輝瑞醫(yī)藥GCP培訓(xùn)講義全

1、. . . . 輝瑞GCP培訓(xùn)講義目錄第一講臨床研究：概述2第二講相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程6第三講 ICH GCP指導(dǎo)原則概述11第四講機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/倫理委員會(huì)15第五講知情同意21第六講藥品開發(fā)的分期25第七講臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)35第八講應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本概念43第一講 臨床研究：概述Dr. Robert Rubin大家好，我是Robert Rubin，很高興主持GCP教育課程。首先，我們?yōu)槭裁催@樣做？這是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的問(wèn)題。談到臨床研究中的機(jī)遇，我想公平的講在醫(yī)學(xué)的歷史長(zhǎng)河中我們面對(duì)的是前所未有的機(jī)遇。另一方面，我們也面臨挑戰(zhàn)，即，在世界圍尚缺乏可以將基礎(chǔ)科學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的有能力的

2、臨床研究者。我們希望找到解決的方法，使我們可以利用機(jī)遇，迎接挑戰(zhàn)。加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)生的再教育使他們能夠成為臨床研究者，就是這次教育課程的目的所在。 這個(gè)課程的目標(biāo)有三：首先，是給臨床研究者提供他們所需要的工具。第二，是建立研究者間的網(wǎng)絡(luò)使他們能夠相互聯(lián)系，并與制藥界和學(xué)術(shù)界聯(lián)系起來(lái)。最后，我們希望該課程不僅為臨床研究者，也為正在接受培訓(xùn)的醫(yī)生和醫(yī)學(xué)生的醫(yī)學(xué)教育作出貢獻(xiàn)。 我想告訴大家，你們通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)看到的這個(gè)課程，曾經(jīng)被面授過(guò)。在過(guò)去兩三年中，我們的授課教師曾在拉丁美洲舉行講座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯達(dá)黎加、墨西哥和委瑞拉，與臨床研究者相互交流，講授有關(guān)材料，并從他們那里得到反饋，進(jìn)而對(duì)教材進(jìn)

3、行修改。我想再次指出，我們是站在前人的肩膀上，我們的這一課程尤為如此。 現(xiàn)在小結(jié)一下這一講的容，我們遇到了前所未有的機(jī)遇去進(jìn)行重要的臨床研究，但是還需要專門的培訓(xùn)以便利用這些機(jī)遇。 我們希望這個(gè)教程能夠?yàn)榻⒈仨毜馁Y源和組織結(jié)構(gòu)邁出第一步，從而為促進(jìn)醫(yī)療的進(jìn)步做出貢獻(xiàn)。 臨床研究是一門相對(duì)年輕的學(xué)科。在20世紀(jì)50年代以前，臨床的進(jìn)展主要是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)性的觀察而非實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果。在1948年，這個(gè)領(lǐng)域發(fā)生了一個(gè)里程碑式的事件。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)發(fā)表了第一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，確立了鏈霉素治療結(jié)核病的療效。此后不久，在1951年，賓西法尼亞大學(xué)的Robert Austrian教授發(fā)表了一個(gè)類似的試驗(yàn)，確立

4、了青霉素在治療肺炎球菌肺炎中的療效。 自那時(shí)以后，臨床研究的進(jìn)展并不均衡。積極的方面是在研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法方面有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。但同時(shí)能夠進(jìn)行這類研究的研究者人數(shù)有所減少。部分的原因是科學(xué)家們已有能力在體外培養(yǎng)人類細(xì)胞，并能在分子水平評(píng)價(jià)藥物，因此，研究的著眼點(diǎn)從以病人為基點(diǎn)的研究轉(zhuǎn)向了試管研究。 在過(guò)去幾年中，我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到這兩種取向是能夠共同發(fā)展的。我們可以對(duì)采用了新技術(shù)的臨床研究的數(shù)據(jù)做大規(guī)模的綜合。循證醫(yī)學(xué)的興起和發(fā)展只能依靠有良好設(shè)計(jì)的以病人為基點(diǎn)的臨床研究、以與在新的法規(guī)要求下接受過(guò)培訓(xùn)的有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究者。 現(xiàn)在，讓我們看看生物醫(yī)學(xué)研究。它意味著什么？它包含什么？這類研究主要關(guān)心人

5、類疾病的診斷、特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防和治療，以與正常的生長(zhǎng)發(fā)育與穩(wěn)態(tài)。在生物醫(yī)學(xué)研究中，基石是基礎(chǔ)研究，輔之以流行病學(xué)和觀察性的研究。兩者結(jié)合可以產(chǎn)生假設(shè)，而這些假設(shè)將被引入臨床研究。 我們可將基礎(chǔ)研究的類型大致分為兩類：基于人體或動(dòng)物的組織在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平進(jìn)行的體外研究；還有與人類的生長(zhǎng)、發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病相關(guān)聯(lián)的動(dòng)物模型。最近一些年來(lái)這些動(dòng)物模型有了高度發(fā)展，包括改變遺傳構(gòu)型，轉(zhuǎn)基因小鼠，不同類型的免疫抑制動(dòng)物等。現(xiàn)在需要的是基礎(chǔ)研究科學(xué)家和醫(yī)生間的交流對(duì)話，反復(fù)交流信息。 關(guān)于流行病學(xué)研究的類型，有觀察性研究，其研究者不進(jìn)行治療干預(yù)， 還有描述性研究，隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究與現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查。有研

6、究人類疾病新的診斷方法的試驗(yàn)。有在人類受試者進(jìn)行全新治療方法的試驗(yàn)。上述治療干預(yù)可以用在以下兩種情況之一： 治療已有疾病或預(yù)防處于發(fā)病危險(xiǎn)的患者發(fā)病。 疾病處理，單獨(dú)或聯(lián)合使用新的診斷和治療方法的試驗(yàn)。 疾病處理的一個(gè)亞類是臨床試驗(yàn)：從1期到4期，我們以后還要詳細(xì)討論，這是藥品從開發(fā)到上市的過(guò)程。 對(duì)患者依從性的研究尤其重要，包括給予常規(guī)治療時(shí)患者的依從性以與如何提高依從性另一個(gè)新興學(xué)科是藥品安全性監(jiān)控。這個(gè)新學(xué)科強(qiáng)調(diào)即使藥品已被批準(zhǔn)上市，我們還要更多的了解其療效和副作用，以與如何最好地利用這些信息。 一個(gè)令人振奮的新興領(lǐng)域是生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)疾病的治療現(xiàn)已發(fā)展到我們不能僅滿足于延長(zhǎng)了壽命或避免

7、了主要疾病事件的發(fā)生，而且要看在壽命得以延長(zhǎng)的情況下患者的感受與行為如何。 一句老話在此特別適用：“醫(yī)生，我是真的可以活的更長(zhǎng)嗎？或僅僅是看起來(lái)活的長(zhǎng)了？”我們需要確定我們使生活質(zhì)量得到了改善而不僅僅是延長(zhǎng)了生存的時(shí)間。現(xiàn)在，已是我們考察治療對(duì)工作效率和社會(huì)資源使用所帶來(lái)的影響的時(shí)候了。應(yīng)再次強(qiáng)調(diào)，重要的不僅僅是延長(zhǎng)壽命，而更應(yīng)使生命富有價(jià)值。 我們現(xiàn)在越來(lái)越多地尋找新的預(yù)示指標(biāo)，一方面可以將患者分層，從而可以評(píng)價(jià)新的治療方法，另一方面這些指標(biāo)做為替代終點(diǎn)，使我們不必一直隨訪病人至疾病終末。新的技術(shù)在不斷的開發(fā)，這將使我們能在疾病進(jìn)程中評(píng)價(jià)病人對(duì)治療的反應(yīng)，最終評(píng)價(jià)醫(yī)療保健的作用。 做為一名臨

8、床研究者，我曾被問(wèn)到一個(gè)問(wèn)題，附代說(shuō)一下，在過(guò)去35年的生涯中我一直是一個(gè)臨床研究者，問(wèn)題是為什么一個(gè)臨床醫(yī)生要承擔(dān)臨床研究的工作。我想我有三個(gè)很好的理由，也許你們還可以加上你自己的理由。 第一，改善醫(yī)療保健，無(wú)論是對(duì)于個(gè)人還是群體。如果一個(gè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)良好，在研究中提供給受試者的醫(yī)療服務(wù)的質(zhì)量會(huì)比常規(guī)醫(yī)療服務(wù)高；第二，推進(jìn)醫(yī)學(xué)知識(shí)的積累，我相信我們所有人都有責(zé)任為此添磚加瓦，我們的先人為醫(yī)學(xué)的奠定做出了巨大貢獻(xiàn)，現(xiàn)在應(yīng)輪到我們?nèi)ヌ剿餍轮?，澤福后人。最后，增加醫(yī)生個(gè)人的知識(shí)和專業(yè)技能也很重要，我們每一個(gè)人都在臨床研究中學(xué)習(xí)、提高，這一點(diǎn)極為重要。 當(dāng)我接觸到一項(xiàng)臨床研究的計(jì)劃時(shí)，我會(huì)先列出一系

9、列問(wèn)題給自己去回答，如果答案是肯定的，那么我知道這項(xiàng)試驗(yàn)成功所帶來(lái)的貢獻(xiàn)將會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)進(jìn)入人體研究的某些未知風(fēng)險(xiǎn)。我的問(wèn)題包括： 試驗(yàn)所依據(jù)的假設(shè)合理嗎？ 以往的體外研究結(jié)果支持該假設(shè)嗎？ 人體的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)間的關(guān)系已確立了嗎？ 這可以被解釋為： o 我們知道正確的給藥劑量和正確的用藥間隔嗎？ o 對(duì)試驗(yàn)涉與的疾病，已知的治療、即標(biāo)準(zhǔn)的治療是什么？治療效果如何？ o 試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理，能否確定療效，？ o 試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定是否明確？ 可以說(shuō)臨床研究中成功的秘密在于在入選患者前你如何對(duì)入選對(duì)象進(jìn)行甄別？在給予治療干預(yù)后你如何進(jìn)行的測(cè)量？是否有合適的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)？樣本量是否充分？是否有統(tǒng)計(jì)

10、分析的計(jì)劃？是否成立了數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)，從而可以在不導(dǎo)致研究偏倚的條件下盡快地知道試驗(yàn)是否可以繼續(xù)進(jìn)行？ 以上簡(jiǎn)短的概述中，我們講了幾個(gè)方面的容，小結(jié)如下，我想說(shuō)的是，我們已重新認(rèn)識(shí)到臨床研究在將科學(xué)進(jìn)步轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)療進(jìn)步上的重要性。臨床研究的圍已經(jīng)得到了很大的擴(kuò)展，從方法學(xué)的試驗(yàn)到療效的試驗(yàn)，從生活質(zhì)量的研究到疾病調(diào)控的研究。相關(guān)的指導(dǎo)原則對(duì)臨床研究中的倫理和責(zé)任做出了明確的規(guī)定，我們希望在此后的課程中與你們一道復(fù)習(xí)這方面的容。 非常感大家！ 第二講 相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程Dr. Guillermo Rodriguez 大家好！我是Guillermo Rodriguez博士，我要向大家介紹的容

11、是臨床研究相關(guān)的法規(guī)的發(fā)展歷程。 在20世紀(jì)人類的壽命較前增加了1倍。這項(xiàng)成就在很大程度上是由于在治療人類疾病過(guò)程中新藥的使用，疫苗、治療心血管疾病和癌癥等新的治療藥物。 在20 世紀(jì)初，我們治療人類疾病中所采用的藥物是來(lái)自植物、動(dòng)物、礦物的天然藥物，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇。在上市前并沒(méi)有驗(yàn)證這些藥物的安全性或療效。在美國(guó)，藥品在一個(gè)個(gè)城市的藥品展示會(huì)上銷售。有幾種藥物盡管沒(méi)有經(jīng)過(guò)科學(xué)的開發(fā)過(guò)程，卻經(jīng)歷了時(shí)間的考驗(yàn)，至今仍在用于治療人類疾病，如嗎啡、洋地黃和奎寧。我們?nèi)栽谑褂盟鼈儯扔行в职踩?直到1906年，人類在藥物管理方面邁出了第一步。它與一次很特別的事件有關(guān)。在1906年，Upton Sinc

12、lair出版了一本名為“叢林”的書。這本書與藥物沒(méi)有什么關(guān)系，它揭露了芝加哥加工肉類時(shí)惡劣的衛(wèi)生環(huán)境。當(dāng)這本書面市時(shí)，公眾到美國(guó)國(guó)會(huì)群起抗議示威。由此導(dǎo)致國(guó)會(huì)通過(guò)“完全食品與藥物法”并成立食品與藥品管理局(FDA)。FDA的建立是為了管理用于人體的產(chǎn)品的使用，該項(xiàng)法案規(guī)定了每個(gè)新產(chǎn)品都要有正確的標(biāo)簽方可在人類應(yīng)用。但這項(xiàng)法律涉與面并不廣泛，未要求檢測(cè)新產(chǎn)品的安全性和療效。 直到1938年一個(gè)悲劇性的事件發(fā)生以前，這項(xiàng)法律是唯一的規(guī)定。 當(dāng)時(shí)，由于使用了一種名為抗鏈奇藥（strep elixir）的產(chǎn)品，美國(guó)有數(shù)百名兒童死亡。這個(gè)藥物是一種治療鏈球菌感染的復(fù)方制劑，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前沒(méi)

13、有人知道乙烯乙二醇對(duì)人體有毒性作用，當(dāng)這個(gè)悲劇發(fā)生時(shí)，公眾再次到國(guó)會(huì)抗議示威，后來(lái)通過(guò)了“食品、藥物和化妝品法”。該法案要求在被接受用于人用之前，每個(gè)新產(chǎn)品應(yīng)做安全性和療效方面的檢測(cè)。 在此若干年后，在人類研究歷史上發(fā)生了最具悲劇性的一幕。即在第二次世界大戰(zhàn)期間納粹的人體實(shí)驗(yàn)。數(shù)以千計(jì)的猶太人被迫參加不人道的試驗(yàn)。在兒童身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷和燒傷試驗(yàn)，僅僅是為了觀察傷情的自然發(fā)展過(guò)程。在未得到受試者同意的情況下進(jìn)行了長(zhǎng)期饑餓的實(shí)驗(yàn)，以觀察饑餓時(shí)的癥狀。這樣的實(shí)驗(yàn)造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡，對(duì)受試者沒(méi)有任何益處，且缺乏足夠的科學(xué)依據(jù)。 即便如此，對(duì)于某些情況，科學(xué)家們?nèi)粤D為這些實(shí)驗(yàn)辯護(hù)。他

14、們強(qiáng)調(diào)這些研究有助于將來(lái)改善人類的生活質(zhì)量。他們的一些實(shí)驗(yàn)包括了減壓或誘導(dǎo)低溫研究。他們聲稱這些實(shí)驗(yàn)有助于幫助在戰(zhàn)爭(zhēng)中遇到某些特殊情況的人們，如飛機(jī)驟然減壓，或在海洋中暴露于冰冷的海水中。 戰(zhàn)后，1947年進(jìn)行了紐倫堡審判。23名納粹醫(yī)生被帶上法庭。所有駭人聽聞的納粹進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)暴露給公眾。有些實(shí)驗(yàn)中的幸存者，如這幻燈片中的婦女，在法庭上指證這些醫(yī)生。他們展示了一次導(dǎo)致氣性壞疽實(shí)驗(yàn)給腿部留下的傷疤，而這個(gè)實(shí)驗(yàn)僅是要觀察硫磺對(duì)這類感染的作用。在審判中一個(gè)引人興趣的現(xiàn)象是，這些納粹醫(yī)生并未對(duì)他們的所作所為表現(xiàn)出任何悔意。他們聲稱他們是以科學(xué)的名義進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的。但在科學(xué)的名義下，很多人受到苦難折磨，很多

15、人死亡。做為這次審判的結(jié)局，在1948年頒布了紐倫堡法典。這個(gè)文件的制定是為了防止這類暴行的再現(xiàn)。 紐倫堡法典有十項(xiàng)基本原則，對(duì)于人體研究非常重要，其中一些主要基本原則如下： 1. 受試者的參加必須出于自愿； 2. 在參加任何臨床試驗(yàn)之前，必須知情同意。 3. 必須有實(shí)驗(yàn)研究提供有力的科學(xué)依據(jù) 4. 不允許對(duì)受試者造成肉體或精神上的損害或傷害，既“do no harm” 5. 在試驗(yàn)進(jìn)行中的任何時(shí)間受試者有權(quán)退出 這個(gè)具有歷史意義的法案是人體研究倫理方面的第一部規(guī)章。 幾年以后發(fā)生了一次新的悲劇性事件。在19501960年間，數(shù)千名兒童出生時(shí)患先天發(fā)育異常，稱為海豹肢癥。開始科學(xué)界認(rèn)為我們正面

