非甾體抗炎藥(NSAIDs)的現(xiàn)狀與進展

1、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的現(xiàn)狀與進展中國藥科大學中國藥科大學于鋒于鋒非甾體類抗炎藥的現(xiàn)狀非甾體類抗炎藥的現(xiàn)狀 關節(jié)炎是關節(jié)炎是100多種關節(jié)疾病的統(tǒng)稱，它引多種關節(jié)疾病的統(tǒng)稱，它引起關節(jié)疼痛、腫脹和關節(jié)及其連接組織起關節(jié)疼痛、腫脹和關節(jié)及其連接組織的活性受限，甚至喪失關節(jié)功能。它包的活性受限，甚至喪失關節(jié)功能。它包括骨關節(jié)炎（括骨關節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）、類）、類風濕性關節(jié)炎（風濕性關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）、強直性脊柱炎等，其治愈率很小，）、強直性脊柱炎等，其治愈率很小，致殘率相對較高，而且發(fā)病相當普遍。致殘率相對較高，而且發(fā)病相當普遍

2、。 以美國為例，估計有以美國為例，估計有4000萬人患有致殘萬人患有致殘率很高的各類關節(jié)炎；每年新發(fā)病例估率很高的各類關節(jié)炎；每年新發(fā)病例估計為計為1020萬。萬。 在我國，骨關節(jié)炎發(fā)病率亦很高，約占在我國，骨關節(jié)炎發(fā)病率亦很高，約占人口的人口的10%，50歲以上的人口中發(fā)病率歲以上的人口中發(fā)病率更是高達更是高達6070%。65歲的老年人中，歲的老年人中，70%有有OA癥狀，在這些癥狀，在這些OA患者中，患者中，46%嚴重喪失關節(jié)功能以及勞動力。嚴重喪失關節(jié)功能以及勞動力。 目前在國內市場，骨關節(jié)病藥品主要有目前在國內市場，骨關節(jié)病藥品主要有以下特點：以下特點： 占有骨性關節(jié)炎治療藥物主要份額

3、的是非甾占有骨性關節(jié)炎治療藥物主要份額的是非甾體抗炎類藥物；體抗炎類藥物； 非甾體抗炎藥物品種、品牌繁多；非甾體抗炎藥物品種、品牌繁多； 市場份額主要集中于少數(shù)品種和品牌。市場份額主要集中于少數(shù)品種和品牌。 非甾體類抗炎藥物非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)改變病情的抗風濕藥改變病情的抗風濕藥(DMARDs) 皮質激素皮質激素(SAIDs)關節(jié)內皮質甾體注射關節(jié)內皮質甾體注射自我管理：休息、運動自我管理：休息、運動骨科或外科治療骨科或外科治療風濕性疾病治療的原則風濕性疾病治療的原則膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PLA2NSAIDsPGI2，PGE2，F(xiàn)2，TXA2SCOX-2 inhibito

4、rsCOX-2COX-1脂氧化物脂氧化物白三烯白三烯(LTx)LOX皮質激素皮質激素骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎治療的常用藥物骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎治療的常用藥物 非甾體抗炎藥（非甾體抗炎藥（NSAIDs）： 是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，可以是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，可以改善風濕性疾病癥狀并可以有效緩解疼痛。改善風濕性疾病癥狀并可以有效緩解疼痛。NSAIDs通過通過抑制環(huán)氧化酶抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性的活性阻斷阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓花生四烯酸轉化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓素素A2（TXA2）而發(fā)揮藥理作用。）而發(fā)揮藥理作用。 COX-1誘導產(chǎn)生的前列腺素主要起

5、誘導產(chǎn)生的前列腺素主要起生理和保護生理和保護功能功能，如維持胃腸道黏膜的完整性、調節(jié)腎血，如維持胃腸道黏膜的完整性、調節(jié)腎血流量和血小板功能；流量和血小板功能； COX-2主要在巨噬細胞、纖維母細胞、軟骨、主要在巨噬細胞、纖維母細胞、軟骨、內皮及表皮細胞中表達，在基礎狀態(tài)下水平極內皮及表皮細胞中表達，在基礎狀態(tài)下水平極低，一旦受細胞因子或內皮素刺激，其表達量低，一旦受細胞因子或內皮素刺激，其表達量會數(shù)十倍增長，產(chǎn)生前列腺素會數(shù)十倍增長，產(chǎn)生前列腺素參與炎癥反應參與炎癥反應。 改變病情的抗風濕藥改變病情的抗風濕藥(DMARDs)： 可 以 延 緩 關 節(jié) 破 壞 和 減 少 功 能 損 失 ?？?/p>

