免疫學(xué)總結(jié)(11)

1、免疫學(xué)總結(jié)（11）第十一章 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答一、基本概念免疫應(yīng)答是指機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。正常情況下，機(jī)體對(duì)“非己”抗原產(chǎn)生正應(yīng)答，并將其清除之；機(jī)體對(duì)自身抗原一般產(chǎn)生負(fù)應(yīng)答(即自身耐受)，機(jī)體免疫應(yīng)答異?？杀憩F(xiàn)為： 對(duì)“非己”抗原產(chǎn)生過高應(yīng)答而導(dǎo)致超敏反應(yīng)； 對(duì)“非己”抗原應(yīng)答水平過低而導(dǎo)致免疫功能低下或缺失，從而易發(fā)嚴(yán)重感染或腫瘤； 對(duì)自身抗原產(chǎn)生正應(yīng)答，導(dǎo)致自身免疫病。上述情況均屬病理性免疫應(yīng)答(免疫損傷)。 根據(jù)參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)免疫效應(yīng)的組分和細(xì)胞種類的不同，特異性免疫應(yīng)答可分為B

2、細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。特異性免疫應(yīng)答發(fā)生的場所主要在外周免疫器官，整個(gè)應(yīng)答過程分為三個(gè)階段： 識(shí)別啟動(dòng)階段：包括APC對(duì)抗原的攝取、處理、遞呈和淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原； 增殖分化階段：指T、B細(xì)胞識(shí)別抗原后傳遞活化信號(hào)，自身發(fā)生活化、增殖和分化； 效應(yīng)階段：引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)。第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的特異性識(shí)別 初始T細(xì)胞膜表面抗原識(shí)別的受體TCR與抗原提呈細(xì)胞表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合稱為抗原識(shí)別。 TCR在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原多肽的過程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子，這種特性稱為MHC限制性。1、

3、APC向T細(xì)胞遞呈抗原外源性抗原和內(nèi)源性抗原的遞呈過程及其機(jī)制不同。外源性抗原可在局部或通過淋巴液和血液轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴組織，被該部位的抗原遞呈細(xì)胞(APC)攝取、加工、處理，以抗原肽-MHC-類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面，供特異性CD4+Th細(xì)胞識(shí)別。內(nèi)源性抗原被宿主細(xì)胞加工處理，以抗原肽-MHC-I類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，供特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別。2、 APC與T細(xì)胞的相互作用APC將抗原遞呈給特異性T細(xì)胞，該過程涉及兩種細(xì)胞表面、多種分子間的相互作用，形成免疫突觸 。1. T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合 初始T細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)皮質(zhì)區(qū)深部，與該處APC (成熟DC等)接觸，T細(xì)胞表

4、面的黏附分子(LFA-1、CD2、ICAM-3與APC表面相應(yīng)配基(1CAM-l或ICAM-2、LFA-3)短暫結(jié)合。2. T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合 APC與T細(xì)胞短暫結(jié)合過程中，若TCR遭遇特異性抗原肽，則T細(xì)胞與APC發(fā)生特異性結(jié)合，3. T細(xì)胞共受體參與T細(xì)胞的抗原識(shí)別T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合中，T細(xì)胞表面CD4與CD8分子是TCR識(shí)別抗原的共受體。CD4和CD8可分別與APC(或靶細(xì)胞) 表面MHC-和MHC-I類分子結(jié)合，從而增強(qiáng)TCR與特異性抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合的親和力，使T細(xì)胞對(duì)抗原應(yīng)答的敏感性增強(qiáng)(約100倍)。 APC和T細(xì)胞表面均表達(dá)多種參與兩類細(xì)胞相互作用的黏

5、附分子對(duì)，又稱共刺激分子，它們的結(jié)合有助于維持、加強(qiáng)APC與T細(xì)胞的直接接觸，并為T細(xì)胞激活提供共刺激信號(hào)。第2節(jié) T細(xì)胞活化、增殖和分化一、T細(xì)胞活化 接受抗原刺激后，T細(xì)胞的完全活化有賴于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用。第一信號(hào)：抗原與抗原受體的識(shí)別與結(jié)合,TCR和CD4(或CD8 )-MHC-肽復(fù)合物。第二信號(hào)：APC細(xì)胞的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體CD28-B7(B7.1、B7.2)結(jié)合, 向T細(xì)胞提供第二信號(hào)。如果沒有第二信號(hào)的輔助信號(hào)，T細(xì)胞表現(xiàn)為以下兩種情況： T細(xì)胞不能充分活化 抗原特異性T細(xì)胞的凋亡、失能（anergy)1. T細(xì)胞活化的第一信號(hào) APC將抗原肽-MHC分子復(fù)

