瑞舒伐他汀鈣片說(shuō)明書(shū)(共18頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上瑞舒伐他汀鈣片說(shuō)明書(shū)【藥品名稱】商品名稱：可定/Crestor通用名：瑞舒伐他汀鈣片英文名：Rosuvastatin Calcium Tablet拼音名：Ruishufatatinggai Pia【成分】本品主要成份為瑞舒伐他汀鈣?；瘜W(xué)名稱：雙-（E）-7-4-（4-氟基苯基）-6-異丙基-2-甲基（甲磺?；┌被?嘧啶-5-基（3R,5S）-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽（2:1）分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca分子量：1001.13【性狀】瑞舒伐他汀鈣片5mg  圓形，黃色薄膜衣片，一面壓印有“ZD4522”字樣以及“5”，另一面平滑。瑞舒伐他

2、汀鈣片10mg 圓形，粉紅色薄膜衣片，一面壓印有“ZD4522”字樣以及“10”，另一面平滑。瑞舒伐他汀鈣片20mg 圓形，粉紅色薄膜衣片，一面壓印有“ZD4522”字樣以及“20”，另一面平滑。【適應(yīng)癥】 本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療 （如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重） 仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥 （a型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥） 或混合型血脂異常癥 （b型）。本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施 （如LDL去除療法） 的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用?！疽?guī)格】按瑞舒伐他汀計(jì)（1）5mg   (2)10mg  

3、(3)20mg【用法用量】 在治療開(kāi)始前，應(yīng)給予患者標(biāo)準(zhǔn)的降膽固醇飲食控制，并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應(yīng)遵循個(gè)體化原則，綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。 口服。本品常用起始劑量為5mg，一日一次。起始劑量的選擇應(yīng)綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。對(duì)于那些需要更強(qiáng)效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級(jí)的劑量水平。本品每日最大劑量為20mg。 本品可在一天中任何時(shí)候給藥，可在進(jìn)食或

4、空腹時(shí)服用。 腎功能不全患者用藥   輕度和中度腎功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。 肝功能損害患者用藥   在Child-Pugh評(píng)分不高于7的受試者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高在Child-Pugh評(píng)分8和9的受試者，觀察到全身暴露量的升高。在這些患者，應(yīng)考慮對(duì)腎功能的評(píng)估。沒(méi)有在Child-Pugh評(píng)分超過(guò)9的患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)。本品禁用于患有活動(dòng)性肝病的患者。 人種 已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量增加。在決定有亞裔人血統(tǒng)的患者的用藥劑量時(shí)應(yīng)考慮該因素。【不良反應(yīng)】 本品所見(jiàn)的不良反應(yīng)通常是輕度的和短暫性的。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，因

5、不良事件而退出試驗(yàn)的患者不到4%。不良事件的頻率按如下次序排列：常見(jiàn) （>1/100，<1/10） ；偶見(jiàn) （>1/1000，<1/100） ；罕見(jiàn) （>1/10000，<1/1000） ；十分罕見(jiàn) （<1/10000） 。常見(jiàn)：內(nèi)分泌失調(diào) （糖尿?。?；神經(jīng)系統(tǒng)異常 （頭痛、頭暈） ；胃腸道異常 （便秘、惡心、腹痛） ；骨骼肌、關(guān)節(jié)和骨骼異常 （肌痛） ；全身異常 （無(wú)力） 。偶見(jiàn)：皮膚和皮下組織異常 （瘙癢、皮疹和蕁麻疹）罕見(jiàn)：免疫系統(tǒng)異常 （過(guò)敏反應(yīng)，包括血管性水腫） ；胃腸道異常 （胰腺炎） ；骨骼肌、關(guān)節(jié)和骨骼異常 （肌病 （包括肌炎） 和橫

6、紋肌溶解） ；同其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應(yīng)發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢(shì)。對(duì)腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿 （試紙法檢測(cè)） ，蛋白大多數(shù)來(lái)源于腎小管。不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時(shí)段，蛋白尿從無(wú)或微量升高至+或更多，在接受40mg治療的患者中，這個(gè)比例約為3%。在20mg劑量治療中，觀察到蛋白尿從無(wú)或微量升高至+的輕度升高。在大多數(shù)病例，繼續(xù)治療后蛋白尿自動(dòng)減少或消失。根據(jù)臨床試驗(yàn)和迄今為止的上市后的數(shù)據(jù)還不能確定蛋白尿和急性或進(jìn)展性腎臟疾病之間的因果關(guān)系。在使用本品的患者中已經(jīng)觀察到血尿，來(lái)自臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明其發(fā)生率很低。對(duì)骨骼肌的影