6、 以 延 緩 關 節(jié) 破 壞 和 減 少 功 能 損 失 。DMARDs起效通常較慢（起效通常較慢（4周至周至3月），而且作月），而且作用機制不同。不良反應相對常見，但是不良反用機制不同。不良反應相對常見，但是不良反應的發(fā)生率可能與應的發(fā)生率可能與NSAIDs相似。相似。 藥物有氯喹和羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、金復藥物有氯喹和羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、金復合物、合物、D-青霉胺、甲氨碟呤、來氟米特等。青霉胺、甲氨碟呤、來氟米特等。 腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素(SAIDs)： 在某些情況下仍然用于治療炎性關節(jié)炎如在某些情況下仍然用于治療炎性關節(jié)炎如RA。有研究顯示。有研究顯示7.5mg/d強的松能有效

7、地減慢強的松能有效地減慢RA關節(jié)破壞的速度。關節(jié)破壞的速度。 有較多不良反應。有較多不良反應。 生物制劑生物制劑 作用于主要組織相容性復合物作用于主要組織相容性復合物/T細胞受體的細胞受體的分子，針對參與炎性反應細胞的分子，及影分子，針對參與炎性反應細胞的分子，及影響細胞因子的分子（如白細胞介素響細胞因子的分子（如白細胞介素1（IL-1）受體拮抗劑、腫瘤壞死因子受體拮抗劑、腫瘤壞死因子（TNF）、）、TNF受體融合蛋白、受體融合蛋白、干擾素、干擾素、IL-6、IL-10、IL-4）。）。 可用于治療嚴重的多種可用于治療嚴重的多種DMARDs無效無效RA。 不良反應包括感染（尤其是結核，真菌和細

8、不良反應包括感染（尤其是結核，真菌和細菌膿毒癥）、狼瘡樣綜合癥以及脫髓鞘病變。菌膿毒癥）、狼瘡樣綜合癥以及脫髓鞘病變。 如如TNF生物反應調節(jié)制劑生物反應調節(jié)制劑etanercept和和infliximab。1750177017901810183018501870189019101930195019701990NSAID發(fā)展史桃金娘科植物：古埃及用干葉子煎藥涂于背部和腹部，緩解子宮疼痛 白楊木樹皮/柳樹皮：希臘人用其陽樹皮提取物治療眼疾；咀嚼柳樹皮提取物緩解分娩疼痛和退熱 1763，英格蘭Edward Stone發(fā)現(xiàn)柳樹皮中起鎮(zhèn)痛作用的苦味物質水楊苷1830, 德國設法從柳樹皮中提取了水楊苷1

9、860, 德國Kolbe和Lautemann合成了苦味水楊酸1875, 德國拜耳Hoffman合成美味乙酰水楊酸1893, 撲熱息痛首次用于藥物1897,Hoffman和Dressler從柳樹皮中分離出活性成分合成乙酰水楊酸1899, 阿司匹林(A(乙酰) spirin (柳樹所屬樹種)1933, Goldblatt開始試圖揭示作用機理1949, 保泰松1950, FDA批準撲熱息痛1963, 消炎痛1960s, Harry Collier認為，阿司匹林及其它相關藥物“抑制了某些細胞機制”1969, Piper和John Vane：前列腺素的產(chǎn)生和阿司匹林作用機制之間的相關性1967, 布洛芬

10、1971, John Vane：NSAID通過抑制環(huán)氧化酶而抑制前列腺素1974,萘普生1976, 雙氯芬酸鈉1988Cox-11992, Cox-21999,賽來昔布 （1）各種羧酸類：）各種羧酸類：阿司匹林阿司匹林、雙氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯、雙氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯滅酸鈉滅酸鈉(撲熱息痛撲熱息痛)。（2）丙酸類：）丙酸類：布洛芬布洛芬、酮洛芬、芬必得。、酮洛芬、芬必得。（3）苯乙酸類：）苯乙酸類：雙氯芬酸雙氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奧濕克扶他林、戴芬、英太青、奧濕克、迪克樂克、迪克樂克)。（4）奈乙酸類：奈普生。）奈乙酸類：奈普生。（5）吲哚乙酸類：）吲哚乙酸類：吲哚美辛吲哚美辛(消炎

11、痛消炎痛)、舒林酸、舒林酸(奇諾力奇諾力)、阿、阿西美辛西美辛(優(yōu)妥優(yōu)妥)。（6）吡咯酸類：托美汀。）吡咯酸類：托美汀。（7）吡唑酮類：保泰松。）吡唑酮類：保泰松。（8）苯丙噻嗪類：）苯丙噻嗪類：炎痛昔康炎痛昔康。（9）苯基烷酮類：奈丁美酮）苯基烷酮類：奈丁美酮(瑞力芬瑞力芬)。（10）烯醇酸類：）烯醇酸類：美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)。（11）磺酰苯胺類：）磺酰苯胺類：尼美舒利尼美舒利(美舒寧美舒寧)。（12）昔布類：）昔布類：羅非昔布羅非昔布(萬絡萬絡)、塞來昔布、塞來昔布(西樂葆西樂葆)。 NSAIDs根據(jù)化學結構不同的分類：根據(jù)化學結構不同的分類：根據(jù)對根據(jù)對COX抑制作用將抑制作

12、用將NSAIDs分類：分類：(1)非特異性非特異性COX抑制劑抑制劑(NSCOXI)： 大部分傳統(tǒng)的大部分傳統(tǒng)的NSAIDs屬于這一類。它們對屬于這一類。它們對COX-1和和COX-2均有明顯的抑制作用，既有較強均有明顯的抑制作用，既有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用。的抗炎鎮(zhèn)痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用。(2)特異性特異性COX-1抑制劑抑制劑(SCOX-1I)： 小劑量的阿司匹林主要是針對小劑量的阿司匹林主要是針對COX-1的，而不的，而不是針對是針對COX-2的，因此臨床上主要是將其用于抑的，因此臨床上主要是將其用于抑制血小板聚集、防治心腦血管缺血性病變的。制血小板聚集、

13、防治心腦血管缺血性病變的。(3)傾向性傾向性COX-2抑制劑抑制劑(PCOX-2I)： 主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。這類藥物在常規(guī)劑量時，主要是抑制酸。這類藥物在常規(guī)劑量時，主要是抑制COX-2，對對COX-1的作用甚弱，胃腸道的不良反應較少；但的作用甚弱，胃腸道的不良反應較少；但當大劑量時，也會抑制當大劑量時，也會抑制COX-1，并產(chǎn)生較明顯的胃，并產(chǎn)生較明顯的胃腸道不良反應。腸道不良反應。(4)特異性特異性COX-2抑制劑抑制劑(SCOX-2I): 目前主要是指塞來昔布和羅非昔布。這類藥物在目前主要是指塞來昔布和羅非昔布。這類藥物

14、在使用較大治療劑量時，也主要是抑制使用較大治療劑量時，也主要是抑制COX-2，而幾，而幾乎不抑制乎不抑制COX-1，因此胃腸道的不良反應較少。，因此胃腸道的不良反應較少。 各種各種NSAIDs對對COX-1和和COX-2的抑制程度的抑制程度NSAID類型類型對對COX-2的選擇性的選擇性COX-2選擇性抑制劑選擇性抑制劑羅非昔布羅非昔布80美洛昔康美洛昔康11塞來昔布塞來昔布9非選擇性非選擇性NSAIDs雙氯芬酸雙氯芬酸4布洛芬布洛芬0.4萘普生萘普生0.3吲哚美辛吲哚美辛0.2人全血測定人全血測定COX-2與與COX-1 80%抑制濃度比值抑制濃度比值抗炎藥的適應證抗炎藥的適應證 各種炎性關

15、節(jié)炎各種炎性關節(jié)炎 軟組織風濕病軟組織風濕病 運動性軟組織損傷運動性軟組織損傷 癌性疼痛癌性疼痛 牙痛牙痛 痛經(jīng)痛經(jīng) 術后疼痛術后疼痛 發(fā)熱發(fā)熱 其他其他 預防心腦血栓預防心腦血栓 降低腸癌發(fā)生降低腸癌發(fā)生類風濕性關節(jié)炎與前列腺素類風濕性關節(jié)炎與前列腺素(PG)囊腔囊腔狹窄狹窄骨骨/軟軟骨損傷骨損傷外界刺激外界刺激自身細胞標識改自身細胞標識改變變炎癥炎癥 激活前列腺素激活前列腺素(PG)合成合成血管通透性增加血管通透性增加紅腫紅腫刺激神經(jīng)末梢刺激神經(jīng)末梢 痛痛滑膜滑膜炎癥炎癥腫脹腫脹的關的關節(jié)囊節(jié)囊NSAIDs的不良反應的不良反應 胃腸反應：對胃腸道黏膜的直接損傷胃腸反應：對胃腸道黏膜的直接損

16、傷 肝、腎毒性肝、腎毒性 心血管：心肌梗塞心血管：心肌梗塞 血液：血栓形成、血細胞減少血液：血栓形成、血細胞減少 過敏反應過敏反應 神經(jīng)系病變神經(jīng)系病變 其他其他RA 患者潰瘍檢出率患者潰瘍檢出率(12ws, %)藥品名稱藥品名稱給藥方案給藥方案潰瘍檢出率潰瘍檢出率塞來昔布塞來昔布100mg 2/日日6.0200mg 2/日日4.0萘普生萘普生500mg 2/日日26.0安慰劑安慰劑4.0OA 患者潰瘍檢出率患者潰瘍檢出率(5mm,12ws, %)藥品名稱藥品名稱給藥方案給藥方案潰瘍檢出率潰瘍檢出率羅非昔布羅非昔布25mg 1/日日1.850mg 2/日日5.5布洛芬布洛芬26.0安慰劑安慰劑

