抗高血壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(一)

1、抗高血壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(一)    抗高血壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述 本文件提供了抗高血壓新藥臨床評價的一般原則?？垢哐獕盒滤幣R床研究首先要遵循藥品臨床研究的一般原則，同時也要遵循業(yè)已發(fā)布的其它相關(guān)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，如：化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則等。固定劑量復(fù)方抗高血壓藥物制劑的詳細(xì)內(nèi)容請參見復(fù)方抗高血壓藥物的臨床研究指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則從抗高血壓藥物臨床研究一般考慮、有效性評價、安全性評價、固定復(fù)方抗高血壓制劑等方面進(jìn)

2、行闡述。本文說明了抗高血壓藥物臨床研究主要考慮的相關(guān)問題，在有效性評價上主要涉及一般原則，評價指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，證明有效性的研究策略，在安全性評價上提出了除常規(guī)藥物的臨床安全性研究外，強(qiáng)調(diào)了高血壓藥物需要特別關(guān)注的主要安全性觀察和評價內(nèi)容，最后介紹了復(fù)方抗高血壓制劑的有關(guān)內(nèi)容。 本指導(dǎo)原則是建議性的，不是新藥上市注冊的強(qiáng)制性要求。 二、抗高血壓藥物臨床研究一般考慮 （一）、臨床藥理學(xué)研究 1、耐受性研究 應(yīng)該進(jìn)行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時觀察試驗藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反應(yīng)的類型和程度等，試驗中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)。 2、藥代動力學(xué)研究 應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物

3、常用于老年人，因此要對老年人進(jìn)行特殊研究，對于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。同時進(jìn)行藥代/藥效研究，可以提供額外的信息。 3、藥效動力學(xué)研究 應(yīng)描述抗高血壓藥物的藥效動力學(xué)特點。藥效動力學(xué)研究一般應(yīng)包括下列內(nèi)容：作用時間、血流動力學(xué)參數(shù)（如血壓、心搏出量、體循環(huán)血管阻力）、心率和心律（心電圖、24小時動態(tài)心電圖）、神經(jīng)體液參數(shù)（如腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等）及腎功能。根據(jù)藥物作用機(jī)制，對以下參數(shù)可能有影響的需要進(jìn)行進(jìn)一步研究：心臟收縮及舒張功能、沖動形成及傳導(dǎo)、心肌耗氧量等。通常這些研究采用安慰劑對

4、照。 （二）、探索性和確證性臨床試驗 應(yīng)該進(jìn)行探索性試驗，探索藥物的療效強(qiáng)度和劑量范圍等，隨后對藥物的療效和不良反應(yīng)在確證性臨床研究中進(jìn)行確認(rèn)，并進(jìn)行獲益/風(fēng)險的評估。在探索性和確證性臨床試驗中需要特別注意以下問題： 1、研究人群 參加抗高血壓新藥研究的應(yīng)為各種程度的原發(fā)性高血壓患者。早期試驗中大多數(shù)應(yīng)為輕中度高血壓患者，參與研究的患者最好同時患有收縮期高血壓和舒張期高血壓。在后期的試驗中，患有伴隨疾?。ㄌ悄虿『凸谛牟〉龋┑幕颊邞?yīng)參與研究，除非他們所服用的藥物干擾療效的評價（如：心衰患者的標(biāo)準(zhǔn)治療需服用一或幾種能影響血壓，產(chǎn)生能與研究藥物相似藥理效應(yīng)的藥物）。重度高血壓患者在有些情況下也可參與

5、研究。 通常，患有高血壓所引起的繼發(fā)性靶器官損害者不入選以安慰劑為對照的試驗，除非是極短期的試驗；但是這些患者可入選陽性藥對照試驗。 應(yīng)在不同的人群中進(jìn)行研究，包括不同性別、年齡、人種或種族等。也可選擇高齡患者（75歲）進(jìn)行研究。為了方便在相同的環(huán)境下進(jìn)行人群亞組的比較，通常在同一試驗中應(yīng)盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進(jìn)行研究。 如果要了解藥物對繼發(fā)性高血壓，單純收縮期高血壓，妊娠高血壓和兒童高血壓患者的作用，則應(yīng)分別進(jìn)行相應(yīng)單獨研究。 2、試驗設(shè)計和研究周期 在療效的探索性試驗中，常在兩周至四周的清洗期后，采用隨機(jī)、雙盲和對照藥進(jìn)行比較研究。試驗的時間應(yīng)該根據(jù)各自藥物的特點決定，

