第二章藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)ppt課件

1、主講：李弟灶主講：李弟灶南開大學(xué)藥學(xué)院南開大學(xué)藥學(xué)院2019-09-28第二章第二章 藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié) 藥物作用的生物靶點(diǎn) 藥物不管在體內(nèi)起什么樣的作用，其本質(zhì)都是藥物有機(jī)分子與機(jī)體組織中具有重要功能的生物大分子之間進(jìn)行物理化學(xué)反應(yīng)的最終結(jié)果。 這些存在于生物體內(nèi)，能與結(jié)構(gòu)特異性專屬性、選擇性藥物有機(jī)小分子發(fā)生特異性結(jié)合并產(chǎn)生相應(yīng)藥理作用發(fā)揮藥效的機(jī)體組織成分靶細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)特異性生物大分子），一般稱為受體Receptor）。 藥物-受體作用滿足的條件：1二者在立體空間上互補(bǔ)；2電荷分布匹配一、生物靶點(diǎn)的分類一、生物靶點(diǎn)的分類 以受體為靶點(diǎn)：選擇性、特異性以受

2、體為靶點(diǎn)：選擇性、特異性 以酶為靶點(diǎn)：親和力、特異性以酶為靶點(diǎn)：親和力、特異性 以離子通道為靶點(diǎn)以離子通道為靶點(diǎn): Na+: Na+、Ca2+Ca2+、K+K+ 以核酸為靶點(diǎn)：反義技術(shù)以核酸為靶點(diǎn)：反義技術(shù)二、機(jī)體生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能 越來(lái)越多的受體被鑒定為具有特殊生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)和核酸，而大多受體是細(xì)胞膜上具有三四級(jí)結(jié)構(gòu)的彈性內(nèi)嵌蛋白質(zhì)和細(xì)胞漿內(nèi)的可溶性蛋白質(zhì)三維實(shí)體及DNA和RNA生物大分子。 了解這些生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能是進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。（一生物大分子結(jié)構(gòu)方面的特征與共性具有多種單體的共聚物具有多層次結(jié)構(gòu)生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性具有多種單體的共聚物1. 蛋白質(zhì)多肽鏈的一級(jí)結(jié)構(gòu)

3、由酰胺鍵肽鍵銜接，多肽鏈中氨基酸的種類和排列順序，也包括鏈或鏈間二硫橋鍵的位置等；三種形式無(wú)分支開鏈多肽、分支開鏈多肽和環(huán)狀多肽）；由遺傳基因決定。2. DNA、RNA多聚核苷酸鏈的一級(jí)結(jié)構(gòu) 單核苷酸單體通過(guò)3,5-磷酸二酯鍵按照不同順序聚合串聯(lián)而成的長(zhǎng)鏈大分子。是物種遺傳的基礎(chǔ)具有極其重要的生物學(xué)意義）。3. 多糖 由很多單糖縮去許多分子的水而成的長(zhǎng)鏈狀結(jié)構(gòu)的糖苷。有機(jī)界中分布最廣，生物體重要的組成成分和主要供能物質(zhì)。 具有多層次結(jié)構(gòu) 1. 蛋白質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)組成蛋白質(zhì)的多肽鏈并不是伸直展開的，而是折疊、盤曲成一定空間構(gòu)象。主鍵：肽鍵； 副鍵：其他非共價(jià)交聯(lián)鍵，如鹽鍵、氫鍵、二硫鍵和疏水鍵等

4、，使多肽鏈折疊盤曲，構(gòu)成蛋白質(zhì)的二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)，在穩(wěn)定蛋白質(zhì)的三維空間構(gòu)象方面具有重要作用。 二級(jí)結(jié)構(gòu)：指蛋白質(zhì)的肽鏈本身三維結(jié)構(gòu)的規(guī)律性。主要指每一條多肽鏈本身線性順序中位置比較接近的氨基酸殘基間所形成的立體結(jié)構(gòu)。由肽鏈中羰基與亞氨基之間形成氫鍵來(lái)維系-Helix，-Peated Sheet）。 三級(jí)結(jié)構(gòu)：指蛋白質(zhì)分子在二級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上按一定方式再行盤曲折疊而形成的空間結(jié)構(gòu)?？繗滏I、鹽鍵及疏水鍵來(lái)維系?！八苄郧驙畹鞍追肿印?，eg.許多酶分子、肽類激素等。 四級(jí)結(jié)構(gòu)：指蛋白質(zhì)分子更高一級(jí)的空間結(jié)構(gòu)，是多個(gè)具有三級(jí)結(jié)構(gòu)亞基的聚集體。亞基之間借副鍵相互聚合構(gòu)成一定的空間構(gòu)象。不是所有蛋白質(zhì)分子