17、8.2關節(jié)炎患者潰瘍檢出率關節(jié)炎患者潰瘍檢出率(%)藥品名稱藥品名稱例數(shù)例數(shù)潰瘍檢出率潰瘍檢出率美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)46350.10萘丁美酮萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬)449353030潰瘍率潰瘍率%201nap,pla高血壓高血壓易見易見罕見罕見易見易見水腫水腫易見易見罕見罕見易見易見嚴重事件嚴重事件可見可見罕見罕見可見可見* 兼有另兩類優(yōu)點，少有另兼有另兩類優(yōu)點，少有另2類缺點。類缺點。 保護生理保護生理 少抑生理少抑生理 未及病理未及病理 也抑病理也抑病理療效未增療效未增 療效較好療效較好 SCOX-2I 單向單向 雙向雙向 PCOX-2I總總SE未減未減 SE較少較少 抑制病理

18、抑制病理 多抑病理多抑病理 損傷生理損傷生理 少抑生理少抑生理 NSAID 療效較好，療效較好，SE較多較多生理生理病理病理COX-1COX-2病理病理生理生理非甾體抗炎藥的研究進展非甾體抗炎藥的研究進展 1對環(huán)氧化酶對環(huán)氧化酶(COX)的新認識的新認識 過去認為過去認為COX-1是一種結構酶，與維持某些器是一種結構酶，與維持某些器官如胃和腎的生理功能有關。官如胃和腎的生理功能有關。 COX-2是一種誘導酶，在受到炎癥因子的刺激是一種誘導酶，在受到炎癥因子的刺激時，酶活性顯著升高，促使體內大量合成致炎時，酶活性顯著升高，促使體內大量合成致炎物質物質PGs，加劇炎癥反應，并導致局部或全身，加劇炎

19、癥反應，并導致局部或全身疼痛腫脹發(fā)熱以及運動障礙。疼痛腫脹發(fā)熱以及運動障礙。目前認為：目前認為： COX-1不僅是結構酶，也是誘導酶，它參與炎不僅是結構酶，也是誘導酶，它參與炎癥并有加重炎癥的作用。癥并有加重炎癥的作用。 COX-2則不僅是誘導酶，同樣也是結構酶，如則不僅是誘導酶，同樣也是結構酶，如腎臟、胃腸和腦在生理狀態(tài)下均有腎臟、胃腸和腦在生理狀態(tài)下均有COX-2的存的存在。在。 所以在使用所以在使用NSAIDs藥物時，會導致胃腸道的藥物時，會導致胃腸道的不良反應，有的會增加心血管意外、腎功能受不良反應，有的會增加心血管意外、腎功能受損和下肢水腫等危險。損和下肢水腫等危險。 COX-1和和

20、COX-2在人體內的功能是互相重疊的。在人體內的功能是互相重疊的。COX-1(結構酶結構酶?) 內環(huán)境穩(wěn)定內環(huán)境穩(wěn)定 保護胃腸粘膜保護胃腸粘膜(PGE2，I2) 調節(jié)血小板聚集調節(jié)血小板聚集(PGI2，TXA2) 腎血流量腎血流量 (PGI、E) 調節(jié)外周血管阻力調節(jié)外周血管阻力(PGI2)COX-2(調節(jié)酶調節(jié)酶?) 病理性病理性：炎癥、疼痛、：炎癥、疼痛、發(fā)熱、異常調節(jié)增殖發(fā)熱、異常調節(jié)增殖 組織修復組織修復 生理性生理性：生殖、腎功：生殖、腎功能、胃保護、心血管、能、胃保護、心血管、其他其他 發(fā)育發(fā)育：腎：腎 抗炎抗炎COX與炎癥：與炎癥：在類風濕關節(jié)炎患者的滑膜組織可測出在類風濕關節(jié)炎

21、患者的滑膜組織可測出COX-1和和COX-2。敲出敲出COX-2基因的鼠經(jīng)炎癥刺激同樣可出現(xiàn)炎基因的鼠經(jīng)炎癥刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應。癥反應。敲出敲出COX-2基因的鼠發(fā)現(xiàn)對基因的鼠發(fā)現(xiàn)對COX-2有選擇性抑有選擇性抑制作用的藥物在達到抑制制作用的藥物在達到抑制COX-1的劑量時，的劑量時，才顯著的減少炎癥，而與才顯著的減少炎癥，而與COX-2抑制無相關抑制無相關性性 (allace等等,1998年年)。炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX-1衍衍化的?；?。 (Gretzer等，等，1998年年)這些資料說明這些資料說明: COX-1參與炎癥并有加重炎癥參與炎

