早期使用小劑量多巴胺對兔甘露醇性腎損傷的保護(hù)作用(一)

1、早期使用小劑量多巴胺對兔甘露醇性腎損傷的保護(hù)作用(一)    作者：周任，包新杰，張龍洲，王睿智【摘要】 目的 探討早期使用小劑量多巴胺能否在不停用甘露醇的情況下防止甘露醇性腎損傷的發(fā)生。方法 30只成年大白兔，隨機(jī)分為對照組(生理鹽水)、預(yù)防組200g/L甘露醇2g/kg+多巴胺4.6g/(kg·min)，2次/d；未預(yù)防組(200g/L甘露醇2g/kg+生理鹽水，2次/d)。每天給藥前，于耳中動脈抽血2mL檢測血Bun、Cr、Na+和K+濃度，并在顯微鏡下觀察尿液變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，取各組兔腎臟制成切片，HE染色后鏡下觀察腎組織病理學(xué)變化。結(jié)

2、果 血Bun、Cr濃度的變化：對照組使用多巴胺前后比較無統(tǒng)計學(xué)差異；未預(yù)防組、預(yù)防組分別于第8天、第9天開始升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001, P0.05)；預(yù)防組與未預(yù)防組比較，第1天至第9天差異無統(tǒng)計學(xué)意義，從第10天起未預(yù)防組濃度明顯高于預(yù)防組，且呈上升趨勢(P0.05)。血Na+、K+濃度的變化：對照組血Na+、K+使用多巴胺前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異；未預(yù)防組和預(yù)防組均有血Na+逐漸降低、血K+逐漸升高的趨勢，但未預(yù)防組第12天開始變化速度加快，而預(yù)防組變化則較慢。結(jié)論 早期使用小劑量多巴胺是防止甘露醇性腎損傷的有效方法。 【關(guān)鍵詞】 多巴胺；腎功能；甘露醇性腎損傷AB

3、STRACT: Objective To study whether mannitol renal injury can be prevented by administering small dose dopamine without withdrawing mannitol. Methods Thirty adult rabbits were divided into three groups at random: control group (normal saline, NS), nonprevented group 20% mannitol 2g/kg+NS 4.6g/(kg

4、3;min), twice a day; prevented group (20% mannitol 2g/kg+dopamine 4.6g/kg min, twice a day). The changes of Bun, Cr, Na+ and K+ were observed. After the experiment the nephridial tissues were made into histological sections, the pathological changes were observed through microscope. Results The cont

5、ents of Bun and Cr in blood of the nonprevented group were obviously elevated since day 8 and the difference was significant compared to the control group; the contents of Bun and Cr in the prevented group exceeded significantly those in the control group since day 9 between the nonprevented group a

6、nd the prevented group. There was no significant difference before day 10. Since day 10, the difference became significant. No abnormality was found in the histological section of the control group. Both the renal tubular epithelial cells of the prevented group and nonprevented group were swollen an

7、d the renal tubular luminas were confined; however, the pathological changes in the nonprevented group were more severe than those in the prevented group. Conclusion It is effective to administer smalldose dopamine early to protect renal function.KEY WORDS: dopamine; renal function; mannitol renal i

8、njury甘露醇是目前神經(jīng)外科使用最多的滲透性利尿劑，用于治療各種疾病所導(dǎo)致的顱內(nèi)壓升高，為手術(shù)治療腦疝、搶救患者生命發(fā)揮了重要的作用。然而，隨著甘露醇的廣泛應(yīng)用，其副作用的相關(guān)報道日益增多，尤其是腎功能損傷問題頗受關(guān)注。對甘露醇誘發(fā)腎功能損害的機(jī)制，迄今意見不一，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是甘露醇在腎小管內(nèi)形成高滲透壓，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞變性腫脹，腎小管管腔堵塞，進(jìn)而引發(fā)腎功能受損1。多巴胺(dopamine, DA)是合成去甲腎上腺素的前體物質(zhì)，小劑量使用時0.52g/(kg·min)僅激動分布于腎血管床的DA受體，引起腎血管擴(kuò)張，增加腎血流量，提高腎小球?yàn)V過率，并有部分利尿作用，可對腎小管管