16、對(duì)一種新的疾病，許多科學(xué)家努力工作，力圖發(fā)現(xiàn)病因。所有這些兒童被確定有共同之處，他們的母親在妊娠時(shí)服用了酞胺哌啶酮(反應(yīng)停)。 反應(yīng)停是一種可以預(yù)防嘔吐的藥物，根據(jù)當(dāng)時(shí)的規(guī)定進(jìn)行了研究。在300個(gè)人中進(jìn)行了上市前的試驗(yàn)，并未顯示有任何毒性作用。1954年世界衛(wèi)生組織注冊(cè)了該藥。但是對(duì)于藥物是否有潛在的致畸危險(xiǎn)并未做過(guò)任何驗(yàn)證。在這次悲劇事件以后，公眾再次到國(guó)會(huì)抗議示威，而國(guó)會(huì)在1962年頒布了一項(xiàng)新法律，Kefarver-Harris修正案，對(duì)于人體使用的藥物的批準(zhǔn)制訂了更嚴(yán)格的規(guī)定。 你們可能覺(jué)得奇怪，為什么在美國(guó)沒(méi)有反應(yīng)停導(dǎo)致的先天畸形的病例。原因很簡(jiǎn)單，由于官僚主義的拖拉在美國(guó)該藥尚未完

17、成審批過(guò)程，但是在歐洲已獲批準(zhǔn)，主要是在德國(guó)，加拿大和拉丁美洲，而所有這些病例都是在上述地區(qū)發(fā)生的。 在下一節(jié)，我們將講述20世紀(jì)后半葉人體實(shí)驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定的發(fā)展。 相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程 （2） 在這一節(jié)中，我們將討論在20世紀(jì)后半葉制定的有關(guān)規(guī)定。其中最著名的當(dāng)屬赫爾辛基宣言。這部文件是于1964年在芬蘭由世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)整理，確定了進(jìn)行人體研究的基本原則和依據(jù)。這是國(guó)際規(guī)則中最著名的文件，且在這方面提出了一些新的概念。 首選，它規(guī)定了應(yīng)由一個(gè)獨(dú)立的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)研究方案。這在當(dāng)時(shí)是一個(gè)全新的概念。宣言還引入了研究者應(yīng)對(duì)受試者的醫(yī)療照顧負(fù)責(zé)的觀念。參加者的知情同意應(yīng)以書面形式報(bào)告，而非口頭同意。

18、這份文件的容幾經(jīng)修訂。初次修訂是在1975年于東京，后在1983年于意大利、1989年于、1996年于南非多次修訂。最后一次修訂是2001年10月在愛丁堡進(jìn)行的，這次修改，將一個(gè)基本原則性的文件變?yōu)橐粋€(gè)更具針對(duì)性的法規(guī)性文件。 當(dāng)我們手上有了赫爾辛基宣言的時(shí)候，我們?cè)J(rèn)為在臨床研究方面我們已解決了每一件事情。但在20世紀(jì)60年代和70年代，由于在美國(guó)發(fā)生的三次大的科學(xué)研究的不當(dāng)行為，改變了公眾和科學(xué)界的觀點(diǎn)。第一個(gè)案例是Willowbrook州立學(xué)校事件?；加兄橇Πl(fā)育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進(jìn)程和發(fā)現(xiàn)何種方法可以保護(hù)人們免患疾病。 第二個(gè)案例是猶太慢性病醫(yī)院事件。終末期的患者被接

19、種活癌細(xì)胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播。最后的一個(gè)事件非常悲慘，Tuskegee實(shí)驗(yàn)。在該實(shí)驗(yàn)中，從19301970年間阿拉巴馬的一組黑人患了梅毒后多年未予以治療，以觀察梅毒的自然病程。 上述三個(gè)案例使公眾認(rèn)識(shí)到僅有赫爾辛基宣言是不夠的。1977年，F(xiàn)DA頒布了“聯(lián)邦管理法典”，它們適用于在美國(guó)進(jìn)行的所有臨床研究。本法規(guī)還提出了一個(gè)新的概念，即臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)的概念，它不僅包括了研究的倫理方面的考慮，也提出了高質(zhì)量數(shù)據(jù)的概念，以保證研究結(jié)果可靠。 1974年，美國(guó)國(guó)會(huì)任命了一個(gè)國(guó)家委員會(huì)，以審核臨床研究的基本原則和倫理問(wèn)題，這個(gè)委員會(huì)運(yùn)作了4年，提出了一份名為Belmont的報(bào)告。Belmo

20、nt報(bào)告規(guī)定了臨床研究中的三條倫理學(xué)原則，即：自主性原則、受益性原則和公正性原則。 1993年基于科學(xué)界所有這些新的規(guī)定，世界衛(wèi)生組織在日瓦召開了一次會(huì)議，審核了由SEAMS委員會(huì)準(zhǔn)備的一份文件，該文件總結(jié)了15項(xiàng)指導(dǎo)原則。包括：知情同意，選擇研究對(duì)象，資料的，意外傷害的補(bǔ)償，倫理委員會(huì)的工作程序，申辦者與所在國(guó)的義務(wù)。來(lái)自不同國(guó)家具有不同身份背景的150名代表審核了這份文件，這些代表包括衛(wèi)生部長(zhǎng)、科學(xué)家、醫(yī)生、倫理學(xué)家、哲學(xué)家、律師等，這次會(huì)議提出的建議被認(rèn)為是發(fā)展中國(guó)家如何進(jìn)行臨床研究所應(yīng)遵循的最重要的指導(dǎo)原則。在20世紀(jì)90年代初期，在全世界有許多法規(guī)，有FDA的聯(lián)邦法規(guī)，有歐盟的法規(guī)，

21、日本也有本國(guó)的規(guī)定條例。后來(lái)人們決定應(yīng)盡量將這些法規(guī)統(tǒng)一起來(lái)，形成一個(gè)文件。1996年在日本召開的ICH會(huì)議制訂出了這樣一個(gè)文件，不僅將這三個(gè)地區(qū)的法規(guī)結(jié)合在一起，也將北歐國(guó)家、澳大利亞、加拿大和世界衛(wèi)生組織的規(guī)包含在。 ICH確立了兩個(gè)主題，第一，是使在全球無(wú)論何地進(jìn)行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能，第二，ICH GCP 涵蓋了我們?cè)谘芯恐袘?yīng)關(guān)注的三個(gè)主要問(wèn)題，1.保護(hù)受試者，2.試驗(yàn)的科學(xué)性，3.完整真實(shí)性。 正如你們從幻燈片中所看到的，所有這些法規(guī)的制訂都是在過(guò)去100年發(fā)生的。在此之前并沒(méi)有什么規(guī)則，主要的法規(guī)是20世紀(jì)后半葉制訂的，是悲劇事件后的結(jié)果，也是災(zāi)難后的結(jié)果。我們從臨床

22、研究的災(zāi)難中學(xué)到教訓(xùn)，但我們尚未能完全防于未然。 上述法規(guī)的影響有很積極的意義。 在過(guò)去50年中我們?cè)诳茖W(xué)研究的科學(xué)性和倫理性方面都有了明顯的改進(jìn)。我們已減少了科學(xué)研究中的不良行為，我們已將規(guī)則標(biāo)準(zhǔn)化，從而便于開展全球的臨床研究。我們也促進(jìn)了許許多多治療人類疾病新藥的開發(fā)。 這其中有兩個(gè)很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世紀(jì)初期，一個(gè)名叫Felix Hoffman的德國(guó)化學(xué)家在幫助他的父親治療關(guān)節(jié)炎的時(shí)候發(fā)現(xiàn)了阿司匹林。青霉素則完全改變了醫(yī)學(xué)實(shí)踐。在我們擁有了抗生素后，感染性疾病的過(guò)程從此被完全改變了。 綜上所述，在1906年以前沒(méi)有如何臨床研究的規(guī)則，納粹所做的實(shí)驗(yàn)警示了科學(xué)界需注意不符

23、合倫理道德的研究，紐倫堡法典給我們提出了受試者知情同意和自愿參加的概念。赫爾辛基宣言提出了獲得獨(dú)立的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的概念，F(xiàn)DA提出了臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)的概念。最終ICH提供了實(shí)施臨床研究中全球性的指導(dǎo)原則。 關(guān)于相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程的介紹到此結(jié)束，各位。第三講 ICH GCP指導(dǎo)原則概述Ms. Noemi Rosa 大家好！我是輝瑞公司的Noemi Rosa，我講課的題目是國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)之概述，在講解中將其簡(jiǎn)稱為ICH GCP。鑒于本課程與臨床試驗(yàn)規(guī)有關(guān)，因此我將向大家介紹ICH GCP指導(dǎo)原則的歷史沿革與其容。 第一次ICH會(huì)議是1990年在比利時(shí)的布魯塞爾召開的。全