22、癥并有加重炎癥的作用的作用。 (2) COX與胃腸與胃腸：鼠急性胃黏膜損傷有高水平鼠急性胃黏膜損傷有高水平COX-2 mRNA表表達，而使用選擇性達，而使用選擇性COX-2抑制劑將導致延遲潰抑制劑將導致延遲潰瘍愈合。瘍愈合。在結腸炎患者身上發(fā)現(xiàn)，結腸上皮細胞的在結腸炎患者身上發(fā)現(xiàn)，結腸上皮細胞的COX-2上調上調,并在活動期患者明顯高于非活動并在活動期患者明顯高于非活動期患者，而在期患者，而在COX-1的表達在的表達在2者無區(qū)別。者無區(qū)別。在結腸炎大鼠模型中應用標準的在結腸炎大鼠模型中應用標準的NSAIDs和特和特異性異性COX-2抑制劑，都可增加黏膜損傷并增加抑制劑，都可增加黏膜損傷并增加與

23、穿孔相關的死亡率與穿孔相關的死亡率(Reuter等，等，1996年年)。試驗證明試驗證明, 在重度潰瘍鼠模型中在重度潰瘍鼠模型中COX-2有助于有助于黏膜防御黏膜防御(Nakatsagi等，等，1996年年)。在胃的所謂在胃的所謂“適應性環(huán)化防御適應性環(huán)化防御”應答中應答中, COX-2起關鍵作用起關鍵作用(Gretzer，1998年年)。 以上資料證明，以上資料證明，COX-2也是在正常胃腸組織表也是在正常胃腸組織表達的結構酶達的結構酶，對維護黏膜完整性發(fā)揮重要作用。，對維護黏膜完整性發(fā)揮重要作用。 (3) COX與腎與腎：人和動物的腎生來就有人和動物的腎生來就有COX-1和和COX-2表達

24、。表達。在新生鼠的腎單位和膀胱有高水平在新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX-2，并，并參與腎的發(fā)育。參與腎的發(fā)育。敲除敲除COX-1基因的新生鼠無腎異常基因的新生鼠無腎異常,而敲除而敲除COX-2基因的新生鼠和成年鼠腎明顯發(fā)育不良、基因的新生鼠和成年鼠腎明顯發(fā)育不良、功能性腎單位減少及有嚴重腎病變。功能性腎單位減少及有嚴重腎病變。當血管容積發(fā)生變化或用低鹽食飼養(yǎng)小鼠，可當血管容積發(fā)生變化或用低鹽食飼養(yǎng)小鼠，可見腎見腎COX-2增加。增加。給犬靜脈注射特異性給犬靜脈注射特異性COX-2抑制劑可引起明顯抑制劑可引起明顯的劑量相關的尿量和尿鈉排泄減少，腎血流及的劑量相關的尿量和尿鈉排泄減少，腎血流及

25、腎小球濾過率下降。腎小球濾過率下降。 (4) COX與心血管與心血管:在梗死心肌的內皮細胞、肌細胞和擴張性心肌在梗死心肌的內皮細胞、肌細胞和擴張性心肌病纖維化的心肌細胞中均發(fā)現(xiàn)病纖維化的心肌細胞中均發(fā)現(xiàn)COX-2表達增加。表達增加。敲除敲除COX-2基因小鼠心肌纖維化?；蛐∈笮募±w維化。PG和血栓素是血小板和內皮細胞功能的調節(jié)劑。和血栓素是血小板和內皮細胞功能的調節(jié)劑。 TXA2具有強力血小板聚集和血管收縮作用。具有強力血小板聚集和血管收縮作用。 PGI2具有抗血栓作用。具有抗血栓作用。 COX-1是表達在血小板的惟一的同工酶。是表達在血小板的惟一的同工酶。 特異性特異性COX-2抑制劑對抑

26、制劑對COX-1無影響，故不抑制血小無影響，故不抑制血小板功能，但可阻斷全身性板功能，但可阻斷全身性PGI2的產(chǎn)生，從而打破體的產(chǎn)生，從而打破體內促血栓和抗血栓間的平衡，進而產(chǎn)生內促血栓和抗血栓間的平衡，進而產(chǎn)生促血栓促血栓形成的形成的作用。作用。 由此可見，由此可見，二種同工酶具有比原先想像的更廣二種同工酶具有比原先想像的更廣泛的生理和病理生理作用泛的生理和病理生理作用。 COX-1為結構酶，參與維持生理過程，并且為結構酶，參與維持生理過程，并且也是誘導酶，參與炎癥反應。也是誘導酶，參與炎癥反應。 COX-2為誘導酶，參與炎癥，并也是結構酶，為誘導酶，參與炎癥，并也是結構酶，有重要生理活性，