7、響：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對(duì)骨骼肌產(chǎn)生影響的報(bào)道，如肌痛、肌病 （包括肌炎） ，以及罕見(jiàn)的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。在服用本品的患者中觀察到肌酸激酶 （CK） 水平的升高呈劑量相關(guān)性：大多數(shù)病例是輕度的、無(wú)癥狀的和短暫的。若CK水平升高 （>5×ULN） ，應(yīng)中止治療 （見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） 。對(duì)肝臟的影響：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在少數(shù)服用本品一的患者中觀察到劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高：大多數(shù)病例是輕度的、無(wú)癥狀的和短暫的。上市后經(jīng)驗(yàn)：除上述反應(yīng)外，在本品的上市后使用過(guò)程中報(bào)告了下列不良事件：罕見(jiàn)：肝膽系統(tǒng)疾病 （肝轉(zhuǎn)氮酶升高） 。十分

8、罕見(jiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)疾病 （多發(fā)性神經(jīng)病，記憶喪失） ；肝膽系統(tǒng)疾病 （黃疸，肝炎） ；肌肉骨骼系統(tǒng)疾病 （關(guān)節(jié)痛） ；泌尿系統(tǒng)疾病 （血尿） 。未知：呼吸、胸廓、縱隔疾病 （咳嗽、呼吸困難） ：胃腸系統(tǒng)疾病 （腹瀉） ；皮膚和皮下組織疾病 （Stevens-Johnson綜合征） ；一般癥狀和用藥部位狀況 （水腫） ；精神疾?。阂钟簟⑺哒系K （包括失眠和夢(mèng)魘）。他汀類藥品：1.他汀類藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。2.上市后經(jīng)驗(yàn)：他汀類藥品的國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)中有罕見(jiàn)的認(rèn)知障礙的報(bào)道，表現(xiàn)為記憶力喪

9、失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴(yán)重、可逆性反應(yīng)，一般停藥后即可恢復(fù)。兒科患者人群：接受瑞舒伐他汀治療的兒童和青少年患者在為期52周的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其肌酸激酶升高大于10×ULN，以及伴隨運(yùn)動(dòng)或增強(qiáng)身體活動(dòng)后觀察到的肌肉癥狀，較之在成人中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中觀察到的頻率要高。其它方面，瑞舒伐他汀用于兒童和青少年患者中的安全性與成人相似?！窘伞?本品禁用于：1、對(duì)瑞舒伐他汀或本品中任何成份過(guò)敏者。2、活動(dòng)性肝病患者，包括原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何血清轉(zhuǎn)氬酶升高超過(guò)3倍的正常值上限 （ULN） 的患者。嚴(yán)重的腎功能損害的患者 （肌酐清除率<30ml/min）。3、肌病患者

10、。4、同時(shí)使用環(huán)孢素的患者。5、妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未采用適當(dāng)避孕措施的婦女。【注意事項(xiàng)】 對(duì)腎臟的作用： 在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿 （試紙法檢測(cè)） ，蛋白大多數(shù)來(lái)源于腎小管，在大多數(shù)病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。蛋白尿未被認(rèn)為是急性或進(jìn)展性腎病的前兆 （見(jiàn)“不良反應(yīng)”） 。 對(duì)骨骼肌的作用： 在接受本品各種劑量治療的患者中均有對(duì)骨骼肌產(chǎn)生影響的報(bào)道.如肌痛、肌病，以及罕見(jiàn)的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑合用時(shí)有極罕見(jiàn)的橫紋肌溶解癥的報(bào)告。不排除藥效的相互影響，這些藥物合用時(shí)應(yīng)慎重。 肌酸激酶檢

11、測(cè)： 不應(yīng)在劇烈運(yùn)動(dòng)后或存在引起CK升高的似是而非的因素時(shí)檢測(cè)肌酸激酶 （CK） ，這樣會(huì)混淆對(duì)結(jié)果的解釋。若CK基礎(chǔ)值明顯升高 （>5×ULN） ，應(yīng)在5-7天內(nèi)再進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)。若重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)患者CK基礎(chǔ)值>5×ULN，則不可以開(kāi)始治療。 治療前 和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病，橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時(shí)應(yīng)慎重。這些因素包括：1、腎功能損害2、甲狀腺機(jī)能減退3、本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病4、既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的5、酒精濫用年齡>70歲6、可能發(fā)生血藥濃度升高的情況7、同時(shí)使用貝特類對(duì)這些患

