重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體周方案治療晚期食管癌臨

1、重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體周方案治療晚期食管癌臨        作者：趙曉暉,賈漪濤,劉會(huì)娟作者單位：石家莊市，河北省人民醫(yī)院腫瘤科;河北省博野縣醫(yī)院腫瘤科 【摘要】 目的：評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體周方案治療晚期食管癌的近期療效、不良反應(yīng)。方法21例晚期食管癌患者采用恩度聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體周方案。所有患者至少用藥2個(gè)周期，觀察近期療效、不良反應(yīng)。結(jié)果總有效率(CR+PR)為38.1%，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.2%。疾病無進(jìn)展時(shí)間為8.9個(gè)月，中位生存時(shí)間為13.4個(gè)月，1年

2、生存率為72.4%。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、心臟毒性等。結(jié)論恩度聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體周方案治療晚期食管癌療效確切，不良反應(yīng)可以耐受。【關(guān)鍵詞】 重組人血管內(nèi)皮抑素;紫杉醇脂質(zhì)體;化療;食管癌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是迄今發(fā)現(xiàn)的最重要的促血管生成因子之一，可以特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞1。但是有證據(jù)表明它對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制不僅僅局限于抗血管生成作用。有些學(xué)者報(bào)導(dǎo)內(nèi)皮抑素阻抑腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲2，下調(diào)腫瘤細(xì)胞的VEGF生成量3并且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡4。大量研究證實(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移與血管生成緊密相關(guān)，因此通過抗新生血管治療可以達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的新型重組人血管

3、內(nèi)皮抑素，對(duì)多種腫瘤的治療均有療效。本研究收集河北省人民醫(yī)院腫瘤科2009年3月至2011年2月臨床確診的晚期食管癌21例，給予恩度聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體周方案化療，觀察其近期療效和不良反應(yīng)。1資料與方法1.1一般資料所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)，采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)第6版TNM分期評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期。其中男12例，女9例;年齡4375歲，中位年齡61歲;臨床分期：、期分別為16例和5例。按病理類型分為高分化鱗癌7例，中分化鱗癌4例，低分化鱗癌5例，腺鱗癌1例，腺癌4例。21例病例中全部為復(fù)治患者，均曾接受過放化療，PS評(píng)分13分，均有可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的臨床觀察指標(biāo);均有胸部、腹部CT等客

4、觀資料，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，無化療禁忌證，預(yù)期生存期6個(gè)月。1.2方法21例患者均給予紫杉醇脂質(zhì)體60 mg/m2第1、8、15天每周方案，溶于5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注3 h，用藥前30 min常規(guī)給予地塞米松10 mg靜脈注射預(yù)防過敏反應(yīng)，用3周停藥1周，每4周為1個(gè)周期;從化療當(dāng)天開始，于化療前給予恩度15 mg/次，靜脈持續(xù)滴注(>3 h)連續(xù)14 d，間隔14 d后重復(fù)使用，每4周為1個(gè)周期。治療期間常規(guī)預(yù)防性使用止吐藥物、保護(hù)消化道黏膜和其他對(duì)癥藥物。21例患者均給予至少2個(gè)周期治療后進(jìn)行評(píng)估，用藥2周后進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)，2周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，對(duì)于病情穩(wěn)

5、定或有效者繼續(xù)使用該方案治療共46周期?；熐?、化療中及化療結(jié)束后分別對(duì)每例患者進(jìn)行外周血象、生化全項(xiàng)、心電圖等檢查。1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照RECIST實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，參照NCI CTC 3.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)，分為、級(jí)。2結(jié)果2.1近期療效21例患者中均順利完成至少2個(gè)周期治療，治療2個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)。21例患者中完全緩解(CR) 2 例，部分緩解(PR)6例，穩(wěn)定(SD)8例，進(jìn)展(PD) 5例，總有效率(CR+PR)為38.1%(8/21)，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.2%(16/21)。2.2遠(yuǎn)期療效疾病無進(jìn)展時(shí)間為8.9個(gè)月，中位生存時(shí)間為13.4個(gè)月，1年生

6、存率為72.4%。2.3不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性等。21例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，未出現(xiàn)不能耐受而中止治療者。17例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，其中級(jí)(2例)、級(jí)(11例)、級(jí)(4例)，無級(jí);出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐15例;出現(xiàn)腹瀉(級(jí))3例;出現(xiàn)難治性呃逆1例;出現(xiàn)發(fā)熱2例，對(duì)癥處理可緩解;出現(xiàn)短暫性心律失常1例，用相關(guān)藥物治療后癥狀消失。3討論食管癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，目前高居惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第二位5，僅次于胃癌。但其起病隱襲，大多數(shù)患者有癥狀來醫(yī)院就診時(shí)往往已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是晚期。在我國(guó)，臨床收治的患者中60%70%以上為晚期患者6。晚期食管癌的治療效果差，放療是最常