24、世界產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界、不同衛(wèi)生決策部門的代表出席了會(huì)議。參加的三個(gè)地區(qū)包括美國(guó)、歐盟和日本。ICH的主要目的或任務(wù)是對(duì)研發(fā)藥品的開發(fā)與注冊(cè)的最低標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論和界定。 這次創(chuàng)舉取得了許多成果。其中之一即是提出了ICH GCP指導(dǎo)原則。第一稿在1990年的ICH上提與，被稱為Step 1。以后又提出了的四稿分別稱為Step 2、Step 3、Step 4和Step 5。Step 4是最后一個(gè)草稿的版本，在1996年提交或建議三個(gè)地區(qū)分別予以通過(guò)。Step 5是ICH GCP指導(dǎo)原則的最新版本，為終稿并得到貫徹執(zhí)行。該版本的日期是1997年1月。 美國(guó)、歐洲和日本的代表對(duì)終稿ICH GCP指導(dǎo)原則的貫

25、徹方面曾提出了大量的問(wèn)題。因此針對(duì)1997年版(或Step 5) 發(fā)布了“指導(dǎo)原則注意事項(xiàng)”(或稱”附錄”)，其發(fā)布時(shí)間是1997年9月8日。 ICH GCP指導(dǎo)原則包括8部分，分列如下： 第一部分為術(shù)語(yǔ)表。術(shù)語(yǔ)表是ICH GCP指導(dǎo)原則的相當(dāng)重要的部分，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程中，歷史上第一次為研究者、申辦者和倫理委員會(huì)制訂出了通用的共同語(yǔ)言。 第二部分的題目是“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)的基本原則”，列出了ICH GCP的13條原則。 第三部分是對(duì) “機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)” (美國(guó)、加拿大)、 或稱之為“獨(dú)立的倫理委員會(huì)”( 美加以外的其他地區(qū)) 的要求條件。這部分列出了該委員會(huì)的作用、職責(zé)和組成。

26、 第四部分是研究者在實(shí)施臨床研究時(shí)的責(zé)任。 第五部分是申辦者的責(zé)任。 第六部分包括了臨床試驗(yàn)方案與方案修訂的要求。 第七部分是在制訂研究者手冊(cè)時(shí)申辦者的責(zé)任。研究者手冊(cè)的擁有者一般是申辦者。研究者手冊(cè)是一個(gè)非常重要的文件，提供給研究者，且在大多數(shù)情況下，須在臨床研究或臨床方案獲得通過(guò)前提供給倫理委員會(huì)。研究者手冊(cè)包括了試驗(yàn)藥品現(xiàn)有的所有臨床前和臨床安全性資料。 第八部分稱為是“基本文件”，是ICH GCP的核心容，被分為兩部分。第一部分是在臨床試驗(yàn)前、進(jìn)行中、和完成后對(duì)研究者所要求的基本文件以與對(duì)申辦者要求的基本文件。 ICH GCP指導(dǎo)原則包括13項(xiàng)基本原則。所有的原則均基于赫爾辛基宣言。

27、第一項(xiàng)原則是，實(shí)施臨床試驗(yàn)需符合源于赫爾辛基宣言中的倫理原則，同時(shí)與臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)和當(dāng)?shù)氐姆ㄒ?guī)相符合。 第二項(xiàng)原則是，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)以前，需權(quán)衡可預(yù)見的危險(xiǎn)和不便與給受試者和社會(huì)可能帶來(lái)的益處。只有在可預(yù)期的益處超過(guò)危險(xiǎn)時(shí)才可開始和繼續(xù)臨床試驗(yàn)。 第三項(xiàng)原則：受試者的權(quán)利、安全和健康將是最主要的考慮因素，它們應(yīng)置于社會(huì)的和科學(xué)的利益之上。 第四項(xiàng)原則：已有的試驗(yàn)用藥品的臨床前與臨床資料須足以支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。 第五項(xiàng)原則：臨床試驗(yàn)須具備科學(xué)性并在試驗(yàn)方案中有詳細(xì)明確的描述。對(duì)試驗(yàn)方案的要求在ICH GCP指導(dǎo)原則中也有述。 第六項(xiàng)原則：臨床試驗(yàn)的實(shí)施需遵照試驗(yàn)方案進(jìn)行，試驗(yàn)方案須已獲得

28、了機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或獨(dú)立倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)或支持意見。這意味著在獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之前，臨床試驗(yàn)不能啟動(dòng)。 第七項(xiàng)原則：為受試對(duì)象提供醫(yī)療服務(wù)與為其作出醫(yī)療決策總是有資格的醫(yī)師或牙醫(yī)的責(zé)任。這意味著，無(wú)論誰(shuí)是主要研究者，為受試對(duì)象提供醫(yī)療服務(wù)的必須是有資格的醫(yī)師。 第八項(xiàng)原則：每個(gè)參與臨床試驗(yàn)的人員應(yīng)具備一定資格，如接受過(guò)相關(guān)的教育、培訓(xùn)和有以往工作的經(jīng)歷。通常，確定所有參與臨床試驗(yàn)的人員確已通過(guò)教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)獲得了資格是申辦者的責(zé)任，而這常需要在試驗(yàn)前通過(guò)實(shí)地訪問(wèn)、會(huì)見和面試研究人員來(lái)落實(shí)，也可通過(guò)查看研究人員的簡(jiǎn)歷(CV)來(lái)確定。 第九項(xiàng)原則：在參加臨床試驗(yàn)前應(yīng)獲得每個(gè)受試者的出于自愿的知情

29、同意。這一點(diǎn)非常重要，在臨床試驗(yàn)開始前一定要獲得受試者的自愿給予的知情同意，否則不能篩選或入選。第十項(xiàng)原則：所有的臨床試驗(yàn)信息應(yīng)以某種方式記錄、處置和保存，以便可以準(zhǔn)確的報(bào)告、解釋和核實(shí)。 第十一項(xiàng)原則：可以辨別受試者身份的記錄應(yīng)妥善。 第十二項(xiàng)原則：臨床試驗(yàn)用藥品的制備、處置和保存應(yīng)與適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)(GMP)相符合。GMP較GCP更早存在，且世界上很多國(guó)家為試驗(yàn)用藥品的制備和處置制訂了相應(yīng)的GMP標(biāo)準(zhǔn)。在臨床試驗(yàn)中藥品的使用應(yīng)與被批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案一致。在試驗(yàn)方案中，有專門針對(duì)試驗(yàn)用藥品的處置和保存提供詳細(xì)指導(dǎo)的章節(jié)。 第十三項(xiàng)原則：確保臨床試驗(yàn)各方面質(zhì)量的系統(tǒng)和程序應(yīng)得到貫徹，而這通

30、常是申辦者的責(zé)任。 綜上所述，我們已復(fù)習(xí)了ICH GCP的指導(dǎo)原則，看到了它的發(fā)展歷程和容，也看到了ICH GCP指導(dǎo)原則的組成部分，還討論了術(shù)語(yǔ)表在全球臨床試驗(yàn)中起到的通用語(yǔ)言的角色。我們復(fù)習(xí)了ICH GCP目前的版本，并指出它是指導(dǎo)原則的最終版本。雖然經(jīng)歷了多次修訂，最近的版本是1997年1月17日修訂的，包括了一個(gè)“指導(dǎo)原則注意事項(xiàng)”的附錄(1997年9月8日補(bǔ)充)。 第四講 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/倫理委員會(huì)Dr. Alan Moses 我是Alan Moses博士，是Joslin糖尿病中心的首席醫(yī)生和資深副院長(zhǎng)，輝瑞GCP培訓(xùn)項(xiàng)目的參與者。本章講述的是機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（ IRB），或獨(dú)立的倫理