27、如參與胃保護作用，促進有重要生理活性，如參與胃保護作用，促進潰瘍愈合和黏膜損傷的修復，及調節(jié)水鈉平潰瘍愈合和黏膜損傷的修復，及調節(jié)水鈉平衡和腎內環(huán)境穩(wěn)定等。衡和腎內環(huán)境穩(wěn)定等。(5)COX-3： 如果第如果第3種種COX同工酶同工酶COX-3在人體內證實存在人體內證實存在，由在，由COX-3產(chǎn)生的環(huán)戊烯酮前列腺素產(chǎn)生的環(huán)戊烯酮前列腺素( (15去去氧氧1214PGJ2)的抗炎作用提供了一種其它的抗炎作用提供了一種其它內源性抗炎原理內源性抗炎原理, ,例如與應激蛋白血紅素加氧例如與應激蛋白血紅素加氧酶相關聯(lián)的機制酶相關聯(lián)的機制, ,也許將成為人們考慮抗炎新也許將成為人們考慮抗炎新藥研發(fā)的新靶點和

28、新途徑。藥研發(fā)的新靶點和新途徑。 2非甾體抗炎藥的新用途非甾體抗炎藥的新用途 (1)NSAIDs在腫瘤方面的應用在腫瘤方面的應用： 最近的臨床應用證明選擇性最近的臨床應用證明選擇性COX-2抑制劑與抗抑制劑與抗癌藥物合用可產(chǎn)生明顯療效。實驗研究也證明，癌藥物合用可產(chǎn)生明顯療效。實驗研究也證明，選擇性選擇性COX-2抑制劑可誘導腫瘤細胞凋亡，與抑制劑可誘導腫瘤細胞凋亡，與抗癌藥物合用，可明顯提高抗癌藥物對腫瘤細抗癌藥物合用，可明顯提高抗癌藥物對腫瘤細胞的抑制率。胞的抑制率。 流行病學研究表明，長期應用流行病學研究表明，長期應用NSAIDs能減少能減少結腸癌的發(fā)生率。結腸癌的發(fā)生率。COX-2在人

29、和動物的結腸癌在人和動物的結腸癌細胞及人結腸腺癌中高度表達，因此細胞及人結腸腺癌中高度表達，因此COX-2抑抑制劑有可能用與預防遺傳易感性個體發(fā)生結腸制劑有可能用與預防遺傳易感性個體發(fā)生結腸癌，而不引起胃腸道損害。癌，而不引起胃腸道損害。 (2)NSAIDs用于治療阿爾茨海墨癥用于治療阿爾茨海墨癥(Alzheimer)： 長期服長期服NSAIDs可減緩可減緩Alzheimer病的發(fā)展和推病的發(fā)展和推遲發(fā)病年齡。對鼠神經(jīng)膠質細胞的研究發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)病年齡。對鼠神經(jīng)膠質細胞的研究發(fā)現(xiàn)，內毒素明顯誘導內毒素明顯誘導COX-2 mRNA在該細胞的表達在該細胞的表達和和PGE2的釋放。的釋放。 用用NSAI

30、Ds至少至少2年的病人患年的病人患AD的風險指數(shù)為的風險指數(shù)為0.2，短期或間斷服藥者則分別為，短期或間斷服藥者則分別為0.95和和0.83。（芬蘭（芬蘭Erasmus醫(yī)學中心）醫(yī)學中心）(3)NSAIDs用于防治心血管疾病用于防治心血管疾?。?小劑量阿斯匹林可有效抑制體內血小板凝聚，小劑量阿斯匹林可有效抑制體內血小板凝聚，而這種作用是通過抑制血小板上的環(huán)氧化酶來而這種作用是通過抑制血小板上的環(huán)氧化酶來實現(xiàn)的。實現(xiàn)的。 由于動脈硬化斑塊中有由于動脈硬化斑塊中有COX-2存在，所以用選存在，所以用選擇性擇性COX-2抑制劑控制動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展抑制劑控制動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展是可取的。即使非選擇

31、性是可取的。即使非選擇性NSAIDs，雖然也具雖然也具有抑制有抑制COX-2和阻止動脈硬化發(fā)展的作用，但和阻止動脈硬化發(fā)展的作用，但因同時抑制了因同時抑制了COX-1導致了胃腸道潰瘍、出血、導致了胃腸道潰瘍、出血、肝腎損傷等嚴重副作用。肝腎損傷等嚴重副作用。 (4)NSAIDs用于早產(chǎn)用于早產(chǎn)： PG在分娩過程中對子宮收縮有重要的誘導作在分娩過程中對子宮收縮有重要的誘導作用。用。 NSAIDs如如吲哚美辛吲哚美辛能通過抑制能通過抑制PG合成而延遲合成而延遲早產(chǎn)，但同時會引起動脈導管過早關閉，并減早產(chǎn)，但同時會引起動脈導管過早關閉，并減少胎兒尿液生成。少胎兒尿液生成。 尼美舒利尼美舒利減少離體胎