5、都具有四級(jí)結(jié)構(gòu)。 Monomer Fold Metal Binding Site Biological Function Implication TT1808 from Thermus Thermophilus HB8PA_NSdai restriction endonucleaseBiological Function Implication Thr157 protease activity Lys102 cap/vRNA promoter binding His41/Asp108/Glu119 endonuclease activity2. DNA、RNA的三維空間結(jié)構(gòu) 均通過(guò)某些化學(xué)鍵如

6、氫鍵在一級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上使本來(lái)長(zhǎng)鏈狀的分子盤曲而形成螺旋狀的二級(jí)空間結(jié)構(gòu)。還能進(jìn)一步形成環(huán)狀或麻花狀的三級(jí)結(jié)構(gòu)。 DNA：由兩條相互裹繞著的走向相反53; 35）的多核苷酸長(zhǎng)鏈組成，脫氧核糖和磷酸排列在每條鏈外側(cè)，堿基在內(nèi)側(cè)互補(bǔ)配對(duì)）； DNA分子中的堿基排列順序和堿基配對(duì)關(guān)系是生物物種遺傳的基礎(chǔ)。一個(gè)DNA分子上一部分結(jié)構(gòu)發(fā)生細(xì)微的變化就意味著遺傳基因的突變。RNA：核糖核酸是由與A、G、C、U等堿基相應(yīng)的各種核苷酸通過(guò)磷酸二酯鍵而形成的多核苷酸長(zhǎng)鏈分子。一般以單鍵形式存在，但單鏈的RNA分子可通過(guò)自身回折而成一定的空間構(gòu)象，這種回折的多核苷酸鏈中，A-U, G-C之間分別配對(duì)，形成許多短的二

7、三級(jí)結(jié)構(gòu)的雙股螺旋區(qū)。 RNA與蛋白質(zhì)合成密切相關(guān)，參與蛋白質(zhì)生物合成的RNA有三種：mRNA蛋白質(zhì)生物合成的模板）、 tRNA氨基酸搬運(yùn)工具）， rRNA蛋白質(zhì)生物合成的場(chǎng)所）. 生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性 1. 一級(jí)結(jié)構(gòu)的改變 生物高分子在體內(nèi)合成后，往往需要經(jīng)過(guò)某些“加工才能變成具有特定結(jié)構(gòu)和生物功能的分子。 “加工方式：酶切大分子的無(wú)活性前體在體內(nèi)經(jīng)剪裁和重組才能變成有生物活性的分子-激活）；個(gè)別單體的化學(xué)修飾；接枝。2. 高級(jí)結(jié)構(gòu)的改變 生物大分子的高層次結(jié)構(gòu)是靠分子內(nèi)非共價(jià)鍵來(lái)維系的，這些非共價(jià)鍵使分子中很多基團(tuán)不能自由轉(zhuǎn)動(dòng)。另一些多數(shù)在表面的基團(tuán)因不參入非共價(jià)鍵的形成，自由度較大，可

8、處于不停的熱運(yùn)動(dòng)中。有些非共價(jià)鍵可因外來(lái)分子或周圍環(huán)境的影響而改變，從而使得生物高分子局部空間構(gòu)象有所改變。(局部非共價(jià)鍵的重新組合) 有時(shí)構(gòu)象的改變和生物活性呈現(xiàn)密切相關(guān)：生物活性物-受體的誘導(dǎo)契合。 變構(gòu)效應(yīng)是結(jié)構(gòu)可變性的另一類型：某些分子作用于生物高分子的一定部位，可引起較遠(yuǎn)處另一部位空間構(gòu)象的改變，進(jìn)而起到調(diào)控作用。3. 結(jié)構(gòu)可變性的幅度生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性是有限度的，超過(guò)一定限度就會(huì)引起高分子性質(zhì)的改變?nèi)缛芙舛冉档偷群蜕锘钚缘膯适?，通常稱之為變性。變性是生物高分子有規(guī)則的高級(jí)結(jié)構(gòu)的破壞。 可引起“變性的因素：PH、高離子強(qiáng)度、脲等破壞氫鍵的試劑以及各種表面活性物質(zhì)都可引起生物高分