12、者，應(yīng)考慮治療的可能利益與潛在危險(xiǎn)的關(guān)系，建議給予臨床監(jiān)測(cè)。若患者CK基礎(chǔ)值明顯升高 （>5×ULN） ，則不應(yīng)開(kāi)始治療。 治療中 應(yīng)要求患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、無(wú)力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時(shí)。應(yīng)檢測(cè)這些患者的CK水平。若CK值明顯升高 （>5xULN） 或肌肉癥狀嚴(yán)重并引起整天的不適 （即使CK5×ULN） ，應(yīng)中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復(fù)正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。對(duì)無(wú)癥狀的患者定期檢測(cè)CK水平是不需要的。 在臨床研究中，沒(méi)有證據(jù)表明在少數(shù)同時(shí)使用本品和其它治療的患者中藥物對(duì)骨骼肌的

13、影響增加。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物 （包括吉非貝齊） 、環(huán)孢素、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑制劑同時(shí)使用，可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應(yīng)慎重權(quán)衡本品與貝特類或煙酸合用以進(jìn)一步改善脂質(zhì)水平的益處與這種合用的潛在危險(xiǎn)。 對(duì)任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰 （如敗血癥、低血壓、大手術(shù)、外傷、嚴(yán)重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)異常，或未經(jīng)控制的癲癇） 的患者，不可使用本品。 對(duì)肝臟的影響 同其它HMG-CoA還原酶抑制劑

14、一樣，過(guò)量飲酒和/或有肝病史者應(yīng)慎用本品。建議在開(kāi)始治療前及開(kāi)始后第3個(gè)月進(jìn)行肝功能檢測(cè)。若血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常值上限3倍，本品應(yīng)停用或降低劑量。 對(duì)繼發(fā)于甲狀腺機(jī)能低下或腎病綜合癥的高膽固醇血癥，應(yīng)在開(kāi)始本品治療前治療原發(fā)疾病。 人種藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，亞洲人受試者的藥物暴露量高于高加索人。蛋白酶抑制劑不建議與蛋白酶抑制劑合用。乳糖不耐癥患有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不應(yīng)服用本品。糖尿病和其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在使用瑞舒伐他汀的患者中也可觀察到HbA1c和血糖濃度的升高。存在糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者在使用瑞舒伐他汀之后，有報(bào)道糖尿病的發(fā)

15、生頻率有所升高。兒科患者群體對(duì)年齡在10-17歲、Tenner分期處于第二性征成熟期的兒科患者，根據(jù)線性增長(zhǎng) （身高） 、體重、BMI （體重指數(shù)） 的評(píng)估服用瑞舒伐他汀的期限限定為一年。經(jīng)過(guò)52周的研究治療后，對(duì)生長(zhǎng)、體重、BMI或性成熟方面沒(méi)有影向。在兒童和兒科患者中的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有限，瑞舒伐他汀對(duì)青春期患者的長(zhǎng)期 （大于1年） 治療效果尚未得知。接受瑞舒伐他汀治療的兒童和青少年患者在為期52周的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其肌酸激酶升高大于10×ULN，以及伴隨運(yùn)動(dòng)或增強(qiáng)身體活動(dòng)后觀察到的肌肉癥狀，較之在成人中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中觀察到的頻率要高。 （見(jiàn)“不良反應(yīng)”） 。對(duì)駕駛車輛和操縱機(jī)器的

16、影響確定本品對(duì)駕駛車輛和操縱機(jī)器的影響的研究尚未進(jìn)行。然而，根據(jù)藥效學(xué)特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機(jī)器時(shí)，應(yīng)考慮到治療中可能會(huì)發(fā)生頭暈。【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品禁用于孕婦及哺乳期婦女用藥。有可能懷孕的婦女應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧Ｓ捎谀懝檀己推渌懲忌锖铣僧a(chǎn)物對(duì)胚胎的發(fā)育很重要，來(lái)自HMG-CoA還原酶抑制的危險(xiǎn)性超過(guò)了對(duì)孕婦治療的益處。動(dòng)物研究提供了有限的生殖毒性的證據(jù)。若患者在使用本品過(guò)程中懷孕，應(yīng)立即中止治療。瑞舒伐他汀能分泌人大鼠乳汁。尚無(wú)有關(guān)瑞舒伐他汀分泌人人乳的資料?！緝和盟帯勘酒吩趦和陌踩院陀行陨形唇?。兒科使用的經(jīng)驗(yàn)局限于少數(shù)(年齡8歲)純合子

