度或分布可迅速改變；不位于能量代謝途徑的中心；不位于能量代謝途徑的中心；阻斷該分子的變化可以阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng)；阻斷該分子的變化可以阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng)；作為變構(gòu)效應(yīng)劑作用于細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的靶分子；作為變構(gòu)效應(yīng)劑作用于細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的靶分子；分類：分類：環(huán)核苷酸，環(huán)核苷酸，如如cAMPcAMP和和cGMPcGMP；脂類衍生物脂類衍生物如甘油二酯（如甘油二酯（DAGDAG）；神經(jīng)酰胺，花生四烯酸）；神經(jīng)酰胺，花生四烯酸；無機(jī)物無機(jī)物如如CaCa2+2+、NO NO ；思考題思考題第二信使的靶分子都有哪些？第二信使的靶分子都有哪些？整理課件酶分子酶分子分類：分類

15、：催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶：催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶：AC、GC、PLC等等？蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白組氨酸蛋白組氨酸/賴氨酸賴氨酸/精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白色氨酸激酶蛋白色氨酸激酶蛋白天冬氨?；鞍滋於滨；?谷氨?；っ腹劝滨；っ刚碚n件調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白分類分類G蛋白蛋白銜接蛋白：如銜接蛋白：如Grb2、SOS等等三聚體三聚體G蛋白蛋白小小G蛋白蛋白Ras蛋白蛋白Rho蛋白蛋白Rab蛋白蛋白整理課件三聚體三聚體G蛋白蛋白與與7次跨膜受體結(jié)合，以次跨膜受體結(jié)合，以亞基（亞基（G ）

16、和）和、亞基（亞基（G ）三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)整理課件小小G蛋白蛋白低分子量低分子量G蛋白（蛋白（20-30kDa）,在多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中具有在多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中具有開關(guān)作用。開關(guān)作用。Ras Protein整理課件銜接蛋白銜接蛋白整理課件SHSH2 2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域約由約由100100個氨基酸組成，可識別和結(jié)合個氨基酸組成，可識別和結(jié)合SH2SH2結(jié)合位點結(jié)合位點能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合整理課件SHSH3 3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域約由約由5050個氨基酸組成；個氨基酸組成；能識別和結(jié)合蛋白分子中富含脯氨酸的序列能識別

17、和結(jié)合蛋白分子中富含脯氨酸的序列PTBPTB結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域約由約由120120個氨基酸組成；個氨基酸組成；能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合PHPH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域約由約由120120個氨基酸組成；個氨基酸組成；識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G G蛋白的蛋白的復(fù)合物結(jié)合，還能與帶電的磷脂結(jié)合復(fù)合物結(jié)合，還能與帶電的磷脂結(jié)合整理課件一、一、G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（一）（一）G蛋白簡介蛋白簡介G蛋白即鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白，是一類位于細(xì)胞膜胞液面的外周蛋白；蛋白即鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白，是一類位于細(xì)胞膜胞

18、液面的外周蛋白；由由 、 和和 三種亞基構(gòu)成的異三聚體，分子量大約為三種亞基構(gòu)成的異三聚體，分子量大約為100kD。第二節(jié)第二節(jié) 主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（上）主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（上）(guanylate binding protein)整理課件n接著，接著， 亞基的亞基的GTPase將將GTP水解為水解為GDP， 亞基重新與亞基重新與亞基結(jié)合而失活。亞基結(jié)合而失活。nG蛋白存在有活性和無活性兩種狀態(tài)。當(dāng)?shù)鞍状嬖谟谢钚院蜔o活性兩種狀態(tài)。當(dāng) 亞基與亞基與GDP結(jié)合，結(jié)合，并構(gòu)成并構(gòu)成異三聚體時呈無活性狀態(tài)。異三聚體時呈無活性狀態(tài)。n當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體的構(gòu)象發(fā)生變化，與當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體的構(gòu)象發(fā)

19、生變化，與 亞基的亞基的C-端端相互作用，促使相互作用，促使GDP從從 亞基上脫落下來，而亞基上脫落下來，而GTP結(jié)合上去，結(jié)合上去，G蛋白被激活。此時，蛋白被激活。此時， 亞基與亞基與亞基分離，可分別與效應(yīng)蛋亞基分離，可分別與效應(yīng)蛋白（酶）發(fā)生作用。白（酶）發(fā)生作用。整理課件G蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變整理課件G蛋白有許多種類，不同的蛋白有許多種類，不同的G蛋白能特異地將受體與相應(yīng)的效蛋白能特異地將受體與相應(yīng)的效應(yīng)酶偶聯(lián)起來，將特異的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)；應(yīng)酶偶聯(lián)起來，將特異的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)；現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物中，G蛋白的蛋白的 亞基有亞

20、基有20余種，余種， 亞基亞基有有5種，種， 亞基有亞基有12種；種；依據(jù)他們的效應(yīng)分子或細(xì)菌毒素的敏感性依據(jù)他們的效應(yīng)分子或細(xì)菌毒素的敏感性整理課件（二）（二）G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程主要包括以下幾個階段：主要包括以下幾個階段：配體結(jié)合受體并激活受體；配體結(jié)合受體并激活受體；G蛋白活化及蛋白活化及G蛋白循環(huán)；蛋白循環(huán)；幻燈片幻燈片 9G蛋白激活下游效應(yīng)分子；蛋白激活下游效應(yīng)分子；第二信使的產(chǎn)生及分布變化；第二信使的產(chǎn)生及分布變化；第二信使激活蛋白激酶進(jìn)而激活效應(yīng)蛋白。第二信使激活蛋白激酶進(jìn)而激活效應(yīng)蛋白。整理課件G蛋白循環(huán)蛋白循環(huán)1、受體、受體-配體結(jié)合

21、激活配體結(jié)合激活G蛋白；蛋白；2、G蛋白活化信號的傳遞；蛋白活化信號的傳遞；3、G蛋白的失活；蛋白的失活；整理課件（三）（三）AC-cAMP-PKA和和PLC-IP3/DG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1、AC-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組成內(nèi)容：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組成內(nèi)容：胞外信息分子（第一信使）胞外信息分子（第一信使）膜受體膜受體G蛋白蛋白腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC）第二信使第二信使-cAMP蛋白激酶蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）整理課件信息分子（第一信使）信息分子（第一信使）主要有兒茶酚胺類激素、胰高血糖素、腺垂體的激素、主要有兒茶酚胺類激

22、素、胰高血糖素、腺垂體的激素、下丘腦激素、甲狀旁腺素、降鈣素、前列腺素等。下丘腦激素、甲狀旁腺素、降鈣素、前列腺素等。 H+RRS激活激活Gs被激活被激活A(yù)CcAMP H+RRi激活激活Gi被激活被激活A(yù)C cAMP整理課件 150kDa,150kDa,跨膜跨膜1212次。次。MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，的存在下，催化催化ATPATP生成生成cAMPcAMP。腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC）整理課件cAMP 的合成與分解的合成與分解ATPcAMPACMg2+磷酸二酯酶磷酸二酯酶PPiH2OMg2+5-AMP整理課件蛋白激酶蛋白激酶A（protein kinase A，PKA

23、）四個亞基構(gòu)成的寡聚體四個亞基構(gòu)成的寡聚體兩個亞基為催化亞基，另兩個亞基為調(diào)節(jié)亞基。兩個亞基為催化亞基，另兩個亞基為調(diào)節(jié)亞基。當(dāng)調(diào)節(jié)亞基與當(dāng)調(diào)節(jié)亞基與cAMP結(jié)合后發(fā)生變構(gòu)（每一調(diào)節(jié)亞基可結(jié)合結(jié)合后發(fā)生變構(gòu)（每一調(diào)節(jié)亞基可結(jié)合兩分子兩分子cAMP），與催化亞基解聚，從而激活催化亞基。），與催化亞基解聚，從而激活催化亞基。整理課件cAMP水平升高引起的基因轉(zhuǎn)錄的過程水平升高引起的基因轉(zhuǎn)錄的過程整理課件整理課件cAMP-PKAcAMP-PKA信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其調(diào)節(jié)作用信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其調(diào)節(jié)作用整理課件cGMP-PKG途徑途徑n此途徑與此途徑與cAMP-PKA途徑類似，即通過激活途徑類似，即通過激活GC

