藥物性肝損傷診治指南(摘錄)

1、藥物性肝損傷診治指南（2015年）摘錄中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。我國(guó)目前報(bào)道的 DILI 發(fā)病率主要來(lái)自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門(mén)診患者，其中急性 DILI 約占急性肝損傷住院比例的 20%；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模 DILI 流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚 DILI 在人群中的確切發(fā)病率。已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見(jiàn)的包括非甾體類(lèi)抗炎藥（N

2、SAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類(lèi)藥物、某些生物制劑和 TCM-NM-HP-DS 等。國(guó)內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及 TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類(lèi)藥（14%）、心血管藥物（10%）、 NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。國(guó)內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的 TCM-NM-HP-DS 有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷。一、 危險(xiǎn)因素(一) 宿

3、主因素：包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。1. 遺傳學(xué)因素：藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類(lèi)白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI 相關(guān)。不同種族的患者對(duì)DILI的易感性可能存在差異。2. 非遺傳學(xué)因素：（1）年齡：高齡可能是 DILI 的重要易感因素；（2）性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點(diǎn)；（3）妊娠：妊娠期DILI常見(jiàn)可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高，F(xiàn)DA 已給予黑框警示；（4）基礎(chǔ)疾病：有慢性肝病基礎(chǔ)的患者更易

4、發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生 DILI 的風(fēng)險(xiǎn)。人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響 HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì) DILI 的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。糖尿病是某些藥物引起 DILI 的易感因素。腫瘤及心臟病也是慢性 DILI 的可能危險(xiǎn)因素。(二) 藥物因素藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類(lèi)抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APA

5、P（對(duì)乙酰氨基酚）等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加。中藥材種植和炮制等過(guò)程中的污染也是增加 DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。(三) 環(huán)境因素過(guò)量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI 的風(fēng)險(xiǎn)。二、 發(fā)病機(jī)制DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通常可預(yù)測(cè)，也稱(chēng)固有型DILI。三、 DILI的臨床分型和表現(xiàn)(一) DILI的臨床分型1. 固有型和特異質(zhì)型: 基于發(fā)病機(jī)制分型。固有型DILI 具

6、有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測(cè)性，現(xiàn)臨床上較為常見(jiàn)，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無(wú)相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化。特異質(zhì)型分為免疫特異質(zhì)性和遺傳特異質(zhì)性。免疫特異質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)：超敏性，起病較快（用藥后1-6周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類(lèi)似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無(wú)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性DILI 通常無(wú)免疫反應(yīng)特征，

7、起病緩慢（最晚可達(dá) 1年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷。2. 急性DILI和慢性DILI：基于病程分型。慢性DILI定義：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清 ALT、AST、ALP 及 TBil 仍持續(xù)異常，或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%-20%可發(fā)展為慢性。膽汁淤積型 DILI 相對(duì)易于進(jìn)展為慢性。3. 肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型：基于受損靶細(xì)胞類(lèi)型分類(lèi)。（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT3 ULN，且R5；（2）膽汁淤積型：ALP2 ULN，且R2；（3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且2R5。若 ALT 和

8、ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱(chēng)為“肝臟生化學(xué)檢查異?！薄（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類(lèi)型及其演變。肝血管損傷型DILI相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門(mén)靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類(lèi)型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門(mén)靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等。(二) DILI的臨床表現(xiàn)急性 DILI 的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性。潛伏期差異很大，可短至1

9、至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無(wú)明顯癥狀，僅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。慢性DILI可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH 樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征等。少數(shù)患者還可出現(xiàn) SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。四、 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查(一) 實(shí)驗(yàn)室檢查過(guò)

10、敏特異質(zhì)患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（5%）。血清ALT、ALP、 GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血清ALT的上升較AST對(duì)診斷DILI意義可能更大，其敏感性較高，而特異性相對(duì)較低，一些急性DILI患者ALT可高達(dá)正常值上限100倍以上，但也應(yīng)注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升。對(duì)于ALP升高，應(yīng)除外生長(zhǎng)發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對(duì)膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營(yíng)養(yǎng)不良等病因，凝血

11、功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）1.5 判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。(二) 影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無(wú)明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門(mén)靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無(wú)明顯擴(kuò)張。(三) 病理組織學(xué)檢查經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。五、 診斷DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生

12、化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析，再通過(guò)因果關(guān)系評(píng)估（RUCAM，表1）來(lái)確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。診斷流程（圖1）。RUCAM量表仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具。RUCAM根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)。極可能（Highly probable）：8分；很可能（Probable）：6-8分；可能（Possible）：3-5 分；不太可能（Unlikely）：1-2分；可排除（Excluded）：0分。目前國(guó)際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1-5級(jí)。完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命

13、名、臨床類(lèi)型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測(cè)。診斷 DILI時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。六、 DILI 的治療DILI的基本治療原則是：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類(lèi)藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；（3）根據(jù)DILI的臨床類(lèi)型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。目前無(wú)證據(jù)顯示 2 種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種

14、或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無(wú)確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。(一) 停藥DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型DILI 可停藥或減少劑量。美國(guó)FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴

15、逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（5）。上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。(二) 藥物治療對(duì)成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50-150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。對(duì)于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮

16、質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。(三) 肝移植對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植。七、 DILI 的預(yù)后急性DILI 患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類(lèi)型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月-3年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。藥物性 ALF/SALF 病死率高。八、 DILI 的風(fēng)險(xiǎn)管理目前已有多種方法用于DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理，主要包括：（1）對(duì)藥物肝毒性在說(shuō)明書(shū)中給予