32、膜減少離體胎膜PG的合成，可成功地的合成，可成功地用于推遲早產(chǎn)，而不象吲哚美辛那樣對胎兒會用于推遲早產(chǎn)，而不象吲哚美辛那樣對胎兒會產(chǎn)生不良作用。產(chǎn)生不良作用。 3開發(fā)開發(fā)NSAIDs新藥新藥 (1)一氧化氮釋放型一氧化氮釋放型NSAIDs(NO-NSAIDs)： 進入體內后，釋放出進入體內后，釋放出NO和和NSAIDs。 NSAIDs可在體內發(fā)揮其抗炎作用，可在體內發(fā)揮其抗炎作用， NO在胃腸道中起到了在胃腸道中起到了PGs相同的作用來減相同的作用來減少胃腸道副作用。少胃腸道副作用。抑制嗜中性細胞聚集抑制嗜中性細胞聚集增加黏膜血流量增加黏膜血流量增加黏液分泌增加黏液分泌減少自由基生成減少自由基

33、生成 用阿司匹林，萘普生等用阿司匹林，萘普生等NO釋放型衍生物進行釋放型衍生物進行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，它們在動物模型上均表現(xiàn)出的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，它們在動物模型上均表現(xiàn)出很高的活性，有的甚至在某些方面超過其母體很高的活性，有的甚至在某些方面超過其母體藥物。由阿司匹林衍生得到的藥物。由阿司匹林衍生得到的NO-阿司匹林具阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用，但對胃腸道的損有良好的抗炎和抗血栓作用，但對胃腸道的損傷明顯減少。傷明顯減少。 開發(fā)開發(fā)NO-NSAIDs是降低是降低NSAIDs的不良反應，的不良反應，增加其療效的有效途徑。增加其療效的有效途徑。 (2)雙重抑制作用的新型雙重抑制作用的新型NSAIDs

34、： 現(xiàn)已明確，同時對現(xiàn)已明確，同時對COX和和5-LOX(5-脂氧酶脂氧酶)具具有抑制作用的雙重抑制劑與單純的有抑制作用的雙重抑制劑與單純的COX相比，相比，具有療效高，副作用小的特點。具有療效高，副作用小的特點。 替尼達普替尼達普(Tenidap Enable)是第是第1個被批準具個被批準具COX/LO雙重抑制的藥物。雙重抑制的藥物。 近近1500名病人長期用藥結果表明：對類風濕名病人長期用藥結果表明：對類風濕(RA)的療效優(yōu)于吡羅昔康、萘普生和雙氯酚酸，的療效優(yōu)于吡羅昔康、萘普生和雙氯酚酸，相當于羥氯喹加吡羅昔康，金諾芬加雙氯酚酸相當于羥氯喹加吡羅昔康，金諾芬加雙氯酚酸或金諾芬加萘普生?；?/p>

35、金諾芬加萘普生。 (3)設計前體藥物設計前體藥物： 酯類前藥酯類前藥：酯類前藥是數(shù)量最多，種類最復：酯類前藥是數(shù)量最多，種類最復雜的一類，它在體內可均勻緩慢釋放，避免了雜的一類，它在體內可均勻緩慢釋放，避免了吸收快、排泄也快的吸收快、排泄也快的”峰谷效應峰谷效應”。 醚類前藥醚類前藥：如如吡羅昔康的醚類前藥。其中安吡羅昔康的醚類前藥。其中安吡昔康吡昔康(ampiroxicam)于于1995年上市，口服后在年上市，口服后在體內轉化成吡羅昔康產(chǎn)生作用，胃腸道副作用體內轉化成吡羅昔康產(chǎn)生作用，胃腸道副作用低。低。 鹽類前藥鹽類前藥：Davidsen等將一強效等將一強效PAF受體拮抗受體拮抗劑劑11做

36、成一系列做成一系列N酰氧烷基吡啶酰氧烷基吡啶鹽，鹽，得到水溶得到水溶性的鹽類前藥性的鹽類前藥,在體內經(jīng)酶水解為原藥而發(fā)揮作在體內經(jīng)酶水解為原藥而發(fā)揮作用，其中用，其中ABT 29912已進入臨床研究，治療敗已進入臨床研究，治療敗血癥。血癥。 上述酯、醚、鹽類前體藥物，大多屬于載體前上述酯、醚、鹽類前體藥物，大多屬于載體前藥，即將藥物藥，即將藥物(原藥原藥)與一種載體與一種載體(非活性成分非活性成分)經(jīng)化學鍵相連接，形成暫時的經(jīng)化學鍵相連接，形成暫時的化學結合物化學結合物，從，從而改變或修飾了原藥的理化性質，它們一般在而改變或修飾了原藥的理化性質，它們一般在胃腸道中較為穩(wěn)定，在血漿中經(jīng)酶促反應轉