7、用的治療手段，姑息性化療雖然取得了一定療效，但目前仍缺乏公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案6。因此，尋找新的化療及分子靶向藥物等方法治療晚期食管癌很有必要。紫杉醇是從紫衫的樹皮中提取出的一種化合物，是新型抗微管藥物，可促進(jìn)微管的裝配和保持微管的穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致微管束的排列異常，使紡錘體失去正常的生理功能而致細(xì)胞死亡7。有關(guān)證據(jù)表明腫瘤的生長(zhǎng)與擴(kuò)散轉(zhuǎn)移和血管生成密切相關(guān)7。與健康人群相比，腫瘤患者身體中的VEGF、人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-1)和其他血管生成相關(guān)因子的水平會(huì)有所改變8。大量報(bào)道指出內(nèi)皮抑素可以在多種分子水平9影響內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)內(nèi)皮抑素療法可以降低多種前血管生成和侵襲性分子10-13在

8、腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)。內(nèi)皮抑素是迄今發(fā)現(xiàn)作用最強(qiáng)、實(shí)驗(yàn)效果最好的血管生成抑制劑14。2005年，恩度被中國(guó)食品藥品監(jiān)督總局批準(zhǔn)為非小細(xì)胞肺癌的一線用藥15。目前，我們尚不清楚恩度對(duì)晚期食管癌作用如何。我們的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與紫杉醇脂質(zhì)體周方案化療相結(jié)合，其總有效率(CR+PR)為38.1%(8/21)，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.2%(16/21)。安全性評(píng)價(jià)：21例患者應(yīng)用恩度+紫杉醇脂質(zhì)體周方案化療后所致不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均能按時(shí)完成化療周期，不良反應(yīng)可以耐受。但由于本組病例觀察例數(shù)較少，對(duì)于恩度與紫杉醇脂質(zhì)體周方案聯(lián)合應(yīng)用的最適劑量、給藥途徑、應(yīng)用時(shí)間、療程等組合方式還需進(jìn)一步研究觀察

9、，找到最適的聯(lián)合方案使腫瘤細(xì)胞得到最大程度殺滅，同時(shí)盡量減少化療毒性及耐藥性的發(fā)生?？傊?，恩度聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體周方案治療晚期食管癌可以提高療效，安全性好，并沒有明顯增加化療的不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1Bergers G，Benjamin LE.Tumorigenesis and the angiogenic switch.Nat Rev Cancer,2003,3：401-410.2Wilson RF，Morse MA，Pei P，et al.Endostatin inhibits migration and invasion of head and neck squamous

10、 cell carcinoma cells.Anticancer Res,2003,23：1289-1295.3Hajitou A，Grignet C，Devy L，et al.The antitumoral effect of endostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells.Faseb J,2002,16：1802-1804.4趙曉暉，賈漪濤，劉彩芳，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)

11、體奧沙利鉑方案治療進(jìn)展期胃癌的臨床觀察.河北醫(yī)藥，2010,32：3506-3508.5孫燕，石遠(yuǎn)凱，王子平，等主編.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè).第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.107.6殷蔚伯，余子豪，徐國(guó)鎮(zhèn)，等主編.腫瘤放射治療學(xué).第4版.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008.96.7Eichhorn ME，Kleespies A，Angele MK，et al.Angiogenesis in cancer：molecular mechanisms，clinical Impact.Langenbecks Arch.Surg,2007,392：371-379.8Xian Luo，James

12、M，Daila S，et al.enhancement of radiation effects by pxlg-mendo in a lung carcinoma model.Int J Radiation Oncology Biol Phys,2005,63：553-564.9Abdollahi A，Hahnfeldt P，Maercker C，et al.Endostatin's antiangiogenic signaling network.Mol Cell,2004,13：649-663.10Kim YM，Jang JW，Lee OH，et al.Endostatin in

13、hibits endothelial and tumor cellular invasion by blocking the activation and catalytic activity of matrix metalloproteinase.Cancer Res,2000,60：5410-5413.11Raut CP，Takamori RK，Davis DW，et al.Direct effects of recombinant human endostatin on tumor cell IL-8 production are associated with increased en

14、dothelial cell apoptosis in an orthotopic model of human pancreatic cancer.Cancer Biol Ther,2004,3：679-687.12Zhang M，Yang Y，Yan M，et al.Downregulation of vascularendothelial growth factor and integrinbeta3 by endostatin in a mouse model of retinal neovascularization.Exp Eye Res,2006,82：74-80.13Hajitou A，Grignet C，Devy L，et al.The antitumoral effect ofendostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumo