執(zhí)業(yè)中藥師輔導(dǎo)精華——中藥藥劑學(xué)第十八章中藥制劑的穩(wěn)定性

1、執(zhí)業(yè)中藥師輔導(dǎo)精華中藥藥劑學(xué)第十八章 中藥制劑的穩(wěn)定性第一節(jié) 影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施一、藥物的化學(xué)降解及其影響因素藥物的化學(xué)降解反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)及分?jǐn)?shù)級(jí)等多種。多數(shù)制劑的分解可按零級(jí)、一級(jí)和偽一級(jí)反應(yīng)處理。零級(jí)、一級(jí)反應(yīng)的速度方程的積分式分別為：式中，C0起始濃度，t時(shí)間，C經(jīng)過t時(shí)間后反應(yīng)物的濃度，K反應(yīng)速度常數(shù)。反應(yīng)級(jí)數(shù)可通過實(shí)驗(yàn)確定。制劑中藥物的降解反應(yīng)速度通常都比較緩慢，室溫條件下難以測(cè)得其分解速度。因此，必須提高溫度以加速分解。加速試驗(yàn)通常選擇在不同的較高溫度條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間到達(dá)后，立即取出樣品，冷卻，測(cè)定反應(yīng)物的濃度。每隔一定時(shí)間取樣，測(cè)定，以反應(yīng)物濃度

2、的對(duì)數(shù)（lgC)與反應(yīng)時(shí)間t作圖，若為直線則該反應(yīng)為一級(jí)反應(yīng)。1.影響藥物化學(xué)降解反應(yīng)速度的因素（1)濃度 一級(jí)降解反應(yīng)的速度與制劑中藥物濃度成正比。（2)溫度 溫度升高，通常反應(yīng)速度加快。因此，在醫(yī)學(xué)敎育網(wǎng)搜集整理加熱滅菌、加熱溶解藥物等過程中或制劑的貯藏等，都必須考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。（3)pH 液體制劑只有在某一特定的pH范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。酸或堿可使溶液中不同反應(yīng)的速度增大，即發(fā)生催化作用。在專屬酸、堿催化反應(yīng)中，pH通過對(duì)反應(yīng)速度常數(shù)K的影響而影響制劑的穩(wěn)定性。（4)水分 易水解的藥物制成液體制劑應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┭泳徠渌?，或?qū)⑵渲瞥晒腆w翩劑。固體藥物暴露于濕空氣中，表面吸附水蒸氣

3、，增加了制劑的不穩(wěn)定性。固體制劑吸濕后會(huì)結(jié)塊，流動(dòng)性降低、潮解，進(jìn)一步可能發(fā)霉、變質(zhì)。（5)光線 光可提供發(fā)生化學(xué)反應(yīng)所必需的活化能。制劑成分的變化反應(yīng)（氧化、水解、聚合等)均可因光線照射而發(fā)生，如酚類的氧化、酯類的水解、揮發(fā)油的聚合等。2.中藥制劑的化學(xué)降解 中藥制劑中有效成分的化學(xué)降解與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。其化學(xué)降解的主要途徑有水解和氧化，其他還有異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)。（1)易水解藥物 酯類藥物：具有酯鍵結(jié)構(gòu)的藥物，相對(duì)較易水解，相對(duì)分子質(zhì)量小的脂肪族酯類極易水解，幾乎無法制成穩(wěn)定的液體制劑，如亞硝酸乙酯。有些酯類藥物則比較穩(wěn)定，如阿托品，可以制成水溶液注射劑。酯類藥物制成水溶液時(shí)要特別注

4、意pH的調(diào)節(jié)。一般而言，溶液堿性愈強(qiáng)，水解愈快，如穿心蓮內(nèi)酯在pH為7時(shí)內(nèi)酯環(huán)水解極其緩慢，在偏堿性溶液中則水解加快；當(dāng)pH接近10時(shí)，不僅內(nèi)酯開環(huán)，轉(zhuǎn)變?yōu)榇┬纳徦?，而且二萜雙環(huán)可能發(fā)生雙鍵移位、脫水、異構(gòu)化、樹脂化等反應(yīng)，抗炎解熱的療效降低。酰胺類藥物：一般較酯類藥物難水解，如青霉素等。苷類藥物：苷類藥物在酶或酸堿的作用下產(chǎn)生水解反應(yīng)。水解的難易程度與構(gòu)成苷類藥物的糖、苷元、苷元和糖連接的方式有關(guān)。如強(qiáng)心苷易水解，故常以濃度較高的乙醇為溶劑，其注射液多采用水與乙醇、丙二醇或甘油等為混合溶劑。洋地黃酊多采用70乙醇浸出。（2)易氧化藥物 具有酚羥基或潛在酚羥基的有效成分易被氧化，如黃芩苷等。含