17、家族性高膽固醇血癥的患兒。因此，目前不建議兒科使用本品?！纠夏暧盟帯繜o(wú)需調(diào)整劑量?！舅幬锵嗷プ饔谩凯h(huán)孢素：本品與環(huán)孢素合并使用時(shí)，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍 （與服用本品同樣劑量的相比） 。合用不影響環(huán)孢素的血漿濃度。維生素K掊抗劑：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，對(duì)同時(shí)使用維生素K拮抗劑 （如：華法林） 的患者，開(kāi)始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導(dǎo)致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導(dǎo)致INR降低。在這種情況下，適當(dāng)檢測(cè)INR是需要的。吉非貝齊和其它降脂產(chǎn)品：本品與吉非貝齊同時(shí)使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。根據(jù)專門的相互作用研究的資料

18、，預(yù)計(jì)本品與非諾貝特?zé)o藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但可能發(fā)生藥效學(xué)相互作用。吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量 （1g/天） 的煙酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發(fā)生的危險(xiǎn)增加，這可能是由于它們單獨(dú)給藥時(shí)能引起肌病。蛋白酶抑制劑：盡管藥物相互作用的機(jī)制尚不明確，但同時(shí)服用蛋白酶抑制劑可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，健康志愿者同時(shí)服用本品20mg與兩種蛋白酶抑制劑的復(fù)方產(chǎn)品 （400mg洛匹那韋/100mg利托那韋） ，結(jié)果顯示瑞舒伐他汀的穩(wěn)態(tài)AUC（0-24）和Cmax分別升高了約2倍和5倍。因此，在接受蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋，達(dá)蘆那韋，利托那韋。阿扎那韋）治療的H

19、IV患者中，不推薦同時(shí)使用本品 （見(jiàn)【注意事項(xiàng)】） ?？顾崴帲和瑫r(shí)給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50%。如果在服用本品2小時(shí)后再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。紅霉素：本品與紅霉素合用導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC （0-t） 下降20%、Cmax下降30%。這種相互作用可能是由紅霉素引起的胃腸運(yùn)動(dòng)增加所致?？诜茉兴?，激素替代治療 （HRT） ：同時(shí)使用本品和口服避孕藥，使雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26%和34%。在選擇口服避孕藥劑量時(shí)應(yīng)考慮這些血藥濃度的升高。尚無(wú)同時(shí)使用本品和HRT的受試者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，因此，不能排

20、除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗(yàn)中，這種聯(lián)合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。其他藥物：根據(jù)來(lái)自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據(jù)，估計(jì)本品與地高辛不存在有臨床相關(guān)性的相互作用。細(xì)胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。瑞舒伐他汀與氟康唑 （CYP 2C9和CYP 3A4的一種抑制劑） 或酮康唑 （CYP 2A6和CYP 3A4的一種抑制劑） 之間不存在具有臨床相關(guān)性的相互作用。與伊曲康唑 （CYP 3A4的-種抑制劑） 合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28%，這種增加不被認(rèn)為有臨床意義。因此，估計(jì)不

21、存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用。其他與他汀類可能產(chǎn)生相互作用的藥物包括：泰利霉素，奈法唑酮，胺碘酮，夫西地酸?！舅幬镞^(guò)量】本品過(guò)量時(shí)沒(méi)有特殊治療方法。一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)給予對(duì)癥治療，需要時(shí)采用支持性措施。應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能和CK水平。血液透析可能沒(méi)有明顯療效?！九R床試驗(yàn)】 瑞舒伐他汀能降低升高的LDL-膽固醇、總膽固醇和甘油三酯，升高HDL-膽固醇水平。它也能降低ApoB、非HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG，升高ApoA-I（見(jiàn)表1）。本品還能降低LDL-C/HDL-C、總膽固醇/HDL-C、非HDL-C/HDL-C以及ApoB/ApoA-I的比值。 本品對(duì)高膽固醇血癥的成