24、，催化生成，催化生成第二信使第二信使cGMP，再通過激活，再通過激活PKG傳遞信息。傳遞信息。cGMP的合成和降解的合成和降解GTPcGMPGCMg2+磷酸二酯酶磷酸二酯酶PPiH2OCa2+ /Mg2+5-GMP整理課件nNO可激活可激活GC，從而激活該途徑。，從而激活該途徑。n心房肽是通過此途徑傳遞信號，可引起血管平滑肌的松弛。心房肽是通過此途徑傳遞信號，可引起血管平滑肌的松弛。 整理課件2、PLC-IP3/DG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 signal molecules + GPCRG被激活被激活PLCPIP2DG+IP3PIP2：磷脂酰肌醇：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸DG：二酰甘油

25、：二酰甘油IP3: 1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇整理課件(1) DG-PKC途徑途徑整理課件DG通過兩種途徑終止其信使作用：通過兩種途徑終止其信使作用： 一是被一是被DG激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)； 二是被二是被DG酯酶水解等過程分解為甘油和花生四烯酸。酯酶水解等過程分解為甘油和花生四烯酸。整理課件(2) IP3-Ca2+途徑途徑整理課件IP3信號的終止：信號的終止：通過去磷酸化形成通過去磷酸化形成IP2、或磷酸化為、或磷酸化為IP4 。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+- Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)交換器抽出細(xì)胞，

26、或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。整理課件Ca2+在體液中分布的區(qū)域特點：在體液中分布的區(qū)域特點：細(xì)胞外液游離鈣濃度高（）；細(xì)胞外液游離鈣濃度高（）；細(xì)胞內(nèi)液鈣離子含量很低，且細(xì)胞內(nèi)液鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+ 的含量極少（基礎(chǔ)的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有）；濃度只有）；整理課件胞質(zhì)內(nèi)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高途徑：濃度升高途徑：1、細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；、細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；2、細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放；、細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，

27、引起鈣釋放；胞液胞液Ca2+ 可以經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（可以經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（ Ca2+ -ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。內(nèi)的低鈣狀態(tài)。整理課件鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（CaM）分子量為分子量為17kD，耐熱、耐酸的蛋白質(zhì)，耐熱、耐酸的蛋白質(zhì)一分子的一分子的CaM可結(jié)合四分子的可結(jié)合四分子的Ca2+。當(dāng)其與。當(dāng)其與Ca2+結(jié)合后，可發(fā)結(jié)合后，可發(fā)生變構(gòu)，從而激活依賴生變構(gòu)，從而激活依賴CaM的蛋白激酶。的蛋白激酶。整理課件Ca2+/CaM依賴的蛋白激酶途徑：依賴的蛋白激酶途徑：1）細(xì)胞質(zhì)

28、內(nèi)）細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高促使?jié)舛壬叽偈笴a2+/CaM復(fù)合物形成；復(fù)合物形成；2）Ca2+/CaM復(fù)合物激活蛋白激酶；復(fù)合物激活蛋白激酶；3）鈣調(diào)素依賴蛋白激酶效應(yīng)蛋白；）鈣調(diào)素依賴蛋白激酶效應(yīng)蛋白；整理課件整理課件CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（依賴性激酶（CaM-K）專一功能專一功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶：調(diào)節(jié)肌肉收縮肌球蛋白輕鏈激酶：調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶：調(diào)節(jié)糖原分解磷酸化酶激酶：調(diào)節(jié)糖原分解延長因子延長因子2激酶：調(diào)節(jié)蛋白合成激酶：調(diào)節(jié)蛋白合成多功能多功能CaM-KCa2+/CaM-依賴性激酶依賴性激酶ICa2+/CaM-依

29、賴性激酶依賴性激酶II整理課件環(huán)境刺激環(huán)境刺激胞間信號胞間信號受體受體第一信使第一信使G蛋白蛋白細(xì)胞外細(xì)胞外效應(yīng)器效應(yīng)器DGIP3Ca2+cAMPCa2+調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白PKCa2+ CaM酶蛋白磷酶蛋白磷酸化修飾酸化修飾細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)PKCa2+PKAPKCCaM結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白細(xì)胞膜細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)胞間信號傳遞胞間信號傳遞膜上信號轉(zhuǎn)換膜上信號轉(zhuǎn)換胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化膜上信號轉(zhuǎn)換系統(tǒng)膜上信號轉(zhuǎn)換系統(tǒng)第二信使第二信使整理課件思考題思考題G蛋白偶聯(lián)受體信號通路的共同之處？蛋白偶聯(lián)受體信號通路的共同之處？整理課件二、酶偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、酶偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酶