9、腔進(jìn)行沖洗，從而克服甘露醇的副作用2?；诖耍狙芯恐靥接懺缙谛┝繎?yīng)用DA能否在不停用甘露醇情況下防止甘露醇性腎損傷的發(fā)生。1 材料與方法1.1 實(shí)驗(yàn)動物及藥品清潔級成年新西蘭大白兔30只，雌雄各半，體重23kg，購自西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心，單籠喂養(yǎng)(飼料、溫度均相同)。200g/L(20%)甘露醇注射液由江蘇無晴制藥廠生產(chǎn)；多巴胺注射液購自湖北省遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)股份有限公司。1.2 藥物劑量的選擇兔與人體的每千克體重劑量折算系數(shù)為2.3，即某藥物在人體每千克體重用藥1個單位，則在兔為每千克體重用藥2.3個單位3。目前國內(nèi)臨床推薦的甘露醇劑量和用法為每次0.251g/kg，間隔612h

10、2。本實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)兔和人的折算系數(shù)，甘露醇定為每次2g/kg，每日給藥2次；在人體，小劑量多巴胺是指0.52g/(kg·min)。兔腎血管的多巴胺受體分布以及對多巴胺受體激動劑引起的舒血管效應(yīng)均與人體相似4，故按照折算系數(shù)，本實(shí)驗(yàn)兔給予小劑量多巴胺4.6g/(kg·min)。1.3 實(shí)驗(yàn)分組及造模動物編號標(biāo)記后隨機(jī)分為對照組、預(yù)防組、未預(yù)防組，每組10只、雌雄各半。分組后于各兔耳中動脈取血2mL，檢測血Bun、Cr、Na+、K+濃度，并留取各組尿液行尿液檢查。各兔尿蛋白、尿糖均陰性，未見管型尿等異?，F(xiàn)象。將兔固定于兔架后預(yù)防組經(jīng)耳緣靜脈推注200g/L甘露醇2g/kg，推注

11、速度10mL/min，結(jié)束后即刻耳緣靜脈推注多巴胺4.6g/(kg·min)，2次/d，時間分別為900和1700；未預(yù)防組推注200g/L甘露醇2g/kg后推注生理鹽水，余同預(yù)防組；對照組僅給予生理鹽水。1.4 血、尿檢測次日給藥前，各組兔由耳中動脈抽血2mL，采用放射免疫分析法檢測血Bun、Cr、Na+、K+濃度，嚴(yán)格按說明書操作。并留取尿液，在顯微鏡下觀察有無管形異常。1.5 組織標(biāo)本的制作實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，各組兔經(jīng)耳緣靜脈推注30g/L戊巴比妥鈉30mg/kg，麻醉后完整取出腎臟，10mL/L甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋后切片行HE染色，光鏡下觀察。1.6 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS13

12、.0軟件行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多個樣本均數(shù)比較用單因素方差分析，兩兩比較用Bonferroni法；計數(shù)資料采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)。以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 三組兔血Bun、Cr濃度的變化對照組注射DA前后血Bun、Cr比較無統(tǒng)計學(xué)差異；未預(yù)防組、預(yù)防組分別于注射DA第8天、第9天開始升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001, P0.05)；預(yù)防組與未預(yù)防組比較，第1天至第9天差異無統(tǒng)計學(xué)差異，從第10天起未預(yù)防組濃度明顯高于預(yù)防組，且呈上升趨勢(P0.05，圖1)。2.2 三組兔血Na+、K+濃度的變化對照

13、組注射DA前后血Na+、K+比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異；未預(yù)防組和預(yù)防組均有血Na+逐漸降低、血K+逐漸升高趨勢，但未預(yù)防組第12天開始變化速度加快，而預(yù)防組變化則較慢(圖2)。2.3 三組兔病死率的比較未預(yù)防組兔死亡4只，病死率為40%；預(yù)防組死亡1只，病死率為10%；對照組無死亡。未預(yù)防組和預(yù)防組病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。2.4 三組兔尿液的變化對照組兔實(shí)驗(yàn)期間尿液未見異常；未預(yù)防組和預(yù)防組兔分別于第8天和第12天開始尿液出現(xiàn)細(xì)胞管型。2.5 腎組織病理學(xué)觀察光鏡下，對照組兔未見異常；未預(yù)防組兔部分腎小管上皮細(xì)胞腫脹，管腔狹窄(圖3A)；預(yù)防組兔部分腎小管上皮細(xì)胞輕度腫脹，管腔略