9、子的變性。但通過(guò)適當(dāng)?shù)耐緩匠ミ@些因素，可使變性了的高分子恢復(fù)到天然構(gòu)象，并呈現(xiàn)原有活性。（二生物大分子功能方面的特征與共性作用的專一性作用的配合與協(xié)調(diào) 第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點(diǎn)的相互作用 藥物與生物靶點(diǎn)相互作用的化學(xué)本質(zhì)：除靜電外，主要通藥物與生物靶點(diǎn)相互作用的化學(xué)本質(zhì)：除靜電外，主要通過(guò)各種化學(xué)鍵形成藥物過(guò)各種化學(xué)鍵形成藥物- -受體復(fù)合物。受體復(fù)合物。 共價(jià)鍵結(jié)合：殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤共價(jià)鍵結(jié)合：殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥藥 非共價(jià)鍵的相互作用：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物非共價(jià)鍵的相互作用：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 藥物與生物靶點(diǎn)相互作用的適配關(guān)系藥物與生物靶點(diǎn)相互作用

10、的適配關(guān)系 藥物與靶點(diǎn)的互補(bǔ)性：靶點(diǎn)電荷的分布與匹配；空間排列與藥物與靶點(diǎn)的互補(bǔ)性：靶點(diǎn)電荷的分布與匹配；空間排列與構(gòu)象互補(bǔ)構(gòu)象互補(bǔ) 影響藥物與靶點(diǎn)契合的立體化學(xué)因素：幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)影響藥物與靶點(diǎn)契合的立體化學(xué)因素：幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu) 藥物與生物靶點(diǎn)相互作用的基本理論藥物與生物靶點(diǎn)相互作用的基本理論 占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：靶藥理效應(yīng)與受體被藥物結(jié)合的數(shù)量成正比占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：靶藥理效應(yīng)與受體被藥物結(jié)合的數(shù)量成正比 誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)：作用部位可塑性，誘導(dǎo)構(gòu)象可逆性改變誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)：作用部位可塑性，誘導(dǎo)構(gòu)象可逆性改變 變構(gòu)學(xué)說(shuō)：激活型構(gòu)象與靜息型構(gòu)象變構(gòu)學(xué)說(shuō)：激活型構(gòu)象與靜息型構(gòu)象 速率學(xué)說(shuō)：速率學(xué)說(shuō)： 大分子微擾

11、動(dòng)學(xué)說(shuō)：大分子微擾動(dòng)學(xué)說(shuō)： 二態(tài)模型的占領(lǐng)二態(tài)模型的占領(lǐng)- -活化學(xué)說(shuō)：活化學(xué)說(shuō)：第三節(jié)第三節(jié) 生物膜與藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜與藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)絕大部分受體都在細(xì)胞膜上，也是膜的組成部分，很多藥物就是通過(guò)影響細(xì)胞膜的功能而發(fā)揮藥效的。因此了解膜的結(jié)構(gòu)、功能以及藥物對(duì)膜的功能的調(diào)節(jié)機(jī)理，對(duì)于合理的進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)有著特殊的意義。細(xì)胞是有機(jī)生命體的基本功能單位，也是藥物作用的初始部位。藥物選擇性作用的組織細(xì)胞常稱作該藥物的靶細(xì)胞。藥物首先接觸的是細(xì)胞膜，再通過(guò)無(wú)數(shù)的細(xì)胞層，也就是要通過(guò)無(wú)數(shù)的細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞水平的一群細(xì)胞器的膜，后者與細(xì)胞膜一并統(tǒng)稱為生物膜。生物膜不僅起著界膜包裹作用，更是直接參與細(xì)胞