30、偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：1、結(jié)合配體后結(jié)合配體后，受體形成二聚體或寡聚體，受體形成二聚體或寡聚體；2 2、第一個蛋白激酶被激活第一個蛋白激酶被激活；對于具有蛋白激酶活性的受體來說，即激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性；對于具有蛋白激酶活性的受體來說，即激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性；對于沒有蛋白激酶活性的受體來說，即受體通過蛋白質(zhì)對于沒有蛋白激酶活性的受體來說，即受體通過蛋白質(zhì)- -蛋白質(zhì)相互作用激活與蛋白質(zhì)相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶；它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶；3 3、通過蛋白質(zhì)、通過蛋白質(zhì)- -蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾蛋白

31、質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾激活下激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶；，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶；4、蛋白激酶通過磷酸化修飾、蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途經(jīng)中的關(guān)鍵酶、激活代謝途經(jīng)中的關(guān)鍵酶、反式作用因子等反式作用因子等，影響代謝途徑、基因表達(dá)、細(xì)胞運動、，影響代謝途徑、基因表達(dá)、細(xì)胞運動、細(xì)胞增殖等。細(xì)胞增殖等。整理課件（一）受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、RTK的結(jié)構(gòu)與的結(jié)構(gòu)與RTK的活化的活化（1）RTK的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)大多為單次跨膜糖蛋白；大多為單次跨膜糖蛋白；胞外區(qū)胞外區(qū)N端一般由端一般由500-850個

32、氨基酸殘基組成，為配體結(jié)合個氨基酸殘基組成，為配體結(jié)合部位；部位；胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，位于胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，位于C端，包括端，包括ATP結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)和底物結(jié)合區(qū)。和底物結(jié)合區(qū)。整理課件受體酪氨酸蛋白激受體酪氨酸蛋白激酶的分子結(jié)構(gòu)酶的分子結(jié)構(gòu)整理課件（2）RTK的活化的活化1、結(jié)合配體后，受、結(jié)合配體后，受體形成二聚體或寡聚體形成二聚體或寡聚體；體；2、受體膜內(nèi)部分發(fā)、受體膜內(nèi)部分發(fā)生構(gòu)象變化；生構(gòu)象變化；3、酪氨酸殘基發(fā)生、酪氨酸殘基發(fā)生自體磷酸化；自體磷酸化；4、形成、形成SH2結(jié)合位結(jié)合位點的空間結(jié)構(gòu)，與具點的空間結(jié)構(gòu)，與具有有SH2結(jié)構(gòu)域的下一結(jié)構(gòu)域的下一級信號分子結(jié)合

33、；級信號分子結(jié)合；5、信號逐級傳遞；、信號逐級傳遞；整理課件2、RTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（1）Ras-MAPK級聯(lián)反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑級聯(lián)反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑組成內(nèi)容：組成內(nèi)容：信號分子：生長因子、細(xì)胞因子等信號信號分子：生長因子、細(xì)胞因子等信號RTK：催化型受體：催化型受體Grb-2：銜接蛋白，與：銜接蛋白，與RTK的的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合SOS：富含脯氨酸，可與：富含脯氨酸，可與Grb-2SH3結(jié)合，結(jié)合，Ras：刺激絲氨酸：刺激絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族蘇氨酸蛋白激酶家族MAPK激酶系統(tǒng)激酶系統(tǒng)整理課件MAPK激酶系統(tǒng)激酶系統(tǒng)MAPK激酶激酶激酶激酶(MAPKKK)，如，如Raf-1

34、激酶；激酶；MAPK激酶激酶(MAPKK)，如，如MEK1/2；MAPK，如，如ERK1/2，活化部位基序為蘇，活化部位基序為蘇-X-酪。酪。一組酶兼底物的蛋白，通常由三種蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)一組酶兼底物的蛋白，通常由三種蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)過程，種類較多，包括：過程，種類較多，包括：整理課件EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程整理課件MAPK家族家族ERK家族：調(diào)控細(xì)胞增殖與分化家族：調(diào)控細(xì)胞增殖與分化JNK/SAPK家族：參與細(xì)胞對輻射、滲透壓和溫度變化的家族：參與細(xì)胞對輻射、滲透壓和溫度變化的應(yīng)急反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)應(yīng)急反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)p38MAPK家族：介導(dǎo)炎癥和細(xì)胞凋亡等應(yīng)激反應(yīng)

35、家族：介導(dǎo)炎癥和細(xì)胞凋亡等應(yīng)激反應(yīng)整理課件（2）其他）其他RTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PI3K/PKB途徑途徑:（Akt途徑）途徑）整理課件整理課件（二）酪氨酸激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（二）酪氨酸激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組成內(nèi)容：組成內(nèi)容：信號分子：多為細(xì)胞因子信號分子：多為細(xì)胞因子非受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶JAKs（janus kinase）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子/轉(zhuǎn)錄活化子（轉(zhuǎn)錄活化子（signal transductors and activators of transcription ，STAT）整理課件JAK/STAT Pathway整理課件（三）受體絲氨酸（三）受體絲氨酸

36、/蘇氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蘇氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-家族：家族： TGF-、激活素、骨形態(tài)蛋白等、激活素、骨形態(tài)蛋白等組成內(nèi)容：組成內(nèi)容：為具有絲氨酸為具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性受體蘇氨酸激酶活性受體Smad家族家族功能：功能：在發(fā)育過程中起重要作用，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、在發(fā)育過程中起重要作用，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、粘附、移行及細(xì)胞凋亡粘附、移行及細(xì)胞凋亡整理課件Smad家族家族近幾年發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，是把近幾年發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，是把TGF-與受與受體結(jié)合后產(chǎn)生的信號從胞質(zhì)傳到胞核的中介分子。體結(jié)合后產(chǎn)生的信號從胞質(zhì)傳到胞核的中介分子。Smads蛋白可分

37、為蛋白可分為3類：類：受體調(diào)節(jié)型受體調(diào)節(jié)型 smads(R-smads)：smad1、2、3、5、8共同介質(zhì)型共同介質(zhì)型smads(Co-smads)： smad4抑制型抑制型smads(I-smads)：smad6、7整理課件TGF-Smad信號通路信號通路TGF-同時結(jié)合同時結(jié)合2個個I型受體和型受體和2個個II型受體，首先型受體，首先II型受體被激活，進(jìn)而將型受體被激活，進(jìn)而將I型受體激活；型受體激活；此異源四聯(lián)復(fù)合物結(jié)合并激活此異源四聯(lián)復(fù)合物結(jié)合并激活Smad2/3；結(jié)合結(jié)合Smad4，并在細(xì)胞核內(nèi)不斷積累；，并在細(xì)胞核內(nèi)不斷積累；Smad復(fù)合物與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，共同調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。復(fù)

38、合物與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，共同調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。整理課件三、依賴于受調(diào)蛋白水解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑三、依賴于受調(diào)蛋白水解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點：特點：在外來信號分子作用下，會引起某個潛在基因調(diào)控蛋白的受在外來信號分子作用下，會引起某個潛在基因調(diào)控蛋白的受調(diào)蛋白水解，受調(diào)蛋白水解過程能夠調(diào)節(jié)相應(yīng)靶基因的表達(dá)調(diào)蛋白水解，受調(diào)蛋白水解過程能夠調(diào)節(jié)相應(yīng)靶基因的表達(dá)整理課件NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑NF-B為一個轉(zhuǎn)錄因子家族，是一種重要潛在的基為一個轉(zhuǎn)錄因子家族，是一種重要潛在的基因調(diào)控蛋白；因調(diào)控蛋白；包括包括5個亞單位：個亞單位：c-Rel、RelA、RelB和和NF-B1、 NF-B2靜息細(xì)胞中，靜息細(xì)胞中，N

39、F-B 和和IB形成復(fù)合體，以無活性形式存形成復(fù)合體，以無活性形式存在于胞漿中。在于胞漿中。當(dāng)受到細(xì)胞外信號刺激后，當(dāng)受到細(xì)胞外信號刺激后，IB激酶復(fù)合體（激酶復(fù)合體（IB kinase, IKK）活化將）活化將IB磷酸化，使磷酸化，使NF-B暴露核定位位點。游暴露核定位位點。游離的離的NF-B迅速移位到細(xì)胞核，與特異性迅速移位到細(xì)胞核，與特異性NF-B序列結(jié)序列結(jié)合，誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。合，誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。整理課件NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程