5、有不飽和碳鏈的油脂、揮發(fā)油等，在光線、氧氣、水分、金屬離子，以及微生物等影響下，都能產(chǎn)生氧化反應(yīng)。此外，兩個(gè)或多個(gè)分子的聚合、旋光性藥物變旋、同質(zhì)多晶型藥物的晶型轉(zhuǎn)變以及酶類、蛋白質(zhì)類等藥物的變性，亦是藥物產(chǎn)生分解變質(zhì)的原因。二、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素1.處方因素及制備工藝的影響（1)處方因素 pH的影響。液體制劑通常在某一特定的pH范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。酸或堿是催化劑，可使溶液中不同反應(yīng)的速度增大。以H+或0H-為催化劑的反應(yīng)，稱為專屬酸、堿催化反應(yīng)。在專屬酸、堿催化反應(yīng)中，pH通過對(duì)反應(yīng)速度常數(shù)K的影響而影響制劑的穩(wěn)定性。反應(yīng)速度常數(shù)K隨著介質(zhì)pH而變化，其數(shù)值可通過動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)加以測(cè)定。通過不

6、同條件下化學(xué)反應(yīng)的lgK值，可以計(jì)算藥物最穩(wěn)定pH。調(diào)節(jié)pH時(shí)，要兼顧藥物的溶解性、制劑的穩(wěn)定性和療效，同時(shí)還應(yīng)注意對(duì)用藥部位的刺激性等。溶劑、基質(zhì)及其他輔料的影響。對(duì)于易水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等使其穩(wěn)定，有時(shí)加入表面活性劑，利用所形成膠束或膠束的屏障作用而延緩水解。（2)制劑工藝的影響 同種藥物的不同劑型，乃至同種劑型的不同工藝，其穩(wěn)定性差異較大。應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)，結(jié)合臨床需要，設(shè)計(jì)合理的劑型和制劑工藝，以提高制劑的穩(wěn)定性。2.貯藏條件的影響（1)溫度 一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度常數(shù)K值增大，不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同。根據(jù)Vant Hoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，溫度每升高10

7、，反應(yīng)速度則增加24倍。因此，在中藥制劑提取、濃縮、干燥、滅菌過程中，都必須考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。特別是某些熱敏性的藥物，應(yīng)避免加熱，在低溫環(huán)境中制備、貯藏。（2)光線 藥物暴露在日光下，可引起光化反應(yīng)。如因光線照射酚類可產(chǎn)生氧化反應(yīng)、酯類可產(chǎn)生水解反應(yīng)、揮發(fā)油可產(chǎn)生聚合反應(yīng)等。對(duì)光敏感的制劑，應(yīng)選用適宜的遮光容器包裝。（3)氧氣和金屬離子 氧是引起中藥制劑自氧化反應(yīng)的根本原因，微量的銅、鐵、鋅等金屬離子對(duì)自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。因此，制備時(shí)應(yīng)盡量可能驅(qū)逐氧氣和避免藥物與金屬器械接觸，同時(shí)可考慮添加抗氧劑和金屬離子絡(luò)合劑。（4)濕度和水分 固體藥物暴露于濕空氣之中，表面吸附水蒸氣，也

8、可產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，這種反應(yīng)是在固體吸水后表面形成的液膜上進(jìn)行的。而吸水的程度與藥物的性質(zhì)和空氣中相對(duì)濕度有關(guān)。（5)包裝材料 要注意玻璃、塑料、橡膠和金屬等包裝材料與藥物制劑相互作用而引起的穩(wěn)定性變化。三、提高中藥制劑穩(wěn)定性的方法1.延緩藥物水解的方法（1)調(diào)節(jié)pH 可通過實(shí)驗(yàn)找出藥物最穩(wěn)定的pH，然后用酸、堿或適當(dāng)?shù)木彌_劑調(diào)節(jié)，使溶液維持在最穩(wěn)定的pH范圍。實(shí)驗(yàn)時(shí)可測(cè)定數(shù)個(gè)pH時(shí)藥物水解的情況，用反應(yīng)速度常數(shù)K的對(duì)數(shù)對(duì)pH作圖，從曲線的最低點(diǎn)（轉(zhuǎn)折點(diǎn))求出該藥物最穩(wěn)定的pH。實(shí)驗(yàn)可在較高的恒溫條件下進(jìn)行，以便在較短的時(shí)間內(nèi)得出結(jié)果。（2)降低溫度 降低溫度可使水解反應(yīng)減慢。在提取、濃縮、干燥、

9、滅菌、貯存等過程中，可以適當(dāng)降低溫度，以減少水解的發(fā)生。特別是某些熱敏性藥物。（3)改變?nèi)軇?在水溶液中很不穩(wěn)定的藥物，可用乙醇、丙二醇、甘油等極性較小的溶劑，以減少藥物水解。（4)制成干燥固體 對(duì)于極易水解的藥物，可制成干燥的固體，如滅菌的粉末安瓿、干顆粒壓片或粉末直接壓片等。并盡量避免與水分的接觸。2.防止藥物氧化的方法（1)降低溫度 在制備和貯存過程中，應(yīng)適當(dāng)降低溫度，以減少藥物的氧化。（2)避光 在制備的全部過程中，應(yīng)嚴(yán)格避免日光的照射，成品用棕色玻璃容器包裝，避光貯藏。（3)驅(qū)逐氧氣 可采取加熱煮沸法驅(qū)逐溶液中的氧氣或通入惰性氣體驅(qū)逐容器上部空氣中的氧氣。（4)添加抗氧劑 藥物的氧化

10、降解常為自動(dòng)氧化降解，因此，在驅(qū)逐氧氣的同時(shí)，還應(yīng)加入抗氧劑。（5)控制微量金屬離子 應(yīng)盡可能避免藥物與金屬器械接觸，并可加入金屬離子絡(luò)合劑。（6)調(diào)節(jié)pH 藥液的pH不適當(dāng)，則藥物的氧化加速。所以對(duì)于容易氧化變質(zhì)的藥物，一定要調(diào)節(jié)藥液的pH在最穩(wěn)定的范圍內(nèi)。第二節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察中藥制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。一、長期試驗(yàn)法長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。取市售包裝的供試品三批，在溫度252，相對(duì)濕度6010的條件下放

11、置，并分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度62的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察醫(yī)學(xué)敎育網(wǎng)搜集整理，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此外，有些中藥制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)

12、定性。穩(wěn)定性考察項(xiàng)目因劑型不同而不同，常用劑型的考察項(xiàng)目見表18-1。二、加速試驗(yàn)法1.溫度加速試驗(yàn)（1)常規(guī)試驗(yàn)法 在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過加速中藥制劑的化學(xué)或物理變化，探討中藥制劑的穩(wěn)定性，為工藝改進(jìn)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度4020，相對(duì)濕度755的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對(duì)濕度5，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間的1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302，相對(duì)濕度655的情況下迸行加速試驗(yàn)，

13、時(shí)間仍為6個(gè)月。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同。對(duì)溫度特別敏感的中藥制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（48)內(nèi)保存使用，此類中藥制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252，相對(duì)濕度6010的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302、相對(duì)濕度655的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的中藥制劑，如塑料袋裝溶液、塑料瓶裝眼用溶液、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度202的條件（可用CH3C00K5H20飽和溶液)下進(jìn)行試驗(yàn)。（2)經(jīng)典恒溫法 其原理是基于化學(xué)動(dòng)力學(xué)理

14、論。針對(duì)多數(shù)藥物的分解反應(yīng)符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，根據(jù)Arrhenius指數(shù)定律，其對(duì)數(shù)形式為： （18-3）經(jīng)圖懈法，以反應(yīng)速度常數(shù)的對(duì)數(shù)（lgK)對(duì)反應(yīng)熱力學(xué)溫度的倒數(shù)（lT)作圖得一直線。R是氣體常數(shù)，其值為8.314J（mol)。E稱為活化能，可以從直線的斜率（-E2.303R)中求得。A稱為頻率因子，截距為lgA。只要將直線延伸至室溫處，并在縱軸上找出lgK25，由K25值即可計(jì)算分解10所需的時(shí)間，即25時(shí)的有效期（t0.9)，或25貯藏若干時(shí)間以后殘余的濃度。具體實(shí)驗(yàn)包括以下步驟：預(yù)試驗(yàn)確立反應(yīng)制劑穩(wěn)定性的指標(biāo)性成分及含量測(cè)定方法；選定45個(gè)實(shí)驗(yàn)加速溫度和間隔取樣時(shí)間，測(cè)定不同溫度加