14、狹窄(圖3B)。3 討 論多巴胺作用迅速、半衰期短，具有心肌正性變力和變率作用。中、大劑量多巴胺已成為急診治療各種休克，尤其是心源性休克、感染中毒性休克、低血容量性休克的首選用藥。多巴胺對腎動脈的舒張作用與劑量相關(guān)，臨床上習(xí)慣把小劑量多巴胺2g/(kg·min)稱為腎性劑量多巴胺。近年來，隨著臨床的廣泛應(yīng)用和研究的日益深入，多巴胺的作用越來越多受到了人們的質(zhì)疑，特別是在小劑量多巴胺對腎功能的保護(hù)方面，許多學(xué)者都提出了不同的看法57。為了探討早期使用小劑量多巴胺能否有效防止甘露醇性腎損傷的發(fā)生，本實(shí)驗(yàn)未預(yù)防組兔始終僅給小劑量甘露醇，預(yù)防組兔在使用小劑量甘露醇同時早期應(yīng)用小劑量多巴胺。結(jié)

15、果提示，早期使用小劑量多巴胺在一定時間內(nèi)對保護(hù)腎功能是有效的，可推遲甘露醇性腎損傷發(fā)生的時間，減輕甘露醇性腎損害的程度，并可降低死亡風(fēng)險。分析原因：早期應(yīng)用小劑量多巴胺在甘露醇對腎臟開始形成危害“累積效應(yīng)”的同時，即已起到了降低危害的“減弱效應(yīng)”作用，“減弱效應(yīng)”不僅能和“累積效應(yīng)”相抵抗，并可以減慢“累積效應(yīng)”增加的速度，從而在早期保護(hù)腎臟功能，使Bun和Cr值保持相對穩(wěn)定。但值得注意的是，小劑量多巴胺并不能長時間防止甘露醇性腎損傷的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)中預(yù)防組兔Bun和Cr值亦有緩慢增高趨勢，第14天時Bun、Cr明顯高出正常。可見隨著時間的延長，預(yù)防組亦會出現(xiàn)腎功能損害。因此臨床使用甘露醇時必須

16、嚴(yán)密監(jiān)測腎功能變化，尤其在長時間用藥情況下，倘若出現(xiàn)腎功能受損，需高度謹(jǐn)慎，如果不停用甘露醇腎功能有繼續(xù)惡化的可能。從兔的死亡情況來看，未預(yù)防組、預(yù)防組死亡兔血Bun、Cr、Na+、K+均值都明顯高出正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但兩者之間無明顯差異。死亡兔腎組織切片可見明顯腫脹壞死的腎小管上皮細(xì)胞及堵塞的腎小管，故其死亡原因可歸結(jié)于急性腎功能衰竭及其嚴(yán)重的并發(fā)癥，如高鉀和低鈉血癥。未預(yù)防組病死率明顯高于預(yù)防組，可見早期應(yīng)用小劑量多巴胺可在短期內(nèi)明顯降低甘露醇性腎損傷的病死率。多巴胺是一種極其重要的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)血腦屏障正常時，血液中的外源性多巴胺不能夠進(jìn)入腦組織影響正常神經(jīng)功能；但在神

17、經(jīng)外科，手術(shù)、外傷等各種原因均會使正常血腦屏障在某一時間段內(nèi)受損，這時外源性多巴胺則會通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，理論上可能干擾正常的神經(jīng)功能甚至產(chǎn)生病態(tài)癥狀?？梢姡┝慷喟桶返陌踩詥栴}值得我們深入地研究。目前多巴胺在神經(jīng)外科時有應(yīng)用，尤其在搶救低血容量性休克患者時應(yīng)用甚廣，但尚未見其副作用方面的相關(guān)研究報道。這可能與神經(jīng)外科患者的病情較重，多巴胺副作用被掩蓋而不易發(fā)現(xiàn)有關(guān)，無疑給臨床觀察帶來了極大困難。因此為使小劑量多巴胺更安全地應(yīng)用于臨床，有必要通過進(jìn)一步的動物和臨床實(shí)驗(yàn)，全面、完善地評價其療效和副作用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1DOI K, OGAWA N, SUZUKI E, et al. Mannitolinduced acute renal failure J. J Ame Med, 2003, 115(7):593594.2周宏灝. 藥理學(xué) M. 北京：科學(xué)出版社, 2003:8989.3黨雙鎖. 醫(yī)學(xué)常用實(shí)驗(yàn)技術(shù)精編 M. 西安：世界圖書出版公司, 2004:229229.4ZHU LIN, ZHAO RR, FENG XJ, et al. Comparison of the dopami