6、合物遞呈給T細(xì)胞，TCR特異性識(shí)別結(jié)合于MHC分子槽中的抗原肽，引起TCR交聯(lián)并啟動(dòng)抗原識(shí)別信號(hào)(即第一信號(hào))，導(dǎo)致CD3和共受體(CD4或CD8)分子的胞漿段尾部相聚，激活與胞漿段尾部相連的酪氨酸激酶，促使含酪氨酸的蛋白磷酸化，啟動(dòng)激酶活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終通過激活轉(zhuǎn)錄因子而導(dǎo)致細(xì)胞因子及其受體等基因轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)物合成。2. T細(xì)胞激活的第二信號(hào) 僅有TCR來源的抗原識(shí)別信號(hào)尚不足以有效激活T細(xì)胞。APC和T細(xì)胞表面多種黏附分子對(duì)(如B7CD28、LFA-1ICAM-1或ICAM-2、CD2LFA-3等)結(jié)合，可向T細(xì)胞提供第二激活信號(hào) (即共刺激信號(hào))，從而使T細(xì)胞完全活化。3. 細(xì)胞因子促進(jìn)T

7、細(xì)胞充分活化 除上述雙信號(hào)外，T細(xì)胞的充分活化還有賴于細(xì)胞因子參與?；罨腁PC和T細(xì)胞可分泌IL-1、IL-2、IL-6，IL-12等多種細(xì)胞因子，它們?cè)赥細(xì)胞激活中發(fā)揮重要作用。4. T細(xì)胞活化的調(diào)控 APC對(duì)T細(xì)胞活化的調(diào)控 正向調(diào)控：共刺激分子 負(fù)向調(diào)控：共抑制分子（CTLA-4/B7） T細(xì)胞活化的自身調(diào)控 活化的T細(xì)胞高表達(dá)死亡受體及配體Fas、FasL，控制特異性T細(xì)胞克隆的擴(kuò)增水平和清除自身反應(yīng)細(xì)胞，并在應(yīng)答晚期及時(shí)終止免疫應(yīng)答。2、 T細(xì)胞增殖和分化1. T細(xì)胞增殖、分化及其機(jī)制 激活的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過有絲分裂而大量增殖，并分化為效應(yīng)T細(xì)胞，然后離開淋巴器官隨血循

8、環(huán)到達(dá)感染部位。多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖和分化過程，其中最重要者為IL-2。 T細(xì)胞經(jīng)迅速增殖4-5天后，分化為可高表達(dá)效應(yīng)分子(包括膜分子和分泌型細(xì)胞因子等)的效應(yīng)T細(xì)胞(Th細(xì)胞或CTL)。 部分活化的T細(xì)胞可分化為長壽命記憶性T細(xì)胞，在再次免疫應(yīng)答中起重要作用。2. CD4+T細(xì)胞的增殖分化 初始CD4+T被激活、增殖，并分化為Th0細(xì)胞，繼而向Th1細(xì)胞或Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化。局部微環(huán)境中存在的細(xì)胞因子種類是調(diào)控Th0細(xì)胞分化的關(guān)鍵因素，例如：IL-12可促進(jìn)Th0細(xì)胞定向分化為Th1細(xì)胞；IL-4可促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞。 Th0細(xì)胞的分化方向是決定機(jī)體免疫應(yīng)答類型的重要因素：T

9、h1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。3. CD8+T細(xì)胞的增殖和分化 初始CD8+T細(xì)胞的激活主要有兩種方式：（1）Th細(xì)胞非依賴性 有些被病毒感染的DC，高表達(dá)共刺激分子，可直接刺激CD8+T細(xì)胞合成IL-2，促使CD8+T細(xì)胞自身增殖并分化為細(xì)胞毒T細(xì)胞，而無需Th細(xì)胞輔助。（2）Th細(xì)胞依賴性 CD8+T細(xì)胞作用的靶細(xì)胞一般僅低表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子，不能激活初始CD8+T細(xì)胞，而需要APC及CD4+T細(xì)胞的輔助。初始CD8+T細(xì)胞激活和增殖的過程及其機(jī)制是： 病毒抗原、腫瘤抗原、同種異體MHC抗原從宿主細(xì)胞表面脫落，以可溶性抗原形式被APC攝取，并在胞內(nèi)分別與