22、年患者有效，不論這些患者是否伴有高甘油三酯血癥，也不論患者的種族、性別和年齡，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高膽固醇血癥患者中，本品也顯示出相應(yīng)的治療效果。 根據(jù)III期臨床研究數(shù)據(jù)的匯總，本品在治療大多數(shù)IIa和IIb型高膽固醇血癥患者（LDL-C的平均基線值約為4.8 mmol/L）以達(dá)到歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)（EAS）指導(dǎo)原則的目標(biāo)中有效；接受10mg治療的患者中約80達(dá)到EAS對(duì)LDL-C的目標(biāo)（<3 mmol/L）。 在國(guó)外一項(xiàng)對(duì)雜合子家族性高膽固醇血癥的研究中，共435例患者接受瑞舒伐他汀2080mg的治療。結(jié)果顯示，在劑量遞增至40mg（治療12周）后，LDL-C減少53

23、，33的患者達(dá)到EAS對(duì)LDL-C的目標(biāo)（<3mmol/l）。 同時(shí)有開(kāi)放性、劑量遞增的研究觀察了2040mg的瑞舒伐他汀對(duì)42例純合子家族性高膽固醇血癥患者的治療效果。在這整個(gè)人群中，LDL-C平均降低22%。 在有限數(shù)量患者的臨床研究中，當(dāng)本品與非諾貝特合用時(shí)，對(duì)降低甘油三酯有額外的療效；本品與煙酸合用時(shí)，對(duì)升高HDL-C水平有額外的療效。 鑒于本品對(duì)死亡率和發(fā)病率影響的研究尚未完成，瑞舒伐他汀對(duì)與脂質(zhì)異常有關(guān)的并發(fā)癥（如冠心病）的預(yù)防作用尚未被證實(shí)。 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究（METEOR）中，984名年齡在45至70歲、冠心病發(fā)病低危（Framingham 10年發(fā)病危

24、險(xiǎn)10%）、伴有亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（經(jīng)檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度CIMT證實(shí)）患者隨機(jī)接受每日一次40mg瑞舒伐他汀或安慰劑治療兩年，這些患者的評(píng)均LDL-C為4.0mmol/L(154.5mg/dl)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，瑞舒伐他汀可以顯著降低12個(gè)頸動(dòng)脈階段最大CIMT的進(jìn)展速率（-0.0145 mm/年95%置信區(qū)間-0.0196，-0.0093；p0.0001）。與基線值相比，瑞舒伐他汀治療組的變化為-0.0014mm/年-0.12%/年(無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)，而安慰劑組則進(jìn)一步進(jìn)展，為+0.0131mm/年1.12%/年(p0.0001)。迄今CIMT的降低與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低之間的直接

25、聯(lián)系尚未得到證實(shí)。在中國(guó)進(jìn)行的進(jìn)口藥品注冊(cè)臨床研究的結(jié)果： 在中國(guó)進(jìn)行的注冊(cè)臨床研究為隨機(jī)、雙盲、兩組平行分組、采用瑞舒伐他汀鈣片10 mg進(jìn)行的為期12周的陽(yáng)性藥物對(duì)照研究。在第12周時(shí)，使用瑞舒伐他汀鈣片10 mg仍未達(dá)到ATP III LDL-C目標(biāo)的患者，增加瑞舒伐他汀鈣的劑量至20 mg延續(xù)治療8周，此階段為開(kāi)放性、非對(duì)照研究。 來(lái)自各危險(xiǎn)分層的201例患者接受了瑞舒伐他汀10mg 12周的治療。本研究隨機(jī)時(shí)的基線血LDL-C為192±20.2mg/dl。研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀10mg治療12周后血LDL-C 的降低百分比率為45.6%；血TC 和ApoB的降低百分比率分

26、別為33.2和40.3；同時(shí)，瑞舒伐他汀10mg使HDL-C和ApoA-I分別升高6.6和12.5，使TG降低22.8。瑞舒伐他汀10mg使78.0%的受試者的LDL-C達(dá)到美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃中關(guān)于成年人高膽固醇血癥的檢測(cè)、評(píng)估和治療的第三次專向調(diào)查報(bào)告（NCEP ATP III）的靶目標(biāo)，在冠心病及其等危癥這一高危人群中的達(dá)標(biāo)率為56.5%。未達(dá)標(biāo)的患者增加劑量至20mg一日一次，共服8周，降脂幅度和達(dá)標(biāo)率進(jìn)一步增加。 在起效時(shí)間上，瑞舒伐他汀10mg在治療6周時(shí)已經(jīng)發(fā)揮最大調(diào)脂作用，并持續(xù)至12周研究結(jié)束。 本研究中，與瑞舒伐他汀藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率為6.6，與對(duì)照藥相當(dāng)；研究者判