12、生理代謝過(guò)程的重要機(jī)構(gòu)。藥物在體內(nèi)的一系列過(guò)程，統(tǒng)稱藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)相，都和生物膜的通透轉(zhuǎn)運(yùn)是分不開的。而藥物如何與靶細(xì)胞相作用產(chǎn)生藥理學(xué)效應(yīng)的藥物動(dòng)態(tài)學(xué)時(shí)相則更是通過(guò)作用于靶細(xì)胞膜上的受體、離子載體或載體等，改變膜的通透性或引起細(xì)胞內(nèi)有關(guān)酶的活性改變，從而產(chǎn)生藥理作用的。因此，生物膜不僅關(guān)系到藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，更是藥物動(dòng)態(tài)學(xué)過(guò)程中首先接受藥物作用的關(guān)鍵性初始部位。一、生物膜的化學(xué)組成生物膜由水80%）和有形物質(zhì)20%）組成。 有形物質(zhì)包括：類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、少量的糖和微量金屬離子等。由于各種組織細(xì)胞功能不同，因此它們細(xì)胞膜的成分比例也不完全一樣。同一細(xì)胞內(nèi)不同細(xì)胞器膜的成分比例也有差異，細(xì)

13、胞膜和細(xì)胞器膜的成分組合上也有不同，細(xì)胞膜除磷脂外還含有糖脂和其他中性脂；細(xì)胞器膜的脂類則大多系磷脂。 類脂質(zhì)中除少量膽固醇外，主要都是磷脂，包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸等。二、生物膜的分子結(jié)構(gòu)生物膜不僅具有一定的結(jié)構(gòu)排列，而且有非常精細(xì)的各種功能布局。 它的基本模式目前被廣泛承認(rèn)的是流動(dòng)鑲嵌學(xué)說(shuō)：以液晶態(tài)的脂質(zhì)雙層為基質(zhì)，鑲嵌和墊付著可以活動(dòng)的球狀蛋白質(zhì)團(tuán)塊或微絲、絲管等共同組成生物膜。 脂質(zhì)雙層脂質(zhì)雙層蛋白質(zhì)團(tuán)塊：內(nèi)嵌蛋白質(zhì)；表面蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)團(tuán)塊：內(nèi)嵌蛋白質(zhì)；表面蛋白質(zhì)糖鏈糖鏈金屬離子金屬離子Metal Binding Site 三、生物膜的液晶態(tài)液晶態(tài)：一種既有固態(tài)的晶體排

14、列，又具有液態(tài)流動(dòng)性的過(guò)渡狀態(tài)。 由于生物膜磷脂雙層的有規(guī)則排列及其具有親水和親脂的兩向性，因此在正常生理體溫范圍內(nèi)與水就形成一種向溶性Lyotropic的近晶型Smectic液晶。長(zhǎng)鏈狀的磷脂分子不僅能繞長(zhǎng)軸旋轉(zhuǎn)，而且排列在一層的分子可以在本層平面上流動(dòng)。該液晶在特性上既具有液體的流動(dòng)性、粘稠度和波傳播等性質(zhì)，更具有較晶體更敏感的光、熱、電等特性。內(nèi)環(huán)境中一定的光、熱、電等微小變化即可使液晶分子排列構(gòu)型發(fā)生改變。四、生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)及其分子藥理被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(下山轉(zhuǎn)運(yùn)或順梯度轉(zhuǎn)運(yùn))及其分子藥理生物膜由于其基本組成為類脂質(zhì)雙層的結(jié)構(gòu)，因此系一種脂溶性的半透膜。凡脂溶性物質(zhì)，內(nèi)源物如甾體類激素等，外源物如生物堿等藥物，均可以脂溶擴(kuò)散方式透過(guò)生物膜；水溶性小分子，內(nèi)源物如水和脲素等，外源物如乙醇等，凡分子量小于100，直徑小于3.5的分子均可從一些內(nèi)嵌蛋白質(zhì)中的小孔道直徑約3.5經(jīng)過(guò)。這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)均按物質(zhì)濃度梯度從高濃度一側(cè)擴(kuò)散到低濃度一側(cè)，無(wú)需消耗能量。 五、生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)及其分子藥理特殊轉(zhuǎn)運(yùn)及其分子藥理Na-K-ATP酶鈉泵）；內(nèi)嵌蛋白質(zhì)載體；Ca載體；胞攝作用Endacytosis）；胞泌作