廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

1、廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型在臨床療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用         08-03-13 13:21:00     編輯：studa20               作者：羅天娥 劉桂芬 孟海英【摘要】  目的： 探討臨床療效評(píng)價(jià)中分類(lèi)重復(fù)測(cè)量資料的廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型(GLMMs)及SAS8.0的GLIMMIX宏實(shí)現(xiàn)。方法：利用GLIMM

2、IX宏ERROR和LINK語(yǔ)句來(lái)指示療效指標(biāo)的分布及連接函數(shù)，通過(guò)REPEATED和RANDOM語(yǔ)句的TYPE選項(xiàng)選擇合適方差協(xié)方差結(jié)構(gòu)矩陣來(lái)模擬不同時(shí)間療效指標(biāo)的相關(guān)性，采用基于線(xiàn)性的偽似然函數(shù)進(jìn)行模型參數(shù)估計(jì)。結(jié)果： 廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型允許臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是指數(shù)家族中任意分布（如：連續(xù)分布包括正態(tài)分布、beta分布、卡方分布等；離散分布包括二項(xiàng)分布、泊松分布、負(fù)二項(xiàng)分布等），可以通過(guò)連接函數(shù)將療效指標(biāo)的均數(shù)向量與模型參數(shù)建立線(xiàn)性關(guān)系，簡(jiǎn)化運(yùn)算過(guò)程。結(jié)論： 廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型建模靈活，可為臨床療效評(píng)價(jià)提供更豐富的信息。 【關(guān)鍵詞】  廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型 臨床療效評(píng)價(jià) 分類(lèi)重復(fù)

3、測(cè)量資料 GLIMMIX宏Apllications  of  Generalized  Linear  Mixed  Models  in  Clinical Curative  Effects  EvaluationLuo Tiane, et alAbstract  Objective ：To discuss generalized linear mixed models(GLMMs) of categorical  repeated measurement datas in cli

4、nical curative effect evaluation, implementing with GLIMMIX macro in SAS8.0 soft. Methods： Using the ERROR and LINK  sentences of GLIMMX macro to sign the distribution and link function of the index ,adopting the TYPE  option  of REPEATED and RANDOM sentences to select the appropriate

5、 variancecovariance matrixs  for modeling the  relations, making use of pseudolikelihood function based on linear to estimate the model parameters. Results：  GLMMs allow the index may be one of the exponential family (Contimuum distributions including Nomal ,beta distribution ,chisqua

6、red distribution etc;Disperse distributions including Binomal ,Poisson and  inverse Binomal etc), the vecor of expected means of the index is linked to the model parameters by a link function and model the linear equation, simple the calculator procedure. Conclusion：  GLMMs can  easil

7、y  fit  statistical models，the results are objective and reality,  can strongly provide the abundant information for clinical curative effect evaluation.    Key words   generalized linear mixed models; clinical curative effects evaluation; categorical repeated

8、 measurement datas; GLIMMIX macro臨床療效評(píng)價(jià)中常常需要對(duì)同一患者在不同時(shí)點(diǎn)進(jìn)行多次觀測(cè)并記錄其療效指標(biāo)，當(dāng)療效指標(biāo)為屬性特征或類(lèi)別時(shí)，稱(chēng)其為分類(lèi)重復(fù)測(cè)量資料，如在治療前、療后4周、8周、12周等連續(xù)檢測(cè)乙肝患者核心抗體，其結(jié)果有陰性、陽(yáng)性?xún)蓚€(gè)水平；連續(xù)監(jiān)測(cè)病人的治療效果，反應(yīng)變量為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效等。如同定量變量重復(fù)測(cè)量資料,數(shù)據(jù)間不滿(mǎn)足獨(dú)立性要求, 存在自相關(guān)性和異方差性。經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法要求數(shù)據(jù)滿(mǎn)足獨(dú)立性和常量方差。為拓寬醫(yī)學(xué)研究需要，本研究主要介紹不滿(mǎn)足獨(dú)立性要求的分類(lèi)重復(fù)測(cè)量資料廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型與SAS8.0的GLIMMIX宏實(shí)現(xiàn)。1

9、0; 資料與方法1.1  資料    某醫(yī)師擬探討乳腺治療儀合用乳塊康貼治療乳腺增生療效的臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，收集符合乳腺增生癥西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證氣滯血瘀證標(biāo)準(zhǔn)的女性患者93例，隨機(jī)分為A、B、C 3組，分別采用3種治療方案。方案A：乳腺治療儀合用乳塊康貼，每日一次，每次照射半小時(shí)，藥貼每日一貼，貼于疼痛明顯或增生部位；方案B：乳塊康貼，每日一貼，外用；方案C：乳腺治療儀，每日一次，每次照射半小時(shí)。15天為一療程，在每個(gè)療程末記錄病人是否有乳腺結(jié)節(jié)、乳腺疼痛及經(jīng)行腹痛等指標(biāo)，連續(xù)收集兩個(gè)療程，分析指標(biāo)若為二分類(lèi)反應(yīng)變量，變量賦值為有1，無(wú)0。1

10、.2  方法    廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型（Generalized Linear Mixed Models，GLMMs）16    取分類(lèi)變量的療效指標(biāo)Y為反應(yīng)變量，對(duì)每個(gè)個(gè)體進(jìn)行重復(fù)觀測(cè)，為說(shuō)明不同用藥方案療效是否有差別及隨時(shí)間療效的變化情況，可采用廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型，記作： Y=+    g()=X+Z(1)    式中 Y:n×1維觀測(cè)向量，:觀測(cè)的均數(shù)向量，通過(guò)連接函數(shù)g(.)將其與模型參數(shù)建立恒等方程；X和Z分別是固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)的設(shè)計(jì)矩陣，和

11、分別是模型的固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)向量，當(dāng)隨機(jī)效應(yīng)滿(mǎn)足均數(shù)為0，方差矩陣為G的正態(tài)分布，N(0,G)，var()=G；殘差滿(mǎn)足正態(tài)分布N(0,R)，var()=R，R:殘差協(xié)方差矩陣。    模型也可記作：  E(Y|)=g-1(X+Z)(2)    g-1(.)表示可微單調(diào)連接函數(shù)g(.)轉(zhuǎn)置。    廣義線(xiàn)性混合效應(yīng)模型的反應(yīng)變量可以是指數(shù)家族的任一分布，相應(yīng)的連接函數(shù)及誤差分布見(jiàn)表1。表1  反應(yīng)變量的分布類(lèi)型及對(duì)應(yīng)的誤差分布和連接函數(shù)（略）   

12、參數(shù)估計(jì)：采用Wolfinger和Oconnell(1993)提出的偽似然函數(shù)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，可用SAS/STAT里GLIMMIX宏實(shí)現(xiàn)，偽似然函數(shù)采用加權(quán)正態(tài)混合模型，通過(guò)迭代使準(zhǔn)似然函數(shù)即線(xiàn)性化偽變量達(dá)到最大化。因?yàn)槊看蔚畲蠡乃迫缓瘮?shù)是偽變量而不是原始數(shù)據(jù)，故將此方法稱(chēng)為“偽似然”，偽變量是基于一階泰勒系列擴(kuò)展獲得：    偽變量  z=g()+(y-)B-1=X+Z(y-)B-1(3)     z的方差  Vz=var(X+Z)+B-1var(y-)B-1=ZGZ+B-1RB-1          相關(guān)殘差矩陣R是線(xiàn)性尺度P和AB-1的產(chǎn)物，Vz=ZGZ+A1/2B-1/