37、化胃腸道中較為穩(wěn)定，在血漿中經(jīng)酶促反應轉化成原藥而發(fā)揮作用，因而降低了消化道的副作成原藥而發(fā)揮作用，因而降低了消化道的副作用。用。 (4)新劑型：通過改變劑型，來減輕對消化道的副作新劑型：通過改變劑型，來減輕對消化道的副作用用：英太青英太青： 緩釋微丸技術，每粒膠囊緩釋微丸技術，每粒膠囊50 mg雙氯芬酸鈉分布在雙氯芬酸鈉分布在500個左右微個左右微丸中，每個微丸有效成份中形成丸中，每個微丸有效成份中形成隔離層，使雙氯芬酸鈉定時、定隔離層，使雙氯芬酸鈉定時、定量、安全、長時間釋放。量、安全、長時間釋放。 血藥濃度變化平穩(wěn)，單劑量口服血藥濃度變化平穩(wěn)，單劑量口服有效血藥濃度維持有效血藥濃度維持1

38、2小時、小時、 關節(jié)滑液中藥物濃度持續(xù)高于血關節(jié)滑液中藥物濃度持續(xù)高于血漿中濃度。漿中濃度。 一天兩次，更有效避免了一天兩次，更有效避免了“治療治療盲區(qū)盲區(qū)”。雙氯芬酸洗劑雙氯芬酸洗劑：Permsaid該局部用制劑能通過細該局部用制劑能通過細胞內微循環(huán)系統(tǒng)使藥物在細胞間傳遞，經(jīng)由皮膚運送胞內微循環(huán)系統(tǒng)使藥物在細胞間傳遞，經(jīng)由皮膚運送至疼痛部位，從而避免全身性作用，至疼痛部位，從而避免全身性作用，其優(yōu)勢在于避免其優(yōu)勢在于避免口服給藥而常見的胃腸道不良反應口服給藥而常見的胃腸道不良反應，諸如胃和小腸潰，諸如胃和小腸潰瘍，出血或穿孔，可顯著減輕相關的腎損害，水滯留瘍，出血或穿孔，可顯著減輕相關的腎損

39、害，水滯留或高血壓，對于緩解疼痛和膝蓋僵硬，改善身體機能或高血壓，對于緩解疼痛和膝蓋僵硬，改善身體機能有顯著療效。有顯著療效。戴芬戴芬(德國生產(chǎn)德國生產(chǎn))：是雙氯滅酚的雙釋膠囊，由兩種不同：是雙氯滅酚的雙釋膠囊，由兩種不同釋放功能的微粒組成：一種是腸溶包衣微粒，能在腸釋放功能的微粒組成：一種是腸溶包衣微粒，能在腸道內崩解，快速釋放出雙氯滅酚，很快被吸收；另一道內崩解，快速釋放出雙氯滅酚，很快被吸收；另一種是緩釋型微粒，能保持長時間釋放雙氯滅酚，這兩種是緩釋型微粒，能保持長時間釋放雙氯滅酚，這兩種微粒相配合，使藥物的動力學作用得到了改善。種微粒相配合，使藥物的動力學作用得到了改善。布洛芬布洛芬的

40、三種新劑型：的三種新劑型： 布洛芬可溶性膠囊布洛芬可溶性膠囊 布洛芬快速吸收干糖漿布洛芬快速吸收干糖漿 布洛芬控釋微粒布洛芬控釋微粒(芬必得芬必得) 這此些改進都可以提高藥物的生物利用度，并這此些改進都可以提高藥物的生物利用度，并可延緩和定向釋放藥物，從而減少藥物對胃腸可延緩和定向釋放藥物，從而減少藥物對胃腸道的刺激。道的刺激。其他其他：扶它林乳膏，消炎痛貼片以及消炎痛控：扶它林乳膏，消炎痛貼片以及消炎痛控釋片釋片(意施丁意施丁)，后者的單次劑量藥效可維持后者的單次劑量藥效可維持24h。(5)改變化學結構改變化學結構： 非普拉宗非普拉宗是世界上唯一的是世界上唯一的具有胃黏膜具有胃黏膜的保護作的保護作用的用的NSAIDs，它的特征是，在化學結構中引，它的特征是，在化學結構中引入了抗?jié)冏饔玫墓δ芑肓丝節(jié)冏饔玫墓δ芑煜┗怪缺Ｎ煜┗怪缺Ａ袅讼祖?zhèn)痛作用，又減輕了不良反應，尤其留了消炎鎮(zhèn)痛作用，又減輕了不良反應，尤其是避免了同類藥物對胃黏膜的刺激作用。是避免了同類藥物對胃黏膜的刺激作用。 (6)研制復方制劑研制復