40、的信息傳遞生長抑制過程的信息傳遞整理課件一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性與記憶性一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性與記憶性（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性什么叫做什么叫做“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性”在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈中，連續(xù)不斷的配體可刺激連續(xù)多次的信號在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈中，連續(xù)不斷的配體可刺激連續(xù)多次的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在每一個節(jié)點，接收到上游一次信號并把信號傳導(dǎo)至下轉(zhuǎn)導(dǎo)，在每一個節(jié)點，接收到上游一次信號并把信號傳導(dǎo)至下游后，該節(jié)點的信號會及時終止，并恢復(fù)到未接信號的初始狀游后，該節(jié)點的信號會及時終止，并恢復(fù)到未接信號的初始狀態(tài)，以便接受下一次信號。態(tài)，以便接受下一次信號。第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特

41、性整理課件1、保證信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性的機(jī)制、保證信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性的機(jī)制受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白快速的受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白快速的“活化活化-失活失活”G蛋白活性和非活性型的轉(zhuǎn)換；蛋白活性和非活性型的轉(zhuǎn)換；與上、下游分子的迅速結(jié)合與解離；與上、下游分子的迅速結(jié)合與解離；磷酸化磷酸化-去磷酸化實現(xiàn)激酶的激活與失活；去磷酸化實現(xiàn)激酶的激活與失活；第二信使的快速產(chǎn)生第二信使的快速產(chǎn)生-降解。降解。2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性的意義、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性的意義有效降低信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的背景，保證對連續(xù)多次信號的靈有效降低信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的背景，保證對連續(xù)多次信號的靈敏應(yīng)答；敏應(yīng)答；限制信號在每一節(jié)點的持續(xù)時間，保證信號強(qiáng)度適度。限制信號在每一

42、節(jié)點的持續(xù)時間，保證信號強(qiáng)度適度。整理課件（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)記憶性（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)記憶性某些情況下，上游信號已經(jīng)終止后，某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白仍保持某些情況下，上游信號已經(jīng)終止后，某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白仍保持一定時間的持續(xù)活化狀態(tài)，表現(xiàn)出記憶性，但這種記憶是受到一定時間的持續(xù)活化狀態(tài)，表現(xiàn)出記憶性，但這種記憶是受到嚴(yán)格調(diào)控的嚴(yán)格調(diào)控的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)IP3受體受體胞液胞液Ca2+CaMCaMPK靶酶靶酶/ /蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化生理效應(yīng)生理效應(yīng)整理課件二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)的調(diào)控二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)的調(diào)控（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的放大效應(yīng)（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的放大效應(yīng)一個信號一個信號多個受體多個受體一個活化受體一個活化受體多個多個G蛋白

43、蛋白一個一個G蛋白蛋白多個效應(yīng)器多個效應(yīng)器許多第二信使許多第二信使磷酸化更磷酸化更多靶蛋白多靶蛋白產(chǎn)生放大效應(yīng)產(chǎn)生放大效應(yīng)整理課件（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)控（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)控即利用負(fù)反饋機(jī)制終止或降低某節(jié)點的信號即利用負(fù)反饋機(jī)制終止或降低某節(jié)點的信號1、細(xì)胞對外來信號的適應(yīng)和失敏、細(xì)胞對外來信號的適應(yīng)和失敏在外來信號持續(xù)作用下，細(xì)胞并不能一直保持很高的反應(yīng)性，在外來信號持續(xù)作用下，細(xì)胞并不能一直保持很高的反應(yīng)性，這一現(xiàn)象稱為細(xì)胞對外來信號的適應(yīng)（這一現(xiàn)象稱為細(xì)胞對外來信號的適應(yīng)（adaption）或失敏）或失敏（desensitization）意義：失敏保證細(xì)胞信號系統(tǒng)對外源信號水平的變化

44、作出及意義：失敏保證細(xì)胞信號系統(tǒng)對外源信號水平的變化作出及時反應(yīng)時反應(yīng)受體失敏受體失敏受體滯留受體滯留受體量調(diào)節(jié)受體量調(diào)節(jié)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的失活或抑制某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的失活或抑制2、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)負(fù)性調(diào)節(jié)、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)負(fù)性調(diào)節(jié)整理課件（1）受體的調(diào)節(jié)）受體的調(diào)節(jié)受體失敏受體失敏激活的受體可被磷酸化修飾而失活，稱為受體失敏激活的受體可被磷酸化修飾而失活，稱為受體失敏受體滯留受體滯留失敏受體可通過受體介導(dǎo)的胞吞作用方式進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，失敏受體可通過受體介導(dǎo)的胞吞作用方式進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，稱為受體滯留稱為受體滯留受體量調(diào)節(jié)受體量調(diào)節(jié)受體減量調(diào)節(jié)受體減量調(diào)節(jié)（2）信號蛋白直接參與負(fù)性調(diào)節(jié)）信號蛋白直接參與負(fù)性