6、一般降血壓的作用在4-8周發(fā)揮。在劑量遞增試驗中，對于每一個劑量水平，治療時間都要足夠長，每種劑量至少持續(xù)四周。以估計出此劑量的效果。研究可采用新藥單一治療，也可與基礎(chǔ)治療相結(jié)合。 在確證性臨床研究中，藥物治療至少應(yīng)持續(xù)兩至三個月，以確認(rèn)抗高血壓的療效，在以比較藥物的長期不良反應(yīng)為目的的試驗中，使用對照藥進(jìn)行研究應(yīng)持續(xù)至少六個月。 3、和其他抗高血壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用 由于抗高血壓治療常需聯(lián)合用藥，所以研究抗高血壓新藥在此情況下的療效和安全性也是很重要的。聯(lián)合用藥的信息可通過正規(guī)的析因研究或在長期或短期的臨床研究中聯(lián)合用藥來獲得。 對使用其他藥物未能很好控制血壓的患者，加入（add on）試驗可提

7、供試驗藥物作用的信息。使用試驗藥時加入其他的藥物以達(dá)到治療目的也是有用的。 4、與其他藥物的相互作用 應(yīng)注意新藥與治療中可能合并應(yīng)用的其他藥物之間潛在的相互作用。如在非臨床研究中提示藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特征上存在可能相互作用，或臨床試驗中出現(xiàn)了可疑的相互作用問題，就應(yīng)進(jìn)行藥代和藥效動力學(xué)上有關(guān)相互作用的特殊研究。 三、有效性評價 （一）、有效性評價的一般原則 抗高血壓治療旨在降低由血壓升高引起的心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率升高。通常將降壓作用作為抗高血壓藥物有效性的主要療效指標(biāo)，有效性評價的基本內(nèi)容是藥物對收縮壓和舒張壓的作用。同時，靶器官的保護(hù)作用是抗高血壓藥物重要的評價內(nèi)容，而對包括死亡

8、率、心腦血管并發(fā)癥、終末期腎病等臨床終點的研究和評價對于新的抗高血壓藥物有著十分重要的意義。 （二）、有效性評價的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn) 1、血壓 血壓增高會導(dǎo)致心血管疾病的危險性增加。收縮壓增高和舒張壓增高都會增加非致命性或致命性冠心病、中風(fēng)、充血性心力衰竭等心血管疾病的危險性，還會導(dǎo)致腎臟疾病發(fā)病率和死亡率升高。過去大多數(shù)藥物研究的主要終點是舒張壓,但近年的研究認(rèn)為單一的收縮壓增高或以收縮壓增高為主的高血壓是重要的危險因素，因此需要在評價舒張壓的同時，明確評價藥物對收縮壓的作用。 評價降壓作用的主要指標(biāo)是與基礎(chǔ)血壓相比，給藥間隔末（谷值時）血壓的降低幅度，血壓的降低幅度與對照組進(jìn)行比較，必須具有統(tǒng)計學(xué)

9、意義和臨床意義。通常，研究結(jié)束時血壓的降低幅度是最主要的終點指標(biāo)，但研究過程中降壓作用的時程變化也很有意義，這可以通過檢查每周或每兩周的血壓變化來獲知。 評價降壓作用的次要指標(biāo)包括有效率、谷峰比等，這些指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)可以事先定義。一般認(rèn)為，有效病例是指血壓達(dá)到正常（收縮壓/舒張壓<140/90mmHg）或收縮壓降低大于20 mmHg和/或舒張壓降低大于10 mmHg的病人。 血壓的測量存在一定的系統(tǒng)誤差，因此除采用嚴(yán)格的隨機(jī)、盲法等試驗方法外，血壓測量方法學(xué)和儀器設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)化也非常重要。一般推薦使用經(jīng)過校準(zhǔn)的汞柱血壓計測量血壓，可以采取仰臥或/和坐位，體位變換而引起的血壓變化可以通過比較

10、站位和仰臥或/和坐位的血壓變化來評估。動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）對于日?；顒又醒獕旱淖兓峁└娴慕Y(jié)果，重點關(guān)注在較長的給藥間隔內(nèi)，給藥間隔末期是否對血壓仍有足夠的控制，而在峰值時沒有對血壓產(chǎn)生過度的降低，同時可以對谷/峰比值進(jìn)行評價，抗高血壓新藥的臨床試驗中必須在一定病例數(shù)的患者中開展ABPM的研究。自測血壓是血壓測量的輔助手段，但所應(yīng)用的設(shè)備必須是校準(zhǔn)過的。 2、靶器官保護(hù) 觀察藥物對心、腦、腎、血管等靶器官的損傷是否具有保護(hù)作用，監(jiān)測主要臟器和組織損傷的進(jìn)展和恢復(fù)程度，可提供該藥物療效的更多信息，提倡在高血壓藥物的長期臨床研究中應(yīng)該進(jìn)行靶器官保護(hù)的考察。心臟超聲、胸部放射性檢查、血管多普

11、勒超聲法和血管造影、心肌核素顯像（ECT）、肌酐清除率和尿蛋白（微量白蛋白）排泄，眼底檢查等均成為靶器官保護(hù)的重要評價方法。靶器官保護(hù)的評價手段正在不斷地發(fā)展，藥物研究中所采用的新的手段和方法要能被臨床所認(rèn)可和接受，并具有可評價性。 3、心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率 即使試驗藥物的降血壓效應(yīng)已經(jīng)證實，對心血管并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率方面的益處仍然需要進(jìn)一步研究。目前以心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率為臨床終點的臨床研究對抗高血壓藥物在上市前不是常規(guī)要求，但隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，這種技術(shù)要求可能會隨之調(diào)整。需要注意的是，若藥物有可能對死亡率和/或心血管并發(fā)癥的發(fā)生率有不利影響，則需在上市前完成這種研究。

12、（三）、有效性的研究策略 1、藥效動力學(xué)研究 參見本文第二部分“臨床藥理學(xué)研究”內(nèi)容。 2、量效關(guān)系 量效關(guān)系可以通過平行的固定劑量組設(shè)計，也可采用劑量調(diào)整（滴定）的方法。在試驗中經(jīng)常采用隨機(jī)、平行組、固定劑量設(shè)計以很好地描述抗高血壓藥物有益作用（降壓）和不利作用的量效關(guān)系(D/R)。一般至少應(yīng)采用三個劑量分組（除安慰劑組外）。通過量效關(guān)系研究應(yīng)明確量效關(guān)系曲線的關(guān)鍵部分，以此了解無效劑量、產(chǎn)生療效的最小劑量、量效關(guān)系曲線斜坡部分的劑量、最大作用劑量。如果量效關(guān)系存在正相關(guān)，則即使未使用安慰劑，該量效關(guān)系研究也能有力地證明藥物的降壓效應(yīng)，只是對較低劑量提供的信息較少（需要進(jìn)一步的研究）。如果所

13、有劑量的作用都相同，則該量效關(guān)系研究不能提供有用的信息。 3、抗高血壓絕對療效的研究 觀察抗高血壓的絕對療效，通常通過安慰劑對照的短期研究（4-12周）來了解，在這些觀察絕對療效的安慰劑對照試驗中如果同時采用陽性對照藥進(jìn)行比較，可以提供更多的信息，如果研究藥物的降壓作用比較弱（與安慰劑相比），這種研究有助于了解發(fā)生這種現(xiàn)象的原因，是與研究人群，或其他的試驗因素有關(guān)（試驗藥和陽性對照藥與安慰劑相比，作用均很弱），還是與藥物本身有關(guān)（與安慰劑相比，陽性對照藥的作用比試驗藥的作用強(qiáng)很多）。 4、抗高血壓相對療效的研究 對新藥與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療藥之間的比較研究，可以觀察到與現(xiàn)有藥物相比，新藥的相對療效和特點，這種研究一定要采用合適的方法分析試驗的敏感性。 有多種辦法可以幫助分析試驗的敏感性，如在用于觀察有效性的長期研究（也可了解長期用藥的安全性）中，在給藥末期可采用安慰劑對照的