31、委員會(huì)（IEC）。這是一個(gè)重要題目，因?yàn)樗俏覀冏鳛榕R床研究者工作中的核心問(wèn)題。 臨床研究的倫理基礎(chǔ)主要來(lái)自于糾正歷史上某些研究者所犯的罪行，對(duì)此有所認(rèn)識(shí)很重要。從納粹戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期所犯的罪行，紐倫堡審判，到赫爾辛基宣言最終在世界圍建立了臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)和倫理規(guī)。這些標(biāo)準(zhǔn)仍在繼續(xù)發(fā)展。我們面臨的重大挑戰(zhàn)之一是參與這個(gè)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并盡力解決，在人體試驗(yàn)研究中保護(hù)作為受試者的病人。 赫爾辛基宣言的成果之一是認(rèn)識(shí)到涉與人體的研究必須遵守已被接受的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，必須以可靠的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究為基礎(chǔ)。這意味著并不是每一個(gè)研究設(shè)想都適合進(jìn)行人體試驗(yàn)，我們需要深入分析其科學(xué)基礎(chǔ)，要在開始設(shè)計(jì)可能給人類帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)的臨床

32、試驗(yàn)前就確定這個(gè)設(shè)想是有科學(xué)依據(jù)的。 赫爾辛基宣言建立的安全措施之一是人體研究的方案需要由適當(dāng)和獨(dú)立的委員會(huì)，即機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（ IRB）或獨(dú)立的倫理委員會(huì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以審議、評(píng)價(jià)和指導(dǎo)。人體研究只能由有資格的研究人員進(jìn)行。對(duì)受試者的責(zé)任總是落在具有醫(yī)學(xué)資格的研究人員身上。 這意味著，試驗(yàn)的主要研究者對(duì)入選受試者、實(shí)施臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)分析以與最后將資料轉(zhuǎn)交給申辦者或在醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表負(fù)有最終的責(zé)任。受試者的權(quán)利必須受到尊重。這是所有人體試驗(yàn)的核心。我們必須認(rèn)識(shí)到如果危害不可預(yù)知，應(yīng)避免該試驗(yàn)。如果危害大于獲益，應(yīng)中止試驗(yàn)。如果在臨床試驗(yàn)中發(fā)生意外的副作用，必須進(jìn)行確認(rèn)、討論，試驗(yàn)可能被中止以避免更多

33、人出現(xiàn)副作用。 研究者應(yīng)保證任何發(fā)表之結(jié)果的正確性。不應(yīng)發(fā)表不符合倫理規(guī)的研究結(jié)果。目前，幾乎所有醫(yī)學(xué)雜志都要求發(fā)稿前提供該研究方案已獲倫理委員會(huì)或IRB批準(zhǔn)的保證。這是又一個(gè)保證受試者在人體試驗(yàn)中受到恰當(dāng)對(duì)待的安全措施。 在人體試驗(yàn)中，研究的目的要與受試者潛在的危險(xiǎn)相對(duì)應(yīng)分析。這就引出了風(fēng)險(xiǎn)/效益比的概念，當(dāng)然通常應(yīng)該是獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。每一項(xiàng)試驗(yàn)均應(yīng)仔細(xì)比較給受試者帶來(lái)的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益。我們認(rèn)識(shí)到有些風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)法預(yù)知的，當(dāng)它們發(fā)生時(shí)，必須進(jìn)行分析，如有不可接受的風(fēng)險(xiǎn)則須改變?cè)囼?yàn)方案或中止試驗(yàn)。重要的是，對(duì)受試者的關(guān)心必須勝過(guò)科學(xué)和社會(huì)的利益。一會(huì)兒我們將回頭再次討論這一概念。 赫爾辛基宣言確定的

34、一般性原則包括將倫理委員會(huì)定義為進(jìn)行人體研究的法律和倫理方面的必需條件。實(shí)際上，倫理委員會(huì)的目的在于保護(hù)受試者、研究人員、申辦者以與申辦機(jī)構(gòu)的權(quán)利。 當(dāng)倫理委員會(huì)正常運(yùn)行時(shí)，所有方面的權(quán)利都會(huì)得到保護(hù)，我們會(huì)對(duì)該臨床試驗(yàn)更放心。試驗(yàn)方案在得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，可以保證所申請(qǐng)的研究把受試者的潛在危險(xiǎn)減少到了最低限度。還是風(fēng)險(xiǎn)/效益比的概念：如果風(fēng)險(xiǎn)低，獲益會(huì)更大。 受試者的風(fēng)險(xiǎn)必須與預(yù)期獲益有合理的關(guān)系，我們?cè)俅螐?qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)/效益比，也與研究的重要性和可能得到的科學(xué)知識(shí)有合理的關(guān)系。的確，試驗(yàn)是否合理取決于試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)對(duì)人群的價(jià)值而不是對(duì)試驗(yàn)中特定的個(gè)體的價(jià)值。這里有一個(gè)明顯的矛盾，一方面，我們讓個(gè)體

35、受試對(duì)象參加試驗(yàn)，盡力保護(hù)他們的安全，保障他們的權(quán)利，另一方面，我們進(jìn)行臨床試驗(yàn)并非是為了所入選的個(gè)體受試者的利益，而是為了人群和社會(huì)整體的利益。 倫理委員會(huì)必須保證挑選受試者是公平的。這意味著婦女和少數(shù)民族應(yīng)被包括在試驗(yàn)中，以使所有人共同分享益處和承擔(dān)試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)。研究中包括不同類型的對(duì)象還有另一個(gè)重要意義，即研究結(jié)果將可以被推廣至整個(gè)人群，我們將在生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和人體研究的講座中再次討論這些問(wèn)題。 倫理委員會(huì)要求獲得有效的書面知情同意并有記錄。知情同意不僅只是一紙上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點(diǎn)。知情同意是一個(gè)教育受試者和鼓勵(lì)其參與的過(guò)程，不只是為了入選受試者，它亦保證試驗(yàn)的進(jìn)行有始有

36、終。知情同意是我們進(jìn)行所有人體研究的基礎(chǔ)。 一般性原則還包括要有充分的條款保護(hù)受試者的隱私，維護(hù)資料的性。這些的資料需要提交給申辦者或管理機(jī)構(gòu)審核，可能是在試驗(yàn)中或在資料已提交給管理機(jī)構(gòu)過(guò)后。 受試者應(yīng)理解申辦者和管理機(jī)構(gòu)有權(quán)翻閱他們的詳細(xì)資料，但他們還應(yīng)了解這些資料不會(huì)提供給公眾。重要的是，倫理委員會(huì)和試驗(yàn)方案中必須保證有恰當(dāng)?shù)陌踩胧┍Ｗo(hù)可能的弱勢(shì)人群，例如妊娠婦女、未出生的胎兒、兒童、有精神障礙者、因急病而不能常規(guī)完成知情同意者、昏迷者、阿爾茨海默病或其他形式的癡呆患者、以與另一組人群，包括犯人和軍人。極為重要的是，應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)奈募?duì)所有可能成為臨床試驗(yàn)對(duì)象的人群進(jìn)行保護(hù)，并審核入選他們

37、進(jìn)入臨床試驗(yàn)的道德標(biāo)準(zhǔn)。 倫理委員會(huì)也說(shuō)明了研究者的義務(wù)。對(duì)所有的臨床研究者來(lái)說(shuō), 認(rèn)識(shí)到臨床試驗(yàn)實(shí)際上是研究者和受試者之間的伙伴關(guān)系非常重要。雙方的權(quán)利均應(yīng)明確并得到尊重。如前所述，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)盡可能使參加者的風(fēng)險(xiǎn)和壓力最小。必須制定規(guī)定，確保對(duì)受試者的全程關(guān)心，不僅在特定試驗(yàn)過(guò)程中， 而且在試驗(yàn)中發(fā)生任何不幸事件時(shí)，并延續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束或受試者退出試驗(yàn)后。在受試者的風(fēng)險(xiǎn)逐漸明顯或可能與試驗(yàn)獲益不相容時(shí)，研究者有責(zé)任中止試驗(yàn)。許多大型臨床試驗(yàn)設(shè)有安全數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)，他們會(huì)不間斷地查看數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)進(jìn)行中的副作用或嚴(yán)重事件。實(shí)際上他們有權(quán)利中止一項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)。研究者有責(zé)任發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并向倫理

38、委員會(huì)和申辦者報(bào)告，在某些情況下直接向管理機(jī)構(gòu)報(bào)告。 這是關(guān)于倫理委員會(huì)第一部分的結(jié)尾，我們將繼續(xù)詳細(xì)討論倫理委員會(huì)的構(gòu)成與其責(zé)任。 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/倫理委員會(huì)（2） 在倫理委員會(huì)的第一部分中，我們討論了人體研究的倫理基礎(chǔ)，研究者對(duì)受試者所負(fù)的責(zé)任以與風(fēng)險(xiǎn)/獲益比的概念。在這一部分中我們將更詳細(xì)的討論倫理委員會(huì)的結(jié)構(gòu)和成員組成，以與它對(duì)研究者和研究機(jī)構(gòu)所負(fù)的責(zé)任。一般認(rèn)為一個(gè)倫理委員會(huì)至少由5人組成。這是由最近的 ICH (國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)) GCP指導(dǎo)原則所規(guī)定的。增加成員常常是合適的，這取決于特定機(jī)構(gòu)進(jìn)行的特定類型的研究。倫理委員會(huì)應(yīng)由背景不同的人員組成，這一點(diǎn)很重要。 倫理委員會(huì)里應(yīng)有科學(xué)

39、專家以便恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中常見的研究活動(dòng)涉與的圍，應(yīng)由當(dāng)?shù)夭煌詣e，不同種族和不同文化背景的成員組成。這自然會(huì)有助于入選代表不同性別和不同少數(shù)民族與種族背景的受試者。并不是每個(gè)國(guó)家都需要具備這種多樣性，了解這一點(diǎn)很重要。但如果是在美國(guó)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（或IND）下進(jìn)行一項(xiàng)用于藥品注冊(cè)的試驗(yàn)研究，則多樣性就成為FDA接受該試驗(yàn)的一種要求。倫理委員會(huì)中應(yīng)至少有一名成員是科學(xué)領(lǐng)域的專家。你們可能記得前面的討論中提到，研究要有科學(xué)的基礎(chǔ)才是合乎倫理的。 倫理委員會(huì)中懂得科學(xué)的成員是真正可以決定科學(xué)上風(fēng)險(xiǎn)/獲益比的人。委員會(huì)中至少有一人應(yīng)是科學(xué)領(lǐng)域之外的專家。對(duì)此，我們將進(jìn)一步進(jìn)行討論。 重要的是，倫

40、理委員會(huì)要有一名成員不受雇于研究所在的機(jī)構(gòu)或該機(jī)構(gòu)的附屬單位，當(dāng)然，參加該機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)除外。 可能會(huì)需要在倫理委員會(huì)中增加與研究相關(guān)的特殊領(lǐng)域的專門人才，如神職人員、律師、社會(huì)工作者或代表受試者特殊的社會(huì)文化背景的普通人。貫穿審評(píng)的全過(guò)程，倫理委員會(huì)中的任何成員對(duì)試驗(yàn)方案均不應(yīng)有利益沖突，因?yàn)檫@將導(dǎo)致研究機(jī)構(gòu)和個(gè)人間的矛盾。當(dāng)然，針對(duì)試驗(yàn)方案向倫理委員會(huì)提供專業(yè)述是適宜的。 有時(shí), 倫理委員會(huì)可以根據(jù)自己的判斷邀請(qǐng)其他專業(yè)人才幫助評(píng)價(jià)超出其成員專業(yè)知識(shí)的問(wèn)題，或作為補(bǔ)充。這些顧問(wèn)專家以提供資訊的方式參與這一過(guò)程，但不參與倫理委員會(huì)同意或不同意某一試驗(yàn)方案的投票。倫理委員會(huì)對(duì)研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的

41、研究負(fù)有什么責(zé)任呢？ 它擁有判定人體研究的倫理問(wèn)題的權(quán)力。他們對(duì)該機(jī)構(gòu)臨床研究的所有相關(guān)活動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，有批準(zhǔn)、要求修改（以獲得批準(zhǔn)）或否決的權(quán)力。 對(duì)以知情同意書的方式傳達(dá)給可能的受試者的信息，倫理委員會(huì)可以批準(zhǔn)或要求修改以獲得批準(zhǔn)。所有受試者均應(yīng)有知情同意的書面文件，還應(yīng)提供給受試者一個(gè)副本，除非倫理委員會(huì)因方案給受試者帶來(lái)的危險(xiǎn)微不足道而特別取消這一要求。例如，在臨床試驗(yàn)中，對(duì)已獲得的血液樣本進(jìn)行額外的檢測(cè)，而且是在受試者匿名的條件下進(jìn)行。 倫理委員會(huì)有責(zé)任向研究者和研究單位以書面形式通報(bào)它批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)或要求修改所提交之研究申請(qǐng)的決定。對(duì)試驗(yàn)方案的微小修改可以被委員會(huì)按快速或行政程序批準(zhǔn)。

42、倫理委員會(huì)要求修改的決定必須見于其會(huì)議記錄。所有倫理委員會(huì)的會(huì)議均應(yīng)有書面?zhèn)渫?，并在機(jī)構(gòu)中長(zhǎng)期保存。如果倫理委員會(huì)決定否決一項(xiàng)研究，需要以書面形式向研究者通報(bào)做出這一決定的原因，并給予研究者回應(yīng)的機(jī)會(huì)，使他們本人或以書面形式能進(jìn)一步提供資料，以便倫理委員會(huì)重新考慮目前的決定。倫理委員會(huì)還應(yīng)定期對(duì)已批準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行回顧，其時(shí)間間隔可根據(jù)具體試驗(yàn)方案的風(fēng)險(xiǎn)程度決定，但不應(yīng)少于一年一次。這也要求研究者提供研究進(jìn)程和不良事件的書面報(bào)告。倫理委員會(huì)可監(jiān)督或請(qǐng)第三方監(jiān)督知情同意的全過(guò)程和研究進(jìn)行的實(shí)際情況，以確保研究是按最初提交給倫理委員會(huì)的方案進(jìn)行的。 對(duì)于倫理委員會(huì)，研究者應(yīng)了解什么呢？當(dāng)然，首先是委

43、員會(huì)主席的辦公室名稱和地址，這便于與委員會(huì)聯(lián)系、提交各種資料。研究者還需要了解倫理委員會(huì)的會(huì)議時(shí)間表，以便與時(shí)提交試驗(yàn)方案。迅速審評(píng)試驗(yàn)方案并給予研究者批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)或需修改的書面意見是倫理委員會(huì)的責(zé)任。研究者應(yīng)根據(jù)倫理委員會(huì)制定的詳細(xì)說(shuō)明向該倫理 委員會(huì)提交文件，由此保證提交給該倫理委員會(huì)的試驗(yàn)方案的形式一樣。這有助于倫理委員會(huì)的評(píng)審，并加快商議過(guò)程。研究者還需要有一份倫理委員會(huì)成員的，他們的背景以與委員會(huì)遵守ICH GCP的書面聲明。這是藥物臨床試驗(yàn)申辦者的要求。 所以，小結(jié)一下，我們已經(jīng)討論了倫理委員會(huì)的組成與其功能 。 倫理委員會(huì)是開展人體研究的基本條件，目的是為了保護(hù)受試者，研究者，申

44、辦者和研究機(jī)構(gòu)，確保試驗(yàn)在符合最高倫理標(biāo)準(zhǔn)的情況下進(jìn)行。除此之外，倫理委員會(huì)還是人體研究的倫理問(wèn)題的論壇。新問(wèn)題常常出現(xiàn)，我們需要權(quán)衡新的治療方法的科學(xué)價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)，要在未知超過(guò)已知情況下考慮如何進(jìn)行臨床研究。 這方面的例子可以包括基因研究和基因治療，這是美國(guó)過(guò)去十年中非常突出的研究課題。對(duì)兒童或其他弱勢(shì)群體的研究仍是個(gè)問(wèn)題，在某些國(guó)家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會(huì)的觀點(diǎn)有關(guān)，也代表了該委員會(huì)所在的研究機(jī)構(gòu)的倫理學(xué)立場(chǎng)。安慰劑與活性藥對(duì)照試驗(yàn)的概念是另一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題在最近的赫爾辛基宣言中被突顯，有建議提出安慰劑研究不應(yīng)被認(rèn)為是道德的。最后，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用新技術(shù)，

45、并最終用于臨床治療這一點(diǎn)常在社會(huì)中被討論。但在臨床試驗(yàn)時(shí)，它們通常最早是在倫理委員會(huì)的會(huì)議室中被討論的。倫理委員會(huì)在指導(dǎo)人體研究中起到重要作用。 他們審查人體研究的倫理問(wèn)題，權(quán)衡新藥物和新治療獲益的科學(xué)價(jià)值與這些治療和藥物可能對(duì)人類造成影響的風(fēng)險(xiǎn)。 這是倫理委員會(huì)對(duì)臨床研究過(guò)程總的看法。 第五講 知情同意Dr. Robert Rubin 我叫Robert Rubin。在這一講中，我們將學(xué)習(xí)獲得知情同意的要素和步驟。其中，我們將回顧定義，著重談一下涉與的步驟，指出可能會(huì)出現(xiàn)的特殊情況，并讓大家理解知情同意的容。最后談一下文件的保存。 我們使用的知情同意的定義來(lái)源于ICH。其中知情同意被定義為一個(gè)

46、過(guò)程，即某個(gè)人通過(guò)這個(gè)過(guò)程在了解了試驗(yàn)的所有相關(guān)信息之后，自愿表達(dá)他或她參加該項(xiàng)試驗(yàn)的意愿。我要強(qiáng)調(diào)其中兩個(gè)詞語(yǔ)： "過(guò)程"和"自愿"。知情同意由書面的、簽有和日期的知情同意書來(lái)證明。過(guò)程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩個(gè)基本條件均應(yīng)具備。 在獲取并記錄知情同意時(shí), 研究者必須遵守相關(guān)法規(guī)的要求。研究者應(yīng)按GCP的要求與源于赫爾辛基宣言的倫理原則去做。 在試驗(yàn)開始前, 研究者必須得到倫理委員會(huì)的批文，批準(zhǔn)知情同意書和其他提供給受試者的書面材料。這不是一個(gè)一次性的活動(dòng)。在臨床研究進(jìn)行中常出現(xiàn)新的相關(guān)信息。相應(yīng)的，知情同意書的修訂需要再次提交給倫理委員會(huì)以獲

47、得再次批準(zhǔn)，一旦批準(zhǔn)，須再次征得受試者的同意。 知情同意的目的是將研究者擁有的研究信息傳達(dá)給受試者或他/她的合法代表。它要求受試者清楚了解風(fēng)險(xiǎn)、其他的治療選擇、可能的獲益、個(gè)人的義務(wù)以與該研究是屬“研究性質(zhì)的”。必須強(qiáng)調(diào)，閱讀和簽署同意書不能確保受試者已理解了其容。提供信息以保證受試者完全理解是研究者與其研究小組成員的主要職責(zé)。 受試者必須被當(dāng)作自主行為人對(duì)待。必須允許受試者做出自主決定，而沒(méi)有受到脅迫，并且知情同意必須在任何研究相關(guān)的步驟開始前獲得。知情同意不得包含任何放棄個(gè)人合法權(quán)利的文字。必須提供充分的信息。必須給受試者提供考慮選擇和提出問(wèn)題的機(jī)會(huì)。單獨(dú)進(jìn)行的知情同意過(guò)程必須保證被詢問(wèn)的

48、個(gè)體充分理解正在進(jìn)行的事情。研究者必須獲得自愿同意，而且必須在研究中提供新的信息。 最后一步是提供受試者同意參加試驗(yàn)的文件證據(jù)。知情同意書必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn), 最終由研究者對(duì)獲得的同意負(fù)責(zé)。盡管它是這一過(guò)程的核心原則，但研究者并不一定是負(fù)責(zé)從受試者處獲得知情同意的人，知情同意書并非一定要有研究者本人的簽字作證，但這一文件必需要由進(jìn)行談話的人簽字證明。 非常重要的是, 所有口頭和書面信息必須能被受試者理解，尤其是在這樣一個(gè)強(qiáng)調(diào)在不同血統(tǒng)、背景、民族的人群中進(jìn)行研究的時(shí)代。信息必須以受試者流利的語(yǔ)言提供。醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)必須用非醫(yī)學(xué)人士可以理解的文字清楚表述。必須提供給受試者知情同意書的副本。如前所

49、述，如果需要修改知情同意書，需要再次得到倫理委員會(huì)的同意，并由已在試驗(yàn)中的受試者再次簽字。 我們已經(jīng)回顧了知情同意的定義以與這一過(guò)程的基本要素。我們將在其后的容中探討如何實(shí)施。 知情同意 （2） 在接下來(lái)的容中, 我們將討論一些不易獲得知情同意的特殊情況。這些特殊情況是什么呢? 如果臨床試驗(yàn)對(duì)受試者而言沒(méi)有可預(yù)期的直接的臨床益處，則該試驗(yàn)須在那些能親自表示同意、并能在知情同意書上簽署和日期的受試者中進(jìn)行。沒(méi)有可預(yù)期的臨床直接益處的試驗(yàn)只有在以下情況下，即由受試者本人提供的知情同意可能影響該研究目的的達(dá)成時(shí)，可在受試者的可接受的合法代表的同意下進(jìn)行。另外, 對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)必須非常低，任何負(fù)面影響

50、應(yīng)降到最小限度。該試驗(yàn)不應(yīng)被法律禁止，而且，最重要的是，倫理委員會(huì)已給予該試驗(yàn)書面批準(zhǔn)。 在緊急條件下，當(dāng)受試者不可能預(yù)先同意時(shí)，應(yīng)征得可接受的合法代表 (如在場(chǎng)) 的同意。如果無(wú)法找到可接受的合法代表，但若是從其最佳臨床益處出發(fā)，該受試者仍然可以入選。其后必須盡快將試驗(yàn)告知該受試者和/或其可接受的合法代表，并簽署書面知情同意書。 當(dāng)某個(gè)受試者只能在其代表的同意下參與試驗(yàn)，例如兒童或有嚴(yán)重精神障礙或癡呆者，仍然應(yīng)按其能理解的程度告知試驗(yàn)容。如有可能，該受試者應(yīng)在知情同意書上簽署和日期。 如果受試者與其代表不識(shí)字，在整個(gè)知情同意討論中應(yīng)有一位公正的證人在場(chǎng)。在受試者口頭同意參加試驗(yàn)，或他或代表在

51、知情同意書上簽署和日期后，這位公正的證人簽名，證明全部試驗(yàn)容已向該受試者或其代理人解釋清楚。 我們?cè)谶@里強(qiáng)調(diào)的是獲得知情同意時(shí)較困難的一些特殊情況。這不意味著知情同意的觀念是不必要的。這里所提供的是確保個(gè)人自主權(quán)和參加研究的主動(dòng)性的變通方法，目的是防止疏忽并確保受試者的權(quán)利受到保護(hù)。 知情同意 （3） 在下面的容中, 我們將描述獲得所需的知情同意的技巧。也就是我們將描述知情同意書中的容要素。 首先，應(yīng)明確指出試驗(yàn)包含研究的成份。應(yīng)說(shuō)明試驗(yàn)的目的。隨機(jī)可能性和必要的試驗(yàn)程序，包括隨訪，必須作出清楚的說(shuō)明。應(yīng)明確說(shuō)明試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)性部份，可能的風(fēng)險(xiǎn)和可能的預(yù)期獲益，以與如果他或她選擇不參加試驗(yàn)時(shí)可以選

52、擇的方法。 應(yīng)明確說(shuō)明發(fā)生傷害事件時(shí)可以獲得的賠償。如果給參加試驗(yàn)的受試者提供報(bào)酬，也應(yīng)予以指出。若有預(yù)期開支，應(yīng)明確指出。應(yīng)說(shuō)明受試者參加試驗(yàn)是自愿的，而且非常重要的是，受試者可以在任何時(shí)間退出試驗(yàn)，這一點(diǎn)非常明確。 現(xiàn)代臨床研究的關(guān)鍵問(wèn)題之一是隱私問(wèn)題。相應(yīng)的，應(yīng)在知情同意書中明確指出可以直接獲取受試者醫(yī)學(xué)資料的人員，并確保為其，以與一旦有新的信息將通知受試者和/或他或她的代理人。 應(yīng)在知情同意書上和單獨(dú)一紙上（如果受試者要求）記錄作進(jìn)一步通知時(shí)或在緊急情況下聯(lián)系人的，應(yīng)包括或地址。注明受試者可能終止試驗(yàn)的原因也很重要 。應(yīng)說(shuō)明試驗(yàn)的預(yù)期時(shí)間，并指出大約有多少人參加試驗(yàn)。受試者應(yīng)理解并同意

53、，研究中收集的其資料將轉(zhuǎn)化為試驗(yàn)分析的一部分，但其本人不會(huì)被單獨(dú)指認(rèn)；即使受試者退出試驗(yàn)，他或她的資料仍將被使用。 一旦簽署知情同意書，研究開始，隨即普遍出現(xiàn)的一個(gè)問(wèn)題是文件的保存。規(guī)定非常明確。每個(gè)版本的知情同意書的原件應(yīng)與其批文一起放在試驗(yàn)文件夾中。已簽字的知情同意書應(yīng)和該受試者的試驗(yàn)材料或醫(yī)療記錄放在一起妥善保存。 ICH已通過(guò)法律，要求所有試驗(yàn)文件在獲得最后一次上市批準(zhǔn)后至少保存兩年。實(shí)際上，我們應(yīng)盡可能避免遺棄或銷毀試驗(yàn)文件。如果你確實(shí)想這么做，你應(yīng)首先就該事與試驗(yàn)的申辦者協(xié)商。 在這一節(jié)中，我們已經(jīng)回顧了知情同意的基本容。我想總結(jié)成以下幾點(diǎn)。首先，重點(diǎn)不在于知情同意書（盡管它是這一

54、過(guò)程的必備部分），而在于其后面的哲理。我們希望將真實(shí)信息傳達(dá)給受試者，以便得到和證明個(gè)人自主、自愿地同意參加試驗(yàn)。 我們已講述了定義，描述了過(guò)程，而且很重要的是，我們也詳細(xì)說(shuō)明了其它特殊情況下可使用的知情同意過(guò)程。最后，我們向大家談到知情同意書中容的實(shí)際意義，還討論了文件保管的問(wèn)題。 知情同意是合乎倫理的臨床研究的核心，注意這一點(diǎn)的細(xì)節(jié)，必將在臨床研究的完成質(zhì)量上得到回報(bào)。 非常感你們的參與。 第六講 藥品開發(fā)的分期 Dr.Honorio Silva 大家好，歡迎大家。我叫Honorio Silva，是輝瑞制藥公司醫(yī)學(xué)和注冊(cè)事務(wù)部副總裁。我負(fù)責(zé)的地區(qū)包括非洲、亞洲、拉丁美洲和日本。 這節(jié)課程講

55、述的是藥品的開發(fā)分期。第一部分，我們將探討藥品開發(fā)的總體狀況。第二部分我們將分析藥品開發(fā)過(guò)程中的不同時(shí)期。第三部分我們將重點(diǎn)討論與藥品安全性相關(guān)的容以與總體開發(fā)進(jìn)程。講座結(jié)束時(shí)你們將清楚地看到：藥品的開發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。它不僅必須證實(shí)藥物的有效性和安全性，其結(jié)果還可以為疾病的治療提供其他價(jià)值。 開發(fā)新藥是一種全球性的努力。在這項(xiàng)事業(yè)中，作為一名研究者，你的加入，與其他研究者共同參與是非常重要的。在這整個(gè)過(guò)程中有嚴(yán)格的管理，而每個(gè)研究者所起的作用是最基本的。通過(guò)提高公眾對(duì)新藥有效性、安全性和價(jià)值方面的認(rèn)識(shí)，你將為藥品的開發(fā)作出巨大貢獻(xiàn)。 為什么要開發(fā)藥品？因?yàn)樗潜匦杵?。只要有治療上的需?/p>

56、，就會(huì)有一組人和企業(yè)原意進(jìn)行藥品的開發(fā)。這些新的治療方法是基于對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的了解和針對(duì)新發(fā)的傳染性疾病。 過(guò)去，這是一個(gè)被動(dòng)的過(guò)程。但是現(xiàn)在，它是長(zhǎng)期而計(jì)劃周密的一種結(jié)果。首先是基于對(duì)藥品真正的需求。其次是存在一個(gè)潛在的市場(chǎng)和存在對(duì)投資回報(bào)的可能。第三，藥品的開發(fā)過(guò)程需要一段合理的時(shí)間才能完成。治療上的進(jìn)步是通過(guò)藥理學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)療儀器和手術(shù)方法的進(jìn)步而體現(xiàn)的。 我們應(yīng)該慶幸生活在這個(gè)世紀(jì)。如果我們出生在19世紀(jì)，我們的壽命只有39-40歲。在21世紀(jì)，人類的壽命已比原來(lái)提高了一倍，在一些歐洲國(guó)家現(xiàn)已達(dá)到75歲左右甚至80歲。這是因?yàn)樯钏降母靖纳?。其次，這樣高的壽命也是因?yàn)槿祟悓?duì)疾病有

57、了更好的診斷方法以與對(duì)新藥的使用?？股氐陌l(fā)現(xiàn)和胰島素的使用為人類壽命的延長(zhǎng)做出了重要貢獻(xiàn)。 新型的治療藥物的出現(xiàn)在改善生命質(zhì)量的同時(shí)，也改變了疾病發(fā)展的自然過(guò)程。過(guò)去我們討論有關(guān)組織藥理學(xué)和細(xì)胞藥理學(xué)，現(xiàn)在我們談?wù)摶蛩幚韺W(xué)。我們對(duì)人類基因組有了更多的了解，便可以根據(jù)疾病遺傳機(jī)制設(shè)計(jì)開發(fā)藥品，這些藥品將對(duì)以往治療沒(méi)有效果的人群起作用。其前景是非常樂(lè)觀的。在未來(lái)的50年，人類將成功地攻破那些曾經(jīng)被認(rèn)為無(wú)法或不能治愈的疾病。 藥品的開發(fā)是個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。因?yàn)樗幤返膭?chuàng)新需要在有限的時(shí)間完成。這是因?yàn)樵陂_發(fā)過(guò)程中代價(jià)昂貴，利用資源很多。因此需要世界上不同地區(qū)的人群和研究者參與。另外，制藥公司發(fā)現(xiàn)，他們

58、必須聯(lián)合起來(lái)，促進(jìn)資源資本的利用，以保證研究的巨大進(jìn)展。 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興學(xué)科。它正顯得日益重要。由于藥品制造有嚴(yán)格的規(guī)章，它的經(jīng)濟(jì)價(jià)值的體現(xiàn)是必須的，但醫(yī)生和公眾對(duì)此缺乏認(rèn)識(shí)。由于缺乏認(rèn)識(shí)而導(dǎo)致的錯(cuò)誤的理解和觀念，需要我們的努力加以改變。醫(yī)生和公眾應(yīng)了解到，藥品的開發(fā)是如何錯(cuò)綜復(fù)雜而且充滿了挑戰(zhàn)。 盡管藥品已遍布全球，但藥品的銷售分布并不均衡。這幻燈片可以看到：每出售100美元的藥品，其約有85%集中在三個(gè)地區(qū)：美國(guó)、歐洲和日本。在發(fā)展中國(guó)家，拉丁美洲、亞洲和非洲，藥品的銷售只占全球藥品市場(chǎng)的14%。因此，制藥公司的業(yè)務(wù)大部分集中在美國(guó)、歐洲和日本。 藥品研發(fā)的主要資金來(lái)源

59、是私人企業(yè)。一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與開發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過(guò)醫(yī)藥公司來(lái)實(shí)施的。新藥的發(fā)明主要源于美國(guó)和英國(guó)的制藥公司。其次是瑞士、德國(guó)和日本。過(guò)去，日本生產(chǎn)的藥品多在國(guó)銷售，后來(lái)只有少數(shù)藥品進(jìn)入西方。但是，ICH確定了一項(xiàng)原則：允許來(lái)自不同人群的資料共享。我們可以期待，將看到更多的來(lái)自日本的新藥。 藥品的研究與開發(fā)代價(jià)高昂。制藥公司總收益的20%以上要用于藥品的研究。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業(yè)、電子工業(yè)。總的來(lái)說(shuō)，后兩類工業(yè)用于研究的經(jīng)費(fèi)只占其銷售額的4%。而制藥公司要花費(fèi)20%以上。 為什么研究如此昂貴？ 􀂅因?yàn)槊亢铣?0000個(gè)分子，只有一個(gè)能夠制成新藥進(jìn)入市場(chǎng)。 􀂅因?yàn)檫@一過(guò)程需要12-15年的時(shí)間。 􀂅因?yàn)轭A(yù)計(jì)花費(fèi)需要3-5億美元。 􀂅因?yàn)樾枰蠹s有3000-5000個(gè)受試者參加上市前的研究。 總之，我們可以說(shuō)：藥品的開發(fā)需要充足的經(jīng)費(fèi)支持，它代價(jià)昂貴，耗時(shí)很長(zhǎng)。在下面的容中，我們將分析藥品開發(fā)的時(shí)期。 藥品開發(fā)的分期 （2） 這一部分我們將詳細(xì)講述藥品的開發(fā)。我們將藥品的開發(fā)分成三個(gè)階段：基礎(chǔ)研究階段、實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物研究階段、臨床研究階段。臨床研究階段還可進(jìn)一步分