10、MHC-I類或MHC-類分子結(jié)合成復(fù)合物，表達(dá)于APC表面。 CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞須識(shí)別同一APC所遞呈的特異性抗原：若CD4+T細(xì)胞為初始T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞，它們與APC作用被激活，產(chǎn)生并分泌IL-2，從而輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖和分化；若CD4+T細(xì)胞已活化，可促進(jìn)APC表達(dá)B7等共刺激分子，從而促進(jìn)CD8+T細(xì)胞完全激活，使之產(chǎn)生IL-2，引起自身增殖分化。第3節(jié) T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制一、CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng) CTL主要?dú)麅?nèi)寄生病原體的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。CTL多為CD8+T細(xì)胞，可識(shí)別MHC-I類分子遞呈的抗原；約10的CTL為CD4+T細(xì)胞，可識(shí)別MHC-

11、類分子遞呈的抗原。CTL可高效、特異性地殺傷靶細(xì)胞，而不損害正常組織。1效-靶細(xì)胞結(jié)合 CD8+T細(xì)胞在外周淋巴組織內(nèi)增殖、分化為效應(yīng)CTL，在趨化因子作用下離開淋巴組織向感染灶集聚并告表達(dá)粘附分子，與表達(dá)相應(yīng)受體的靶細(xì)胞相結(jié)合。2致死性攻擊 CTL主要通過兩條途徑殺傷靶細(xì)胞： (1) 穿孔素顆粒酶途徑： 穿孔素生物學(xué)效應(yīng)類似于補(bǔ)體激活所形成的膜攻擊復(fù)合物，單體可插入靶細(xì)胞膜，在鈣離子存在的情況下，聚合成孔道，使水、電解質(zhì)迅速進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致靶細(xì)胞崩解。 顆粒酶也是絲氨酸蛋白酶，隨CTL脫顆粒而出胞，循穿孔素在靶細(xì)胞膜所形成的孔道進(jìn)入靶細(xì)胞，通過激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。(2)TNF

12、與FasL途徑： 效應(yīng)CTL可分泌TNF-、TNF-并表達(dá)膜FasL。這些效應(yīng)分子可分別與靶細(xì)胞表面TNF受體和Fas結(jié)合，通過激活胞內(nèi)Caspase系統(tǒng)，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。 效應(yīng)CTL殺死靶細(xì)胞后即與之脫離，并可再次與表達(dá)相同特異性抗原的靶細(xì)胞結(jié)合，對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊，從而高效、連續(xù)、特異性地殺傷靶細(xì)胞。二、Thl細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng) 胞內(nèi)寄生的病原體(如分枝桿菌屬的結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌) 可在巨噬細(xì)胞的吞噬小體內(nèi)生長，并逃避特異性抗體和CTL攻擊。 針對(duì)此類胞內(nèi)寄生病原體，Thl細(xì)胞可通過活化巨噬細(xì)胞及釋放各種活性因子而攻擊之。1. Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，多途徑

13、作用于巨噬細(xì)胞。（1）激活巨噬細(xì)胞： Th1細(xì)胞與巨噬細(xì)胞所遞呈的特異性抗原結(jié)合，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活?；罨木奘杉?xì)胞也可進(jìn)一步增強(qiáng)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化及殺傷病原體的能力。（2） 誘生并募集巨噬細(xì)胞： Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-3和GM-CSF，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞；Th1細(xì)胞產(chǎn)生TNF-、TNF-和MCP-1等，可分別誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，繼而穿越血管壁，并通過趨化運(yùn)動(dòng)被募集至感染灶。（3）通過TNF與FasL途徑清除慢性感染寄生菌的巨噬細(xì)胞。2Th1細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，可促進(jìn)Th1細(xì)胞、CTL等增殖，從而放大免疫效應(yīng)。3Th1細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞也具有輔助B細(xì)胞的作用，促使其產(chǎn)生具有強(qiáng)調(diào)理作用的抗體(如IgG2a)，從而進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬。4Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-，可活化中性粒細(xì)胞促進(jìn)其殺傷病原體的作用。三、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答病理生理學(xué)意義 T細(xì)胞