45、調(diào)節(jié)I-BiSmad整理課件v一條信號途徑中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他途徑；一條信號途徑中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他途徑；v一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；v不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游分子作用于共同的靶轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體；不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游分子作用于共同的靶轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體；v多種不同的信號途徑匯合在一個共同的靶效應(yīng)分子上。多種不同的信號途徑匯合在一個共同的靶效應(yīng)分子上。（一）信號途徑間的交匯（一）信號途徑間的交匯4種模式：種模式：三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用v信號匯集；信號匯集；來自來自G蛋白偶聯(lián)受體，受體

46、酪氨酸激酶的信號通過蛋白偶聯(lián)受體，受體酪氨酸激酶的信號通過Grb2-SOS匯集到匯集到Ras，然后沿著，然后沿著MAPK激酶級聯(lián)系統(tǒng)進(jìn)行傳遞激酶級聯(lián)系統(tǒng)進(jìn)行傳遞v信號趨異；來自信號趨異；來自VEGF受體的信號能夠分幾個不同的途徑進(jìn)行傳受體的信號能夠分幾個不同的途徑進(jìn)行傳遞遞v信號串?dāng)_；信號串?dāng)_；PKA系統(tǒng)與受體酪氨酸激酶系統(tǒng)間的相互干擾系統(tǒng)與受體酪氨酸激酶系統(tǒng)間的相互干擾三大類：三大類：思考題思考題G蛋白偶聯(lián)受體信號通路蛋白偶聯(lián)受體信號通路與酶偶聯(lián)受體信號通路的與酶偶聯(lián)受體信號通路的相互作用？相互作用？整理課件（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)v通過不同的膜受體間的相互作用；通過不同的膜

47、受體間的相互作用；v通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子間的相互作用；通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子間的相互作用；v通過不同轉(zhuǎn)錄因子與順式作用元件的相互作用；通過不同轉(zhuǎn)錄因子與順式作用元件的相互作用；（三）信號網(wǎng)絡(luò)中信號傳遞專一性（三）信號網(wǎng)絡(luò)中信號傳遞專一性v配體配體-受體之間的專一性；受體之間的專一性；v細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的專一性；細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的專一性；v基因轉(zhuǎn)錄的專一性；基因轉(zhuǎn)錄的專一性；整理課件細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：是指由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白量或結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過強(qiáng)或是指由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白量或結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過強(qiáng)或過弱，并由此引起細(xì)胞增殖、分化、凋亡或機(jī)能代謝的改變。過弱，并由此引起

48、細(xì)胞增殖、分化、凋亡或機(jī)能代謝的改變。第四節(jié)第四節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與分子靶向藥物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與分子靶向藥物細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病n 受體異常與疾病受體異常與疾病n G G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病n 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病n 多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病整理課件信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物作用：作用：恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的表達(dá)或活性異常及其所參與的恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的表達(dá)或活性異常及其所參與的信號通路異常信號通路異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物研究趨勢信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物研究趨勢v 從單一分子、單一通路研究向規(guī)模化研究發(fā)展從單一

49、分子、單一通路研究向規(guī)?；芯堪l(fā)展v 從定性研究向定量研究發(fā)展從定性研究向定量研究發(fā)展v 從單純生物學(xué)實驗研究向計算機(jī)模擬研究的發(fā)展從單純生物學(xué)實驗研究向計算機(jī)模擬研究的發(fā)展v 從體外研究向體內(nèi)研究的發(fā)展從體外研究向體內(nèi)研究的發(fā)展v 從基礎(chǔ)研究向應(yīng)用研究的發(fā)展從基礎(chǔ)研究向應(yīng)用研究的發(fā)展整理課件細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤從多個環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖與分化異常從多個環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖與分化異常某些癌基因如某些癌基因如sis癌基因的表達(dá)產(chǎn)物與癌基因的表達(dá)產(chǎn)物與PDGF高度同源，高度同源，int-2基因的表達(dá)產(chǎn)物與成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)構(gòu)相似。基因的