27、斷無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。有1例瑞舒伐他汀受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者判斷與藥物無(wú)關(guān)。試驗(yàn)期間無(wú)死亡病例報(bào)告。研究中未出現(xiàn)CK升高超過(guò)正常值上限10倍或肌病的受試者，有1例ALT升高超過(guò)正常值上限3倍，無(wú)不適主訴，研究結(jié)束后隨訪恢復(fù)正常，無(wú)其它具臨床意義的生命體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或心電圖改變。有13例患者出現(xiàn)輕度（小于正常值上限3倍）的ALT升高。其中5例基線ALT值已輕度升高，但小于正常值上限的1.5倍。 在使用本品20mg的延續(xù)治療中，無(wú)嚴(yán)重不良事件。無(wú)肌病發(fā)生，無(wú)具臨床意義的肝酶升高或其它實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變。【藥理毒理】藥理作用瑞舒伐他汀是一種選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HM

28、G-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸過(guò)程中的限速酶,甲羥戊酸是膽固醇的前體。動(dòng)物試驗(yàn)與細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果顯示,瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高,并具有選擇性,肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內(nèi)、體外試驗(yàn)結(jié)果顯示,瑞舒伐他汀能增加細(xì)胞表面的肝LDL受體數(shù)量,由此增強(qiáng)對(duì)LDL的攝取和分解代謝,并抑制肝臟VLDL合成,從而減少VLDL和LDL顆粒的總數(shù)量。 對(duì)于純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異?；颊?瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對(duì)于單純高甘油三酯血癥患者,瑞舒伐他

29、汀能降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平,并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對(duì)心血管發(fā)病率與死亡率的影響。毒理研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 幾個(gè)同類藥物的犬試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷，可見(jiàn)血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)。與本類藥物結(jié)構(gòu)相似的一個(gè)藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)劑量依賴性視神經(jīng)退變（視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。 1只雌性犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍），第24天由于瀕死而安樂(lè)死，可見(jiàn)脈絡(luò)叢間質(zhì)水腫、出血、部分壞死。犬

30、經(jīng)口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍），連續(xù)52周，可見(jiàn)角膜渾濁。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的60倍），連續(xù)12周，可見(jiàn)白內(nèi)障發(fā)生。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍），連續(xù)4周，可見(jiàn)視網(wǎng)膜發(fā)育不良和視網(wǎng)膜脫落。犬在劑量30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的60倍）時(shí)，連續(xù)給藥1年，未見(jiàn)對(duì)視網(wǎng)膜的影響。 遺傳毒性 瑞舒伐他汀在Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變

31、試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)中的結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的10倍）未見(jiàn)對(duì)生育力的不良影響。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)1個(gè)月，睪丸中可見(jiàn)巨精細(xì)胞（Spermatidic giant cell）。猴經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)6個(gè)月，可見(jiàn)巨精細(xì)胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當(dāng)于人40mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見(jiàn)類似現(xiàn)象。 雌性大鼠交配前至交配后7天經(jīng)口給予5

32、、15、50mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的10倍）可見(jiàn)胎仔體重減輕、骨化延遲。 大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經(jīng)口給予2、10、50mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大于等于人40mg/天的12倍）可見(jiàn)幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經(jīng)口給予0.3、1、3mg/kg/天（按體表面積推算，與人40mg/天相當(dāng)），可見(jiàn)胎仔存活率降低，母體動(dòng)物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中25mg/kg/天、家兔3mg/kg/天未見(jiàn)致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40mg/天的暴露量相當(dāng)）。 致癌性 在大鼠104周致癌性試驗(yàn)

33、中，經(jīng)口給藥劑量為2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動(dòng)物可見(jiàn)子宮息肉發(fā)生率顯著升高，低劑量下未見(jiàn)發(fā)生率升高。 在小鼠107周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組動(dòng)物可見(jiàn)肝細(xì)胞腺瘤/癌發(fā)生率增加，低劑量下未見(jiàn)發(fā)生率升高?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】在國(guó)外完成的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果：吸收：本品口服5小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值。絕對(duì)生物利用度為20%。分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽固醇合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結(jié)合率（主要是白蛋白）約為90%。代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約10%）。用人肝細(xì)胞進(jìn)行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP 2C9， 2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產(chǎn)物為N位去甲基和內(nèi)酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而內(nèi)酯代謝物被認(rèn)為在臨床上無(wú)活性。對(duì)循環(huán)中的HMG-CoA還原酶的抑制活性，90%以上來(lái)自瑞舒伐他汀。排泄：約90%劑量的瑞舒伐他汀以