15、速試驗(yàn)條件下，不同取樣中指標(biāo)性成分的含量，經(jīng)lgC-t圖解確定為一級(jí)反應(yīng)后，再經(jīng)線性回歸，求出各溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)K值；經(jīng)lgK-1T圖解法，得出25時(shí)K值；計(jì)算25時(shí)藥物分解10所需的時(shí)間（t25)。例1：某中藥制劑，在40、50、60、70四個(gè)溫度下進(jìn)行加速試驗(yàn)，測(cè)得各個(gè)時(shí)間的濃度，確定為一級(jí)反應(yīng)，用醫(yī)學(xué)敎育網(wǎng)搜集整理線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)。結(jié)果見表18-2。將上述數(shù)據(jù)（lgK對(duì)1T)進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lgK=-4765.56T+10.64E=91211Jmol=91.211KJmo1-1K25=4.610-6（h-1)T0.9=0.105K25=22918（小時(shí))=

16、2.65（年)除上述方法外，溫度加速試驗(yàn)法還有簡便法（活化能估算法)、初均速法、Q10法及線性變溫法等。2.吸濕加速試驗(yàn) 水分對(duì)固體制劑的穩(wěn)定性影響很大，是引發(fā)其他變化的前提條件。吸濕是中藥固體制劑經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象。為探討固體制劑的吸濕性，可在各種濕度條件下測(cè)定其吸濕速度和平衡吸濕量，進(jìn)一步獲得供試樣品的臨界相對(duì)濕度（CRH)。（1)帶包裝樣品的濕度加速試驗(yàn) 取帶包裝的樣品置于相對(duì)濕度90或100的密閉容器中，在25條件下放置3個(gè)月，觀察包裝的變化情況。（2)去包裝樣品的濕度加速試驗(yàn) 將制荊包裝除去，取一定量置于開口的玻璃器皿內(nèi)，準(zhǔn)確稱量，置高于藥物的CRH條件下，溫度為25，放置一定的時(shí)間，精

17、密稱重，并觀察外觀的變化情況，考察制劑對(duì)濕度的敏感性。（3)平衡吸濕量的測(cè)定 平衡吸濕量是樣品于一定相對(duì)濕度下，達(dá)到平衡狀態(tài)以后的吸濕量。經(jīng)不同時(shí)間連續(xù)測(cè)定。樣品吸濕量如不再變化，即達(dá)吸濕平衡。在一定溫度下，變更不同的相對(duì)濕度，測(cè)定各濕度下的平衡吸濕量。以平衡吸濕量對(duì)相對(duì)濕度作圖，即為吸濕平衡圖。從吸濕平衡圖上可求得藥物的CRH。不同的藥物各有其相應(yīng)的CRH值，可用CRH值作為吸濕性大小的指標(biāo)。即CRH值越大，越不易吸濕；CRH值越小，越易吸濕。中藥固體制劑的防濕措施：減少制劑原料特別是中藥干浸膏中水溶性的雜質(zhì)、黏液質(zhì)、蛋白質(zhì)、淀粉等；加入適宜輔料或制成顆粒，以減少表面積；采用防濕包衣和防濕包

18、裝。3.光照加速試驗(yàn) 通常在人工強(qiáng)光源下進(jìn)行。對(duì)人工強(qiáng)光源的要求是：光譜能量分布接近日光；光照強(qiáng)度大，其照度應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于室內(nèi)日光強(qiáng)度；光源熱效應(yīng)低，控制被測(cè)試制劑的溫度在常溫范圍內(nèi)。通常采用25盞40W日光燈，緊密排列，能達(dá)到1104Lux的照度。鏑燈是光照加速穩(wěn)定性試驗(yàn)較理想的光源，其光譜能量分布接近日光，光照強(qiáng)度可達(dá)1105Lux，熱效應(yīng)低。制劑光照穩(wěn)定性試驗(yàn)，既可在普通貯存條件的光照下進(jìn)行留樣觀察，也可在人工強(qiáng)光源照射下進(jìn)行加速試驗(yàn)。因日光強(qiáng)度隨時(shí)辰、季節(jié)、氣候等因素而變化，實(shí)驗(yàn)所需的時(shí)間很長，所以更多的是采用人工強(qiáng)光源，其光強(qiáng)度較恒定，且可縮短實(shí)驗(yàn)時(shí)間。光照穩(wěn)定性變化的指標(biāo)，液體制劑可測(cè)定其有效成分的含量變化，也可利用其吸收度的變化，反映其變色程度；固體制劑表面層的變化，可應(yīng)用漫反射光譜