50、表達(dá)產(chǎn)物與成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)構(gòu)相似。受體受體蛋白蛋白某些癌基因可以表達(dá)生長因子受體的類似物，起到促增殖作用。某些癌基因可以表達(dá)生長因子受體的類似物，起到促增殖作用。如如erb-B癌基因編碼的變異型癌基因編碼的變異型EGF受體，在沒有受體，在沒有EGF存在的條存在的條件下，可持續(xù)激活下游的增殖信號。件下，可持續(xù)激活下游的增殖信號。某些癌基因可通過編碼肥受體某些癌基因可通過編碼肥受體TPK或絲或絲/蘇氨酸激酶類影響細(xì)蘇氨酸激酶類影響細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。如胞轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。如src癌基因產(chǎn)物具有較高的癌基因產(chǎn)物具有較高的TPK活性，可催化活性，可催化下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酪氨酸磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。下游信號轉(zhuǎn)

51、導(dǎo)分子的酪氨酸磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。整理課件如人膀胱癌細(xì)胞如人膀胱癌細(xì)胞ras基因編碼序列第基因編碼序列第35位核苷酸由正常位核苷酸由正常G突變突變?yōu)闉镃，相應(yīng)的，相應(yīng)的Ras蛋白甘氨酸突變?yōu)槔i氨酸，使其處于持續(xù)激蛋白甘氨酸突變?yōu)槔i氨酸，使其處于持續(xù)激活狀態(tài)?；顮顟B(tài)。某些癌基因如某些癌基因如myc、fos、jun的表達(dá)產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與的表達(dá)產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與DNA結(jié)合，具有直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子樣作用，激活基因轉(zhuǎn)結(jié)合，具有直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子樣作用，激活基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。錄，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。整理課件以以Ras蛋白為靶的藥物蛋白為靶的藥物（1）Lovastain：是一個可以降

52、低膽固醇的藥物，它：是一個可以降低膽固醇的藥物，它可以阻斷培養(yǎng)的大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞被可以阻斷培養(yǎng)的大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞被N-ras 誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的分化，并在裸鼠中表現(xiàn)出抗癌活性。它已上分化，并在裸鼠中表現(xiàn)出抗癌活性。它已上I期臨床期臨床試驗。試驗。（2）Phenylacetate：它能抑制膽固醇生物合成。：它能抑制膽固醇生物合成。在動物實驗中表現(xiàn)抗癌活性而進(jìn)入在動物實驗中表現(xiàn)抗癌活性而進(jìn)入I期臨床試驗。有期臨床試驗。有三個前列腺癌病人用此要后病情穩(wěn)定，有兩個成膠三個前列腺癌病人用此要后病情穩(wěn)定，有兩個成膠質(zhì)瘤病人的機(jī)能持續(xù)改善。質(zhì)瘤病人的機(jī)能持續(xù)改善。（3）d-Limonene：是橘油中主要的成分

53、，用作香：是橘油中主要的成分，用作香料和風(fēng)味劑。它可以有選擇性地抑制料和風(fēng)味劑。它可以有選擇性地抑制Ras,對化學(xué)誘對化學(xué)誘導(dǎo)大鼠的乳腺癌有化學(xué)防護(hù)和化學(xué)治療作用?，F(xiàn)在，導(dǎo)大鼠的乳腺癌有化學(xué)防護(hù)和化學(xué)治療作用。現(xiàn)在，它已經(jīng)在它已經(jīng)在I期臨床試驗中用來治療患晚期的乳腺癌和期臨床試驗中用來治療患晚期的乳腺癌和胃腸道癌的病人。胃腸道癌的病人。整理課件1 1、受體的定義及分類、受體的定義及分類2 2、配體與受體作用的特點、配體與受體作用的特點3 3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本過程、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本過程4 4、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞途徑有哪些、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞途徑有哪些5 5、G G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本過程蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本過程6 6、酶偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本過程、酶偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本過程 7 7、第二信使特點、第二信使特點8 8、圖示、圖示GPCRGPCR介導(dǎo)的信號通路介導(dǎo)的信號通路 名詞解釋名詞解釋1 1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 2 2、信號分子、信號分子3 3、受體、受體 4 4、膜受體、膜受體5 5、G G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 6 6、離子通道偶聯(lián)受體、離子通道偶聯(lián)受體7 7、自身磷酸化、自身磷酸化 8 8、受體失敏、受體失敏9